奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的Meta分析

李　升　向　紅　黃玉珊　袁志強(qiáng)

(井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西　吉安　343000)

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奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的Meta分析

李升向紅黃玉珊袁志強(qiáng)1

(井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西吉安343000)

摘要〔〕目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照研究，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2013年6月。按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果共納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，合計(jì)612例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在療效方面，奧卡西平總有效率相比卡馬西平療效無(wú)顯著差異〔OR=1.43，95%CI(0.92，2.23)，P=0.11〕；4 w 療效也無(wú)顯著異性〔OR=1.43，95%CI(0.74，2.75)，P=0.28〕；在安全性方面，奧卡西平的不良反應(yīng)明顯低于卡馬西平〔OR=0.40，95%CI(0.26，0.62)，P<0.000 1〕。結(jié)論奧卡西平用于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛相比卡馬西平的療效無(wú)差異，但奧卡西平副作用相對(duì)更少。

關(guān)鍵詞〔〕 奧卡西平；原發(fā)性三叉神經(jīng)痛；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1吉水縣人民醫(yī)院

第一作者：李升(1983-)，男，碩士，講師，主要從事循證臨床實(shí)踐研究。

三叉神經(jīng)痛是神經(jīng)科和口腔科常見(jiàn)的頜面部疼痛性疾病，以三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)陣發(fā)性電擊樣劇烈疼痛為主要臨床特征，好發(fā)于老年人，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，存在中樞病因?qū)W與周?chē)窠?jīng)病因?qū)W說(shuō)等多種假說(shuō)。藥物治療仍是三叉神經(jīng)痛的首選方法，目前應(yīng)用最廣泛、最有效的藥物是卡馬西平，但長(zhǎng)期服用可使多數(shù)患者出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象或產(chǎn)生難以忍受的副作用。有報(bào)道認(rèn)為奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛比卡馬西平的效果更好、副反應(yīng)少〔1〕。近年關(guān)于此藥報(bào)道增多，多數(shù)認(rèn)為其耐受性好，對(duì)血液和肝臟影響較小，當(dāng)卡馬西平出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)?？紤]奧卡西平作為替代藥物〔2〕。目前，應(yīng)用奧卡西平治療三叉神經(jīng)痛已經(jīng)開(kāi)展了大量的臨床研究，但各研究的樣本含量有限、質(zhì)量良莠不齊，影響臨床醫(yī)生決策。本文檢索相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)奧卡西平治療三叉神經(jīng)痛的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：RCT，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種為中文或英文。②研究對(duì)象：診斷為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的患者。③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組使用奧卡西平，而對(duì)照組使用卡馬西平，兩組患者療程均不少于4 w。④結(jié)局指標(biāo)：治療后的總體有效率、不良反應(yīng)率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)① 終點(diǎn)指標(biāo)不用有效人數(shù)為指標(biāo)或不符合上述療效標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲得全文或全文缺少詳細(xì)數(shù)據(jù)，經(jīng)與作者聯(lián)系仍無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③特殊人群治療(幼年患者、老年患者或伴有心肝腎等重要器官疾病)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane 圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。檢索時(shí)限為：截止到2013年6月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略：#1 “奧卡西平”和“卡馬西平”；#2 “三叉神經(jīng)痛”或“面痛”；#3“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”或“試驗(yàn)”；#4#1 和 #2 和 #3 。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略：#1 “face pain”AND“Trigeminal neuralgia”；#2 “Oxcarbazepine”O(jiān)R “Carbamazepine”；#3 “random control trials” OR “random” OR “control” OR “trials”；#4#1 AND #2 AND #3 。

1.4納入研究篩選由兩名作者分別按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索得到的所有記錄逐一篩選，交叉核對(duì)。若有分歧，通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.5資料提取兩位研究者按照本研究專(zhuān)門(mén)的資料提取表，一位進(jìn)行提取和錄入資料，另一位進(jìn)行核對(duì)。采用討論解決分歧，缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)的資料通過(guò)與臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取的主要資料包括：①研究基本情況，兩組患者的基線情況等；②干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)，失訪及處理方式；③研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)方法，是否采用盲法、分配隱藏等。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析、復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)情況報(bào)告、結(jié)論推導(dǎo)等。兩名研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的提取結(jié)果，如遇分歧討論解決。

1.7數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.1版進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)為分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。當(dāng)研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)，分析異質(zhì)性來(lái)源，當(dāng)異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時(shí)，進(jìn)行敏感性分析。

2結(jié)果

2.1計(jì)算機(jī)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)213篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)36篇，進(jìn)一步篩選排除綜述、會(huì)議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及非原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、未使用奧卡西平與卡馬西平對(duì)照治療、使用不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)168篇，最終納入9個(gè)RCT，共612例患者。

2.2納入研究的基本特征納入的9個(gè)RCT〔3～11〕共包括612〔試驗(yàn)組(T)/對(duì)照組(C)=307/305〕例患者，療程一般為4～10 w，有兩個(gè)研究〔8,9〕未提及。納入的9個(gè)研究〔3～11〕均提及“隨機(jī)”，其中1個(gè)研究〔3〕描述為隨機(jī)表法，其余均未具體描述隨機(jī)方法。3個(gè)研究〔3,6,7〕描述了失訪與退出情況，所有研究均未提及分配隱藏，均基線相似，選擇性報(bào)告結(jié)果均不清楚，存在較大的實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源均不清楚(表1)。

表1納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究隨機(jī)方法盲法失訪與退出何俐鈞等2012〔3〕隨機(jī)數(shù)字未使用T/C=2/4吳春玉等2012〔4〕未具體描述未提及無(wú)周景芬2010〔5〕未具體描述未提及無(wú)李綱等2011〔6〕未具體描述未提及T/C=0/2楊春伍等2012〔7〕未具體描述未提及T/C=0/1楊秀峰2012〔8〕未具體描述未提及無(wú)湯景富2012〔9〕未具體描述未使用無(wú)郭文龍等2011〔10〕未具體描述未提及無(wú)龔家俊2010〔11〕未具體描述未提及無(wú)

2.3療效及安全性評(píng)估

2.3.1總體療效612例患者，各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效和卡馬西平相比無(wú)顯著性差異〔OR=1.43，95%CI(0.92，2.23)，P=0.11〕。見(jiàn)圖1。

2.3.24 w療效對(duì)于5個(gè)RCT〔3,5,7,10,11〕共332例患者進(jìn)行4 w療程的療效分析，各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效和卡馬西平相比無(wú)顯著性差異〔OR=1.43，95%CI(0.74，2.75)，P=0.28〕(圖2)。

圖1　奧卡西平與卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛總體療效的Meta分析

圖2　奧卡西平與卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛4 w療效的Meta分析

2.4不良反應(yīng)分析不良反應(yīng)分析共納入8個(gè)RCT，共515例患者，各研究之間異質(zhì)性較小(P=0.12，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示：奧卡西平在治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的不良反應(yīng)和卡馬西平有顯著差異性〔OR=0.40，95%CI(0.26，0.62)，P<0.000 1〕(圖3)。結(jié)果表明奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的不良反應(yīng)更少。

圖3　奧卡西平和卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的不良反應(yīng)的Meta分析

2.5敏感性分析以“總體療效”指標(biāo)為基準(zhǔn)繪制漏斗圖，漏斗圖較為對(duì)稱(chēng)(圖4)，表明存在發(fā)表偏倚的可能性相對(duì)較小。

圖4　漏斗圖分析

3討論

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛是發(fā)生于三叉神經(jīng)某一分支或某幾分支分布區(qū)內(nèi)的突然發(fā)作的劇烈疼痛，由于疼痛遷延不愈，且程度令人難以忍受，對(duì)患者的心理健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，部分患者甚至有自殺傾向〔12〕。臨床上常用卡馬西平作為一線藥物，但長(zhǎng)期使用卡馬西平療效會(huì)有所下降且副作用較大，尋找更高效、更安全的藥物來(lái)代替卡馬西平尤為重要。

有報(bào)道認(rèn)為奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛有效，且安全性較高、不良反應(yīng)少，值得臨床推廣〔13〕。研究〔1,14〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡馬西平治療療效差或不能耐受的原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者改用奧卡西平能明顯減輕疼痛。奧卡西平是一種無(wú)活性的前體物，在肝臟內(nèi)很快被胞質(zhì)酶還原成有藥理活性的單羥基衍化物(MHD)。自1999年問(wèn)世以來(lái)，奧卡西平主要用于癲癇的治療。該藥能夠治療疼痛，主要因?yàn)樘弁吹纳窠?jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)與癲癇有相同之處〔15〕。奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，其活性代謝產(chǎn)物是10,11-二氫-10-羥基卡馬西平，可以阻斷電壓依賴(lài)性鈉通道，穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜、抑制神經(jīng)反復(fù)放電，同時(shí)抑制高電壓激活的N型和P型號(hào)鈣通道，從而抑制劑量依賴(lài)性突觸后興奮性谷氨酸能電位紋狀體神經(jīng)元。這兩種機(jī)制可能均參與了奧卡西平對(duì)三叉神經(jīng)痛的治療〔16〕。還有研究認(rèn)為奧卡西平可能通過(guò)抑制P物質(zhì)介導(dǎo)的疼痛傳遞而發(fā)揮作用〔17〕。奧卡西平不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，對(duì)肝功能影響小，其血藥濃度平穩(wěn)，對(duì)自身和其他藥物代謝影響小，也是它較卡馬西平優(yōu)越之處。但由于其價(jià)格昂貴，限制其在臨床中的應(yīng)用〔7〕。

從本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果來(lái)看，奧卡西平和卡馬西平總體療效和4 w療效的比較均無(wú)顯著差異，因此暫無(wú)證據(jù)證實(shí)奧卡西平的療效優(yōu)于卡馬西平。但Meta分析結(jié)果顯示，奧卡西平的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于卡馬西平。但本研究也存在以下局限性：①本研究納入9個(gè)RCT共612例患者，但受評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同、服用藥物劑量、廠家不一樣，隨訪時(shí)間不一致等影響，導(dǎo)致部分效應(yīng)量的樣本量較小，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；②所有納入研究均提及“隨機(jī)”，但僅有一個(gè)研究提及隨機(jī)順序的產(chǎn)生方法，大多數(shù)研究未提及該項(xiàng)內(nèi)容，也未描述如何進(jìn)行分配隱藏，存在高度選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的可能。

綜上，奧卡西平和卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛機(jī)制相似，療效無(wú)明顯差異，但從臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，仍然推薦卡馬西平作為治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的首選藥物。若患者服用卡馬西平出現(xiàn)較多不良反應(yīng)且難以耐受時(shí)，可用奧卡西平作為替代藥物。

參考文獻(xiàn)4

1Gomez-Arguelles JM,Dorado R,Sepulveda JM,etal.Oxcarbazepine monotherapy in carbamazepine-unresponsive trigeminal neuralgia〔J〕.J Clin Neurosci,2008;15(5):516-9.

2楊文磊,趙衛(wèi)國(guó).原發(fā)性三又神經(jīng)痛治療的方法選擇和療效比較〔J〕.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2008;16(5):547-51.

3何俐鈞,余建萍.奧卡西平與卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及副作用比較〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012;32(21):4786-7.

4吳春玉,管紹勇.OXC治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效分析〔J〕.吉林醫(yī)學(xué),2012;33(3):524.

5周景芬.藥物治療三叉神經(jīng)痛的臨床研究〔J〕.醫(yī)學(xué)信息,2010;23(1):89-90.

6李綱,查芹,陳季志,等.卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛臨床觀察〔J〕.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011;21(3):167-8.

7楊春伍,劉愛(ài)舉,張衛(wèi)兵.奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及不良反應(yīng)〔J〕.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2012;12(18):60-70.

8楊秀峰.奧卡西平治療三叉神經(jīng)痛的療效觀察〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥指南,2012;10(14):251-2.

9湯景富.不同藥物治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛臨床療效分析〔J〕.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2012;9(29):60.

10郭文龍,宋文閣.卡馬西平與奧卡西平用于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效與不良反應(yīng)比較〔J〕.實(shí)用疼痛學(xué)雜志,2011;7(6):428-30.

11龔家俊.3種藥物治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔J〕.中國(guó)中醫(yī)藥咨訊,2010;12(2):74-5.

12Jorns TP,Zakrzewska JM.Evidence-based approach to the medical management of trigeminal neuralgia〔J〕.Br J Neurosurg,2007;21(3):253-61.

13謝慧蓉.奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及護(hù)理〔J〕.海峽藥學(xué),2012;24(9):112-3.

14鄭成燚,楊凱.奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛29例臨床分析〔J〕.西部醫(yī)學(xué),2011;23(9):1767-8.

15李春,陸福山.奧卡西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效觀察〔J〕.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009;11(3):348-9.

16梁非照,王俊林.口腔科治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的研究進(jìn)展〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011;17(3):429-32.

17陳曦,蔣雨平,張?jiān)圃?OXC治療神經(jīng)痛的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2008;6(5):543.

〔2014-06-11修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

通訊作者：黃玉珊(1976-)，女，博士，副教授，主要從事病理生理學(xué)及循證醫(yī)學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：江西省科技廳科技支撐項(xiàng)目(20111BBG70029-2)

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R745.1〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7156-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.088