聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片治療女性絕經(jīng)期后干眼癥的臨床療效

劉院斌　武中華　任志鳳　段惠萍　孫　霞

(山西醫(yī)科大學(xué)汾陽(yáng)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山西　汾陽(yáng)　032200)

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聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片治療女性絕經(jīng)期后干眼癥的臨床療效

劉院斌武中華1任志鳳1段惠萍1孫霞

(山西醫(yī)科大學(xué)汾陽(yáng)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山西汾陽(yáng)032200)

摘要〔〕目的探討聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片對(duì)絕經(jīng)期后婦女干眼的療效。方法將研究對(duì)象64例(128只眼)絕經(jīng)期后婦女干眼癥患者，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組32例單用聚乙二醇滴眼液點(diǎn)眼，試驗(yàn)組32例聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片治療，分別在治療前和治療后7、15、30 d同一時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)并評(píng)定患者干眼的主觀癥狀、角膜熒光素染色(F1)、淚膜破裂時(shí)間(BUT)及基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(SIT)。結(jié)果兩組患者主觀癥狀、F1、BUT、SIT在治療前和治療后7、15、30 d相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組組間主觀癥狀、BUT、SIT治療前和治療后7 d比較無差異(P>0.05)，治療后15、30 d均有差異(P<0.05)。兩組組間F1在治療前和治療后7、15、30 d均無差異(P>0.05)。兩組均未見明顯用藥后不適感與副作用。結(jié)論聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片可顯著改善絕經(jīng)期后婦女干眼的癥狀。

關(guān)鍵詞〔〕聚乙二醇滴眼液；大豆異黃酮片；干眼；絕經(jīng)期后婦女

1山西省汾陽(yáng)醫(yī)院眼科

第一作者：劉院斌(1979-)，男，講師，碩士，主要從事眼表及結(jié)膜疾病研究。

干眼是指各種原因引起的淚液量或質(zhì)的異常，或由于動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降和眼表面損害，常伴有眼部不適癥狀的一類常見眼表疾病〔1〕。老年人是干眼癥的高發(fā)人群，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。特別是絕經(jīng)后的老年女性，干眼癥的發(fā)病率更是明顯增加,研究表明性激素對(duì)淚腺分泌功能有重要影響〔2〕。性激素受體廣泛存在于人體的瞼板腺及角膜等眼表組織〔3〕。而絕經(jīng)后的老年女性由于卵巢卵泡大量減少伴內(nèi)分泌功能的下降，分泌性激素的能力減退，瞼板腺功能也明顯受到抑制。目前對(duì)于性激素下降導(dǎo)致的絕經(jīng)期后婦女干眼治療效果仍不理想，臨床上常用性激素輔助聚乙二醇滴眼液治療，而性激素替代治療副作用多，患者不易接受。因此，尋找一種性激素替代藥物成為了眼科需要解決的問題。而大豆異黃酮片中的黃酮類化合物既可以補(bǔ)充人體雌激素的不足，也可與細(xì)胞表面雌激素受體結(jié)合從而發(fā)揮雌激素效應(yīng)，對(duì)雌激素相關(guān)疾病具有保護(hù)作用〔4〕，近年來國(guó)內(nèi)學(xué)者已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行了深入研究〔5,6〕。本文探討聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片對(duì)干眼治療的有效性和安全性。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象2011年6月至2013年6月在山西省汾陽(yáng)醫(yī)院眼科確診為干眼的64例(128只眼)絕經(jīng)期后女性患者。年齡>50歲?；颊呔鶡o其他眼病及全身病史，無抗高血壓和抗抑郁藥物服用史。治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能情況。

1.2方法

1.2.1干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕①主觀癥狀：眼紅痛、癢、異物感、燒灼感、眼干澀、畏光、流淚、視物模糊等。采用問卷評(píng)分。每位患者分別于治療前和治療后7、15、30 d同一時(shí)間點(diǎn)針對(duì)干眼癥狀對(duì)患者進(jìn)行問卷調(diào)查。所用問卷參考由溫州醫(yī)學(xué)院呂帆等〔8〕改良的McMonnies問卷。②角膜熒光素染色(F1)：在結(jié)膜囊內(nèi)滴入熒光素鈉溶液，于裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光下觀察。將角膜分為4個(gè)象限，每個(gè)象限染色分為無、輕、中及重度，分別為0～3分，則整個(gè)角膜的染色評(píng)分F1為0～12分。③淚膜破裂時(shí)間(BUT)：在下穹窿結(jié)膜囊部滴入熒光素鈉溶液，患者瞬目數(shù)次后平視前方，于裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光下觀察從最后一次瞬目后睜眼開始記錄熒光素染色的淚膜上出現(xiàn)第—個(gè)破裂點(diǎn)的時(shí)間，<10 s為陽(yáng)性。④基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(SIT)：結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)表麻藥，5 min后使用淚液檢測(cè)濾紙條(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品)。于5 mm處折疊置于下穹隆結(jié)膜囊內(nèi)的外1/3處，其余部分突出眼外。5 min后取出濾紙，2 min后測(cè)量濾紙濕潤(rùn)的長(zhǎng)度,≤10 mm/5 min為陽(yáng)性。自覺癥狀陽(yáng)性加②、③、④3項(xiàng)檢查中任何2項(xiàng)陽(yáng)性可確診為干眼。

1.2.2試驗(yàn)分組及治療方法將64例(128只眼)患者隨機(jī)分為兩組，采用美國(guó)Alcon公司生產(chǎn)的聚乙二醇滴眼液和大豆異黃酮片(黑龍江省哈爾濱百愛科技有限公司綏林分公司,500 mg/片)治療。對(duì)照組32例單用聚乙二醇滴眼液點(diǎn)眼(4次/d)；試驗(yàn)組32例聚乙二醇滴眼液(1滴/次，4次/d)聯(lián)合大豆異黃酮片(1片/次，1次/d)治療，分別在治療前和治療后7、15、30 d同一時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)干眼的主觀癥狀、F1、BUT及SIT。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0軟件行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1主觀癥狀問卷評(píng)分結(jié)果兩組治療7、15、30 d后與治療前比較主觀癥狀均明顯改善(P<0．05)；表明兩組患者主觀癥狀均明顯改善。治療前，治療后7 d兩組主觀癥狀均無差異(P>0.05)，治療后15、30 d兩組主觀癥狀有差異(P<0.05)；表明試驗(yàn)組改善主觀癥狀明顯優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

組別治療前治療后7d治療后15d治療后30d試驗(yàn)組38.48±3.2334.21±3.151)15.56±4.271)9.86±3.881)對(duì)照組38.61±3.1535.24±3.131)21.86±3.641)18.76±3.631)t值0.23051.85568.982513.4003P值>0.05>0.05<0.05<0.05

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.2兩組治療7、15、30 d后F1比較兩組治療后7、15、30 d F1均明顯改善(P<0.05)。治療前、治療后7、15、30 d兩組各癥狀之間均無差異(P>0.05)。見表2。

組別治療前治療后7d治療后15d治療后30d試驗(yàn)組8.25±1.237.34±0.381)3.84±1.541)3.04±0.791)對(duì)照組7.85±1.117.31±0.471)4.17±1.331)3.12±0.811)t值1.93140.39711.29740.5656P值>0.05>0.05>0.05>0.05

2.3兩組BUT比較兩組治療7、15、30 d后與治療前比較BUT明顯改善(P<0．05)；表明兩組患者BUT均有延長(zhǎng)。治療前、治療后7 d兩組BUT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后15、30 d兩組BUT有差異(P<0.05)；試驗(yàn)組延長(zhǎng)BUT明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

組別治療前治療后7d治療后15d治療后30d試驗(yàn)組4.58±1.135.58±1.631)9.27±1.301)10.35±1.811)對(duì)照組4.41±1.295.01±1.911)6.44±1.141)7.36±1.731)t值0.79301.816013.09399.5535P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.4兩組SIT比較兩組治療7、15、30 d后與治療前比較SIT均明顯改善(P<0．05)。治療前、治療后7 d兩組SIT均無差異(P>0.05)，治療后15、30 d兩組SIT有差異(P<0.05)；表明聯(lián)合用藥后淚液分泌量明顯增加，基本接近正常。見表4。

組別治療前治療后7d治療后15d治療后30d試驗(yàn)組2.48±1.233.21±1.031)4.32±1.181)5.86±0.981)對(duì)照組2.61±1.053.044±1.131)3.36±1.371)3.76±1.651)t值0.64310.88954.247511.6969P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.5不良反應(yīng)情況試驗(yàn)組與對(duì)照組分別有2例和1例患者，在用藥后出現(xiàn)一定的不適癥狀，但程度均較輕，繼續(xù)用藥后逐漸減輕，兩組間無差異(P>0.05)。

3討論

干眼是眼科的一種常見疾病，其發(fā)病率日益升高。主要見于老年人，尤其是絕經(jīng)期后的婦女發(fā)病率可達(dá)30%〔9〕,目前，臨床對(duì)干眼的主要治療方法是通過補(bǔ)充人工淚液來改善不適癥狀，本實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，局部使用聚乙二醇滴眼液對(duì)干眼各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)均有明顯作用，但是卻無法解決根本問題，只能起到暫時(shí)的緩解作用。而長(zhǎng)期應(yīng)用激素類眼液又常常引起白內(nèi)障、青光眼等并發(fā)癥；自體頜下腺移植在治療嚴(yán)重干眼患者時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。由于絕經(jīng)后婦女其體內(nèi)性激素水平明顯下降。目前研究已經(jīng)證實(shí)瞼板腺上分布有大量的雌激素受體，而淚腺、瞼板腺、角結(jié)膜上均分布有雄激素受體。性激素受體在人眼部廣泛分布使其成為干眼治療的作用靶點(diǎn)〔10〕。研究證明，性激素水平的降低可引起眼淚液分泌量和(或)質(zhì)的改變，從而導(dǎo)致淚膜的結(jié)構(gòu)和功能的異常，產(chǎn)生一系列眼表組織的病理改變，導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生〔11〕。臨床發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受激素替代治療者干眼癥發(fā)病率明顯低于未接受者〔12〕。由此可見，雌激素的降低對(duì)更年期婦女干眼發(fā)病起著重要的作用。另有臨床研究證明，干眼患者局部應(yīng)用雄激素治療時(shí)，可以刺激瞼板腺脂質(zhì)的分泌，恢復(fù)異常的淚膜脂質(zhì)層，改善干眼患者的癥狀和體征〔13〕。由此認(rèn)為，雄激素水平降低可能是發(fā)生蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼的原因之一?？梢娦约に貙?duì)淚液分泌量和蒸發(fā)都起著重要的作用。因此性激素替代療法目前成為此類干眼唯一的對(duì)因治療方法，但其長(zhǎng)期使用會(huì)有嚴(yán)重的副作用，增加了冠心病、乳腺癌、腦卒中和肺栓塞等的發(fā)生率。所以采用雌激素治療絕經(jīng)后婦女干眼的前景仍有待進(jìn)一步觀察。

研究表明〔14〕植物雌激素可以穩(wěn)定體內(nèi)雌、雄激素的水平，從而改善淚腺、瞼板腺的分泌；減輕全身及眼局部的自身免疫反應(yīng)；可以抑制細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到治療性激素失調(diào)導(dǎo)致的干眼。此外，它與腦、心血管、前列腺、膀胱、骨組織這些受體的親和力較強(qiáng)，而對(duì)子宮、乳腺、卵巢等的親和力較弱，而且其活性遠(yuǎn)低于雌性激素。因而避免了補(bǔ)充雌激素可能誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。大豆異黃酮就是一種植物雌激素，具有低毒高效等優(yōu)點(diǎn)，在化學(xué)上作為結(jié)構(gòu)類似物與雌激素活性有關(guān)，可能發(fā)揮擬雌激素樣作用，從而減輕性激素下降導(dǎo)致干眼癥狀，在恢復(fù)眼表受損功能上起到積極的作用，顯示其具有抑制和協(xié)同的雙向調(diào)節(jié)功效：當(dāng)人體內(nèi)雌激素水平偏低時(shí)，異黃酮占據(jù)雌激素受體，表現(xiàn)出提高雌激素水平的作用；而當(dāng)人體內(nèi)雌激素水平過高時(shí)，異黃酮以“競(jìng)爭(zhēng)”方式占據(jù)受體位置，同時(shí)發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)，給予干燥綜合征雌性小鼠給予雌激素治療，可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，恢復(fù)小鼠的淚腺功能，說明異黃酮類物質(zhì)能改善淚腺功能。已有研究表明〔10〕異黃酮片可以改善更年期女性中重度干眼癥患者的癥狀和體征,并且無明顯并發(fā)癥。

本臨床研究表明聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片可明顯改善干眼的主觀癥狀和體征。并且，聯(lián)合用藥治療后主觀癥狀、SIT、BUT改善更為明顯，SIT接近達(dá)正常范圍；可能的原因是SIT反映淚液基礎(chǔ)分泌量，而異黃酮片主要作用機(jī)制可能發(fā)揮擬雌激素作用，促進(jìn)瞼板腺分泌脂質(zhì)層和淚腺分泌淚液，故可明顯改善SIT和BUT結(jié)果。但聯(lián)合用藥治療后F1的改善不太明顯，尚有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片治療干眼無明顯眼部和全身副作用。對(duì)于絕經(jīng)后婦女干眼可較快而明顯地改善干眼的癥狀和體征。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

中圖分類號(hào)〔〕R777.34〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7150-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.085