大黃藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展與展望

張艷，王平，孟憲麗

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大黃藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展與展望

張艷，王平，孟憲麗

［摘要］大量國(guó)內(nèi)外研究表明大黃具有抗炎、抗菌、抗氧化、減輕肝、腎損傷等藥理作用，對(duì)多種疾病具有預(yù)防和治療價(jià)值。近年來(lái)，大黃蒽醌類單體、大黃單味藥材以及含大黃復(fù)方制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究取得重要進(jìn)展。本文通過(guò)分析總結(jié)有關(guān)大黃及其主要活性組分的藥物動(dòng)力學(xué)研究文獻(xiàn)，并結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究將大黃體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程、游離蒽醌類活性成分的生物分析方法及其動(dòng)力學(xué)參數(shù)特點(diǎn)和影響因素進(jìn)行綜述，并對(duì)其藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行綜合分析，以期為中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究提供參考并為大黃臨床合理安全用藥提供理論依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］大黃；蒽醌類化合物；藥物動(dòng)力學(xué)；研究進(jìn)展

［作者單位］成 都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

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大黃為中醫(yī)臨床使用頻率較高，應(yīng)用范圍較廣的一味重要藥物，在歷代中藥本草典籍中均有記載。其來(lái)源為蓼科植物掌葉大黃 Rheum palmatum L.唐古特大黃 Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖［1］。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為大黃性味苦寒，具有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，活血祛瘀之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃具有抗炎［2］、抗菌［3］、抗氧化［4］、抗腫瘤［5］、減輕肝［6］、腎損傷［7］等作用。臨床廣泛應(yīng)用于糖尿?。?］、急性胰腺炎［9］、肝炎［10］、慢性腎病［11］等多種疾病的治療。目前，對(duì)于大黃及其所含主要蒽醌類化合物藥效作用及作用機(jī)制方面的研究已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。近年來(lái)，隨著測(cè)試分析技術(shù)的顯著進(jìn)步，對(duì)大黃及含大黃復(fù)方制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究亦取得重要進(jìn)展。中藥藥物動(dòng)力學(xué)作為中藥藥理學(xué)研究的重要組成部份，對(duì)闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效產(chǎn)生時(shí)間規(guī)律及毒性機(jī)制均具有重要意義。本文綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)并結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究將大黃體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程、游離蒽醌類活性成分的生物分析方法及其動(dòng)力學(xué)參數(shù)特點(diǎn)和影響因素進(jìn)行綜述，并對(duì)其藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行綜合分析，以期為中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究提供參考并為大黃臨床合理安全用藥提供理論依據(jù)。

1　代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的研究

大黃化學(xué)成分較為復(fù)雜，現(xiàn)代研究認(rèn)為蒽醌及其衍生物為大黃最重要的活性成分，主要包括大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等［12，13］。除了主要活性成分游離蒽醌及苷元外，大黃還主要含有二苯乙烯苷、蒽酮、沒(méi)食子酸，兒茶素，鞣質(zhì)等多種化學(xué)物質(zhì)［14］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，大黃藥材中的一些物質(zhì)在生物體內(nèi)可以進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。研究表明大黃藥材中包括其主要致瀉物質(zhì)番瀉苷A［15］、蘆薈大黃素［16］、大黃酸羧基酯化后的產(chǎn)物［17］在體內(nèi)均可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成大黃酸。大量藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)無(wú)論是在大鼠還是人體中大黃及含大黃復(fù)方制劑經(jīng)胃腸道給藥后吸收入血的成分均以大黃酸為主，大黃酸的口服吸收最大血藥濃度及生物利用度均優(yōu)于大黃藥材中所含其他游離蒽醌［18～21］。因此，目前進(jìn)行的大黃藥物動(dòng)力學(xué)研究多以大黃酸為指標(biāo)性成分來(lái)進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定。

大黃酸及其它類似蒽醌類化合物在體內(nèi)的代謝過(guò)程以II相代謝占優(yōu)勢(shì)，主要發(fā)生與葡萄糖醛酸及硫酸的結(jié)合反應(yīng)，已證實(shí)的代謝產(chǎn)物包括大黃酸葡萄糖醛酸苷、磺基大黃酸、大黃酸?；咸烟侨┧彳铡⑻J薈大黃素葡萄糖醛酸苷和大黃素葡萄糖醛酸苷［22～24］。研究表明大鼠靜注大黃素后，原型藥物迅速下降，很快代謝為大黃素葡萄糖醛酸，ω-羥基大黃素及其硫酸鹽/葡萄糖醛酸苷；相反，在口服給藥時(shí)僅能在血清檢測(cè)到大黃素葡萄糖醛酸苷，大黃素，ω-羥基大黃素及其硫酸鹽/葡萄糖醛酸苷均未檢出［25］。

2　生物樣本中大黃酸等蒽醌類化合物的檢測(cè)方法

由于生物樣本中大黃酸血藥濃度較高，因此在大黃藥物動(dòng)力學(xué)的研究中以大黃酸為指標(biāo)成分的研究常采用高效液相色譜-紫外檢測(cè)法（HPLC-UV法），該法已能滿足生物樣本中定量檢測(cè)的檢測(cè)限要求。筆者團(tuán)隊(duì)前期采用HPLC-UV法，使用C18色譜柱，甲醇-水（其中含20mM磷酸二氫鉀，含6mM十六烷基三甲基溴化銨，pH=4.86）作為流動(dòng)相，1，8-二羥基蒽醌為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)建立了大鼠血漿中5種大黃蒽醌同時(shí)測(cè)定的反相離子對(duì)HPLC定量方法，方法學(xué)考察表明該檢測(cè)方法各成分專屬性強(qiáng)，分離度好，分析時(shí)長(zhǎng)適宜，樣本需求量少，靈敏，準(zhǔn)確、穩(wěn)定，適合大黃游離蒽醌的多成分藥物動(dòng)力學(xué)研究［26］。相似的檢測(cè)方法也成功的應(yīng)用于單味、復(fù)方制劑中大黃酸血藥濃度的檢測(cè)［27～30］。

第二種常見(jiàn)的生物樣本中大黃酸等蒽醌類化合物的檢測(cè)方法為高效液相色譜-熒光法（HPLC-FLD法），研究表明其定量限可達(dá)約2ng/mL［31］，檢測(cè)靈敏度相較HPLC-UV有了顯著提高。近年來(lái)，有關(guān)HPLC-FLD法檢測(cè)大黃酸體內(nèi)藥物濃度以評(píng)價(jià)大黃單復(fù)方動(dòng)力學(xué)參數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，本研究團(tuán)隊(duì)亦采用該法應(yīng)用于大黃黃芩配伍前后藥物動(dòng)力學(xué)差異性研究［32］。由于該法靈敏度高、選擇性強(qiáng)，對(duì)生物樣本中濃度較低的單蒽醌類及大黃單味藥研究中蒽醌的檢測(cè)，多是采用HPLC-FLD法。近年來(lái)已有大量研究采用該法評(píng)價(jià)了大黃酸在SD大鼠、Beagle犬體內(nèi)和人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征［33～35］。同時(shí)，在瀉心湯等含大黃復(fù)方的尿藥檢測(cè)中也使用了該法，測(cè)定了大鼠灌胃給予瀉心湯后蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚的排泄動(dòng)力學(xué)參數(shù)［36］。

近年來(lái)，高效液相色譜-質(zhì)譜法（HPLC-MS法）的應(yīng)用也日益普遍。如有研究采用HPLC-MS法對(duì)大黃素在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及在腦組織分布的動(dòng)力學(xué)規(guī)律進(jìn)行研究，結(jié)果顯示該方法對(duì)腦組織中的大黃素檢測(cè)限可達(dá)5ng/mL，靈敏度極高［37］。有學(xué)者運(yùn)用HPLC-MS / MS方法同時(shí)測(cè)定5種游離蒽醌血漿中的濃度，進(jìn)行大黃提取物口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)研究，證實(shí)該法靈敏度高、特異性強(qiáng)［38］。同時(shí)，隨著測(cè)試分析技術(shù)的進(jìn)步，超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（UFLC-MS / MS法）已成功應(yīng)用于創(chuàng)傷性腦損傷患者血漿和腦脊液中大黃酸的測(cè)試［39］。但總體而言UFLC-MS / MS法多用于復(fù)方灌胃給藥后大黃游離蒽醌藥動(dòng)學(xué)研究，研究表明灌胃梔子大黃湯后大鼠血漿大黃酸和大黃素檢測(cè)限分別為2.0 ng/mL 、0.1 ng/mL，該法得到了充分的驗(yàn)證，并應(yīng)用到在正常和膽汁郁積性肝損傷大鼠口服給藥后的藥動(dòng)學(xué)差異比較分析［40～43］。

綜上所述，在單蒽醌類化合物生物樣本檢測(cè)方法中，目前使用較多的為HPLC-UV法和HPLC-FLD法，HPLC-MS近年來(lái)應(yīng)用日益廣泛，多用于復(fù)方給藥中蒽醌的檢測(cè)，但由于其設(shè)備及費(fèi)用使用仍受到一定限制。同時(shí)由于血漿成分復(fù)雜，血漿內(nèi)源性物質(zhì)及藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物均有可能干擾測(cè)定，采用HPLC-UV法存在著血漿樣品內(nèi)源性干擾較為嚴(yán)重、檢測(cè)方法靈敏度不高等缺點(diǎn)。而熒光分析法具有測(cè)試靈敏度高、選擇性強(qiáng)等顯著特點(diǎn)?？傮w而言，HPLC-FLD法確定的檢測(cè)限已能滿足絕大數(shù)場(chǎng)合檢測(cè)靈敏度的要求，且設(shè)備使用及維護(hù)相對(duì)簡(jiǎn)單，測(cè)試成本較低，具有較好的推廣價(jià)值。

3　藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)特點(diǎn)及影響因素

如前所述，目前開(kāi)展的含大黃單復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究多以大黃酸為指標(biāo)，進(jìn)行了小鼠、大鼠、家兔、犬及人等多種動(dòng)物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程評(píng)價(jià)。絕大多數(shù)研究［27-29，31，34，44］表明大黃酸血漿濃度時(shí)間曲線符合二室開(kāi)放模型，具有吸收快、峰濃度高、消除中速等動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。研究也發(fā)現(xiàn)，大黃酸的吸收在不同動(dòng)物群體間存在一定的種屬差異，其在Beagle犬體內(nèi)的藥物吸收程度略高于大鼠［33］。

對(duì)大黃素的研究結(jié)果與大黃酸類似。研究表明，大鼠體內(nèi)大黃素的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程符合二室模型［29，37，45］，吸收和消除均較為緩慢［45，46］，且在體內(nèi)有廣泛分布［46］。動(dòng)力學(xué)研究也表明，蘆薈大黃素在大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合亦符合二室模型，且分布廣泛［47］。

在組方配伍對(duì)大黃藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的研究中，有研究結(jié)果表明桃核承氣湯中大黃酸吸收快于單味大黃，大黃酸峰濃度也遠(yuǎn)高于單味大黃給藥，具有顯著差異［27］。此外，三黃瀉心湯合煎可促進(jìn)蒽醌類化合物的吸收，大黃酸的峰濃度（Cmax）、藥時(shí)曲線下面積（AUC）均顯著大于大黃單味藥材，其生物利用度增幅甚至達(dá)到7.10倍［28，42，43］。此外，灌胃給予附子瀉心湯后蒽醌類化合物的吸收也有顯著增加，大黃素和大黃酸Cmax分別增加3.1和10.3倍，且這兩種成分的消除分別降低8.0和19.0倍，二者生物利用度均有大幅增加［41］。在比較三黃片與大黃藥材提取物中大黃素在大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，也表明三黃片中大黃素吸收較大黃藥材顯著增加、分布和達(dá)峰時(shí)間有所延長(zhǎng)、清除速率降低，總體表現(xiàn)為三黃片中大黃素生物利用度較大黃藥材較優(yōu)［48］。在藥物相互作用研究中學(xué)者發(fā)現(xiàn)，18β-甘草酸對(duì)大黃酸在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)力學(xué)過(guò)程可造成影響，具體而言可顯著降低大黃酸的血藥濃度及生物利用度［49］。以上研究均表明，復(fù)方配伍后的大黃藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不同于單味藥研究時(shí)的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，有必要對(duì)其實(shí)驗(yàn)處方范圍擴(kuò)大，以探索相關(guān)影響規(guī)律。

在疾病對(duì)大黃藥物動(dòng)力學(xué)影響的研究中，本課題組發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎對(duì)大黃游離蒽醌在犬體內(nèi)的吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響［50］；但灌胃大黃水煎液后大黃酸在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥模型大鼠體內(nèi)AUC，Cmax，T1/2均顯著增加［51］。此外，慢性腎功能衰竭可顯著降低大黃酸在大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積，與正常動(dòng)物比較，大黃酸、蘆薈大黃素和大黃素在大鼠組織中的分布會(huì)因?yàn)楦螕p傷而明顯增高，文獻(xiàn)認(rèn)為這符合中醫(yī)藥“有故無(wú)殞”的理論，可能與大黃的毒性表現(xiàn)有密切關(guān)系［7，52］。正常和便秘大鼠口服大黃提取物后主藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在顯著差異，大黃素在便秘大鼠的Cmax和AUC均增加約10倍，而T 1/2顯著降低，但模型組蘆薈大黃素和大黃酸的AUC值與正常組比較有顯著降低［53］。有研究在比較祛瘀清熱顆粒口服后大黃酸和大黃酚在正常和急性血瘀模型兔藥代動(dòng)學(xué)差異時(shí)發(fā)現(xiàn)大黃酸和大黃酚的吸收時(shí)間被加速，二者吸收量在兔急性血瘀顯著增加，表明二者可能是治療血瘀證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)［54］。在正常和血栓性腦缺血大鼠大黃游離蒽醌比較口服后的藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素，大黃酸，大黃素Cmax，T1/2和AUC增加1倍，而消除速率常數(shù)顯著降低，與正常大鼠比較游離蒽醌吸收迅速，消除緩慢［55］。對(duì)大黃酸的毒代動(dòng)力學(xué)研究揭示對(duì)相同劑量單次和多次給藥的峰濃度和藥時(shí)曲線下面積無(wú)顯著改變，大黃酸在犬體內(nèi)蓄積度較低［56］。

4　結(jié)語(yǔ)及展望

綜上所述，大黃化學(xué)成分復(fù)雜，相關(guān)物質(zhì)在生物體內(nèi)可以進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。在大黃蒽醌類化合物生物樣本檢測(cè)方法中，HPLC-FLD法具有測(cè)試靈敏度高、選擇性強(qiáng)，儀器使用及維護(hù)相對(duì)簡(jiǎn)單，測(cè)試成本較低等優(yōu)點(diǎn)，有較好的推廣價(jià)值。大量藥動(dòng)學(xué)研究表明大黃中大黃酸等蒽醌類成分多符合二室開(kāi)放模型，吸收等動(dòng)力學(xué)過(guò)程可能存在一定的種屬差異。組方配伍、藥物相互作用及機(jī)體生理病理狀態(tài)均對(duì)其指標(biāo)性成分藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有顯著影響。但盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道與大黃相關(guān)的藥物相互作用，然而對(duì)其機(jī)制研究還不夠深入，相互作用是否是由于配伍對(duì)藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響所致尚有待考證。同時(shí)，藥物動(dòng)力學(xué)研究多在正常機(jī)體進(jìn)行，關(guān)于疾病狀態(tài)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)影響的報(bào)道仍相對(duì)較少。由于大黃藥物動(dòng)力學(xué)研究積累已較為深厚，進(jìn)一步考察配伍用藥等影響因素，特別是疾病狀態(tài)對(duì)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的影響，以作為中藥藥物動(dòng)力學(xué)影響因素研究的一個(gè)范例，對(duì)推動(dòng)相關(guān)學(xué)科進(jìn)步具有重要意義。

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（責(zé)任編輯：陳思敏）

Development and prospect of pharmacokinetic study on Dahuang

ZHANG Yan， WANG Ping. MENG Xian-Li //（School ofPharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine，Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137，Sichuan）

［Abstract］Dahuang， as one of the most common traditional Chinese herbal medicine， is usually employed to relieve hepatitis and renal failure. Dahuang has been reported to have various beneficial bioactivities such as anti-inflammatory， anti-bacterial， antioxidation， relieve hepatitis and renal failure and so on which is important to prevent and treat many diseases. In recent years， the research on the pharmacokinetics of Dahuang anthraquinones， Dahuang herb and prescription containing Dahuang have made important development. In the paper， recent pharmacokinetic studies of Dahuang and its’ main active components are summarized and analyzed based on literature review combined with the work in our laboratory on the metabolism of Dahuang and the analytical method of free anthraquinones. Then some new research ideas are proposed to provide reference for the further development and utilization of Dahuang in clinical application.

［Key words］Dahuang； anthraquinones； pharmacokinetics； study progress

［中圖分類號(hào)］R 285.5

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-926X（2016）02-028-05

［基金項(xiàng)目］國(guó) 家自然科學(xué)基金（81001689）；教育部博士點(diǎn)基金（20095132110003）

［作者簡(jiǎn)介］張 艷（1986-），女，博士研究生，主要從事中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究 Email:zyanTCM@126.com

［通訊作者］王 平，副教授，主要從事中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究

［收稿日期］2015-03-30