血管內(nèi)皮生長因子對(duì)急性腦梗死的保護(hù)作用

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血管內(nèi)皮生長因子對(duì)急性腦梗死的保護(hù)作用

韓英博,李愛麗,姚建華*,彭俊陽

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是Mazur在研究胃腸道間質(zhì)瘤過程中發(fā)現(xiàn)的一種具有血管再生的內(nèi)皮細(xì)胞絲裂原，并于1983年報(bào)道[1]，于1989首次從牛垂體濾泡星形膠質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)液中分離提純[2]，隨后對(duì)其結(jié)構(gòu)、作用進(jìn)行研究。最早的研究表明VEGF在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。近年來VEGF的基礎(chǔ)研究取得較大進(jìn)展，其在缺血性心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、炎癥、組織修復(fù)等方面有重要作用。腦血管病是危害人類健康最主要的疾病之一，最常見的為腦梗死，具有高發(fā)病率、致殘率、死亡率的特點(diǎn)，且有逐年遞增的發(fā)病趨勢(shì)。針對(duì)急性腦梗死患者，如何在早期促使血管再通及建立側(cè)支循環(huán)，減輕細(xì)胞缺氧后的炎性反應(yīng)，阻止神經(jīng)元的凋亡及促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)成為治療的關(guān)鍵。近年來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示VEGF在促進(jìn)血管再生、神經(jīng)保護(hù)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)神經(jīng)元再生機(jī)遷移等方面有重要作用。臨床實(shí)驗(yàn)主要是針對(duì)VEGF水平檢測(cè)與急性腦梗死的關(guān)系的探討，明確其在急性腦梗死中的發(fā)揮的作用及意義，并為其在臨床應(yīng)用的可行性做好前期研究基礎(chǔ)。

1VEGF的研究概況

1.1VEGF概述

目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子(placenta growth factor，PIGF)，其中VEGF-A發(fā)揮重要作用，參與血管和淋巴管的生成并維持其功能穩(wěn)定。人類VEGF-A基因位于6p21.3[3]，全長約14K堿基對(duì)，編碼成約40 KD的分子?，F(xiàn)明確存在VEGF-A121、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-A183、VEGF-A189和VEGF-A206多種亞型[4]，其中VEGF-A165為主要表達(dá)亞型。VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)主要有VEGFR-1、VEGR-2。VEGF-A主要與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。

1.2VEGF生物學(xué)作用

VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，以旁分泌[5]或自分泌[6]機(jī)制發(fā)揮作用。生理情況下，在胚胎形成、組織分化過程中起到重要的作用。而在病理情況下，如組織缺血、缺氧及腫瘤生長過程，可刺激血管內(nèi)皮等細(xì)胞上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞快速有絲分裂，形成新生血管，改善組織血液供應(yīng)。VEGF可以增加血管尤其是微小血管的通透性，血漿成分外滲到細(xì)胞外基質(zhì)中，為缺血組織的細(xì)胞及新生成的血管提供營養(yǎng)，同時(shí)帶來組織、細(xì)胞水腫。VEGF促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶及纖溶酶原，降解血管基底膜，致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[7]。近期的研究證實(shí)VEGF具有促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、直接的營養(yǎng)神經(jīng)和神經(jīng)保護(hù)作用以及抗神經(jīng)凋亡等多種作用。因此，VEGF在腦梗死急性期對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有多重的保護(hù)作用。

1.3VEGF表達(dá)的調(diào)節(jié)

VEGF在正常人體中表達(dá)水平很低，發(fā)揮維持正常的血管及淋巴管密度的作用。在某些情況下可上調(diào)VEGF的表達(dá)水平：細(xì)胞或組織血氧濃度下產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)，HIF-1α作為上游啟動(dòng)基因促進(jìn)VEGF的表達(dá)；信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STST3)在肺癌、肝癌等惡性腫瘤組織中持續(xù)、高速表達(dá)，直接并間接上調(diào)VEGF的生成[8]；在炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)等刺激，可誘導(dǎo)VEGF的生成增加[9]。

2急性腦梗死的病理改變

2.1組織學(xué)改變

當(dāng)腦組織血流量完全阻斷或持續(xù)低于正常的15%-20%約5 min后，在未能及時(shí)建立血管結(jié)構(gòu)代償、腦血流儲(chǔ)備失代償，腦代謝儲(chǔ)備耗竭時(shí)，處于缺血中心區(qū)域的將出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞電位變化，神經(jīng)細(xì)胞將進(jìn)一步發(fā)生不可逆的膜衰竭，發(fā)生急性腦梗死。同時(shí)缺血中心周邊為缺血半暗帶(ischemic penumbra)，該區(qū)域神經(jīng)元的功能及相應(yīng)電活動(dòng)喪失，但仍可維持基本的膜電位及離子梯度，處于電衰竭及膜衰竭之間，供血恢復(fù)后神經(jīng)功能可逆。隨著時(shí)間延長，腦梗死病灶增加，隨著各種代償機(jī)制的建立，缺血半暗帶范圍縮小。

2.2炎癥反應(yīng)激活

腦組織缺血后發(fā)生一系列的病理改變，包括血腦屏障破壞、離子穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、自由基損傷、細(xì)胞凋亡等[10]。其中，炎癥反應(yīng)為腦梗死急性期發(fā)生的最重要的環(huán)節(jié)之一，是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡主要的病理過程。腦梗死發(fā)生后數(shù)小時(shí)，即可出現(xiàn)血液中的白細(xì)胞浸潤。有研究顯示單核細(xì)胞可滲漏到缺血灶中心及缺血半暗帶[11]，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子，引發(fā)炎性瀑布反應(yīng)。神經(jīng)細(xì)胞代謝活躍，代謝過程中產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，缺氧后ROS產(chǎn)生急劇增加，過多的ROS直接損傷細(xì)胞內(nèi)蛋白、脂質(zhì)及核酸。造成膜損傷， Ca2+、Na+內(nèi)流和K+外流，致細(xì)胞水腫及離子失衡。DNA氧化損傷可帶來致死性后果[12]。

2.3神經(jīng)元的凋亡

神經(jīng)細(xì)胞在缺血后在興奮性氨基酸毒性作用，自由基及NO損傷以及免疫炎癥效應(yīng)等的作用下，發(fā)生缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。在缺血中心區(qū)神經(jīng)細(xì)胞以壞死為主，缺血半暗帶內(nèi)神經(jīng)元隨著缺血、缺氧加劇則以凋亡為主[13]。膜衰竭致使興奮性氨基酸(主要是谷氨酸和天門冬氨酸)大量釋放，與NMDA受體結(jié)合后開放鈣離子門控通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，引起細(xì)胞膜骨架破壞及自由基生成，從而致細(xì)胞不可逆壞死。凋亡機(jī)制中最主要有Caspase依賴的凋亡通路及新近研究發(fā)現(xiàn)的非Caspase依賴凋亡通路。Caspase-3為Caspase依賴的凋亡通路中執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序的主要因子[14]。在缺血、缺氧環(huán)境中，上游調(diào)控因子結(jié)合后繼發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活Caspase-3、6、7等下游執(zhí)行因子直接介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[15]。PARP-1/AIF為非Caspase依賴的凋亡通路，PARP-1過度激活極大消耗細(xì)胞能量，另AIF致染色質(zhì)的凝集、DNA片段化等，從而引起細(xì)胞凋亡[16]。

3VEGF水平與急性腦梗死的關(guān)系

在急性腦梗死發(fā)生后最早的1 h便可檢測(cè)到VEGF mRNA及相關(guān)蛋白質(zhì)的濃度增加[17]。在梗死發(fā)生后的1-7 d內(nèi)VEGF表達(dá)逐漸增加，并于發(fā)病第7 d血清VEGF濃度達(dá)到高峰，隨后呈緩慢下降，在發(fā)病第14 d其濃度仍高于健康人水平[18]，在恢復(fù)期(28 d左右)其水平將顯著下降[19]。VEGF水平受多種因素影響，如梗死面積、梗死部位、藥物等，目前仍缺乏急性腦梗死后不同時(shí)期血清VEGF濃度范圍的研究。多項(xiàng)臨床觀察結(jié)果顯示：VEGF水平與梗死面積呈正相關(guān)[20]。皮質(zhì)區(qū)梗死患者血清VEGF水平較皮質(zhì)下梗死高[21]。在腦梗死急性期治療過程中使用的多種藥物可促進(jìn)VEGF的生成增加，如丁基苯酞[22]、依達(dá)拉奉[23]及其他改善循環(huán)藥物，對(duì)急性腦梗死治療起到良好的效果。急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度與血清中VEGF的水平成正相關(guān)，有助于神經(jīng)功能恢復(fù)[24]，然而持續(xù)高水平可能提示預(yù)后不良[25]。腦梗死急性期VEGF水平升高對(duì)患者3個(gè)月后神經(jīng)功能缺損的改善有較好的預(yù)測(cè)作用[26]。

4 VEGF的作用機(jī)制

4.1參與腦水腫

腦組織水腫為梗死急性期的并發(fā)癥，對(duì)于在水腫期VEGF所起的作用目前存在爭議，在國內(nèi)外幾項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中并未得出一致結(jié)論。有研究表明，VEGF可通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞的囊泡小體結(jié)合，形成通道，可增加對(duì)蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)通透性，導(dǎo)致水腫加重。VEGF可通過調(diào)節(jié)水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)表達(dá)增加，參與腦水腫形成過程[27]。而Hayashi等人的研究則提示在大鼠腦缺血的水腫早期(缺血后1 h)VEGF已活躍表達(dá)，并未參與水腫形成(缺血后12 h后)，且認(rèn)為輕中度腦梗死的腦水腫是由神經(jīng)細(xì)胞損傷所致，并非為血管通透性的增加導(dǎo)致[17]。

4.2 調(diào)節(jié)腦血管儲(chǔ)備

幾年來的多項(xiàng)研究認(rèn)為腦血管儲(chǔ)備功能在缺血性卒中事件中起著重要作用，可作為預(yù)測(cè)卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)[28]，其臨床價(jià)值逐漸突出。VEGF在缺血半暗帶組織中的高表達(dá)，通過Flk-1、Flt-1、NRP1激活內(nèi)皮細(xì)胞的PI3K/Akt信號(hào)通路及MAPK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖及遷移，形成大量的新生毛細(xì)血管，建立三級(jí)側(cè)枝血管代償途徑，改善缺血區(qū)組織細(xì)胞的血流灌注，利于半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能缺損[18]。新生血管在梗死后血管再通中發(fā)揮了重要作用[29]。在大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠模型中，實(shí)驗(yàn)組VEGF表達(dá)水平較高，新生血管增生較多，與側(cè)枝循環(huán)數(shù)量成正比，腦梗死體積較小[30]。

4.3神經(jīng)保護(hù)、營養(yǎng)作用

VEGF具有對(duì)神經(jīng)元的直接保護(hù)及營養(yǎng)作用，是血管形成效應(yīng)之外的獨(dú)立機(jī)制[31]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF通過神經(jīng)元表面VEGFR，經(jīng)由Akt/NF-κB信號(hào)通路機(jī)制，誘導(dǎo)超氧化物歧化酶(superoxyxide dismutase，SOD)生成增加[32]，有效清除過剩的ROS，對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用。VEGF可維持膜通道的穩(wěn)定。神經(jīng)細(xì)胞缺氧后外向延遲整流鉀電流(outward delayed-rectifier potassium curren，IK)增強(qiáng)，造成細(xì)胞內(nèi)K+的流失，細(xì)胞膜兩側(cè)電位梯度將發(fā)生改變，影響神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)。VEGF可使延遲整流鉀通道蛋白Kvl.2磷酸化，抑制IK，維持正常膜興奮性及電位活動(dòng)[33]。另外，Mellaskey 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞使用VEGF處理后，突觸前膜釋放的谷氨基酸明顯減少，對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞膜的電活動(dòng)具有保護(hù)作用，但尚未明確該作用的分子機(jī)制[34]。

4.4抑制凋亡及促再生

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，VEGF可通過Akt/NF-κB信號(hào)通路抑制Caspase家族、PARP-1、AIF等的表達(dá)，避免神經(jīng)元的凋亡[35]。目前認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域存在可分化的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSC)，如室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(subgranular zone，SGZ)，有望通過神經(jīng)再生修復(fù)壞死或凋亡的神經(jīng)組織[36]。在目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，VEGF在NSC的增殖、分化及遷移過程中發(fā)揮著重要作用。During研究發(fā)現(xiàn)VEGF可增加大鼠海馬區(qū)神經(jīng)再生，改善認(rèn)知[37]。Wang等人發(fā)現(xiàn)高水平VEGF可明顯減小梗死灶，并修復(fù)受損神經(jīng)組織[38]。Li等研究提示VEGF可促進(jìn)SVZ區(qū)NSC的增殖、分化，并遷移至缺血病變區(qū)[39]。

5治療展望及潛在困難

VEGF對(duì)急性腦梗死具有治療作用，在體外細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物模型的研究中已取得可喜的成果。主要通過局部注射、腺病毒載體轉(zhuǎn)基因等技術(shù)使梗死部位VEGF的有效濃度增加從而發(fā)揮作用。Harrigan等使用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型(middle cerebral artery occlusion，MCAO)將VEGF直接注入腦室實(shí)驗(yàn)得出：VEGF神經(jīng)保護(hù)作用最佳濃度為5 μg/ml，該濃度起到神經(jīng)保護(hù)作用，并沒有增加水腫[40]。Yang等同樣使用大鼠MCAO模型，經(jīng)鼻給藥的方式得出最佳劑量為200 μg/ml[41]。在給藥時(shí)間方案的研究中，在1 h內(nèi)靜脈用藥會(huì)增加梗死灶體積，48 h后應(yīng)用起到神經(jīng)保護(hù)、改善神經(jīng)功能作用[42]。以上為VEGF的臨床應(yīng)用提供了初始研究數(shù)據(jù)。但最佳給藥濃度、最有效的給藥方式以及最佳給藥時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步研究。同時(shí)因VEGF的本身特性，在臨床上的應(yīng)用面臨諸多困難。首先，VEGF在體內(nèi)的半衰期僅30-45 min[43]，且不易通過血腦屏障，外源性給予VEGF的途徑將受到限制。另外非靶向的給藥方式可能增加正常腦組織的血管再生，出現(xiàn)“竊流”現(xiàn)象，反而加重缺血區(qū)血液供應(yīng)[44]。同時(shí)，VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)腫瘤的增值、轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散等，并參與慢性炎癥過程致動(dòng)脈硬化的形成。目前尚無人體實(shí)驗(yàn)證實(shí)其實(shí)際應(yīng)用后的效果，但隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，VEGF對(duì)急性腦梗死患者的治療，并在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以評(píng)估預(yù)后方面可能有著廣闊的應(yīng)用前景。

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(收稿日期：2015-03-25)

作者簡介：韓英博(1990-)，男，碩士研究生，主要從事腦血管病的臨床研究。

文章編號(hào)：1007-4287(2016)02-0334-04

*通訊作者