結(jié)節(jié)硬化型腎錯構(gòu)瘤的診治進(jìn)展

李　建，魏金星

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

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結(jié)節(jié)硬化型腎錯構(gòu)瘤的診治進(jìn)展

李建，魏金星

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]結(jié)節(jié)性硬化；腎錯構(gòu)瘤；診斷；治療

1概述

腎錯構(gòu)瘤又稱腎血管平滑肌脂肪瘤，是一種良性腫瘤，可單發(fā)或多發(fā)。根據(jù)有無合并結(jié)節(jié)性硬化癥可分為2型：Ⅰ型合并結(jié)節(jié)性硬化癥，常雙側(cè)多發(fā)，體積較大，增長速度快，較易出現(xiàn)臨床癥狀，發(fā)病年齡較小。Ⅱ型較多見約占80%，不伴結(jié)節(jié)性硬化癥，常為單側(cè)，體積較小，中年女性好發(fā)。據(jù)文獻(xiàn)[1]報道2型腎血管平滑肌脂肪瘤患者腫瘤年平均增長速度分別為20%、5%。

結(jié)節(jié)性硬化癥又稱Bournerille病,是一種可累及皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟(心、腎、肺、肝、脾、腸道)、骨骼等多器官的綜合征。發(fā)病率約1/20 000～1/8 500,無性別及種族差異，有較高的不完全外顯率。本病雖然為常染色體顯性遺傳病,但僅有約1/3有家族史，可能由于該病中約68%的病例源自新發(fā)的基因突變[2]。腎臟是結(jié)節(jié)性硬化癥常累及的器官之一，約50%伴發(fā)腎血管平滑肌脂肪瘤,另外雙側(cè)多發(fā)性腎血管平滑肌脂肪瘤患者50%也合并結(jié)節(jié)性硬化癥，該病患者死亡的首要原因為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但成年人致死主要由于腎臟損害，包括腎血管平滑肌脂肪瘤出血、多囊腎、尿毒癥及腎細(xì)胞癌等。

2發(fā)病機(jī)制

目前，該病具體發(fā)病機(jī)制不確切。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化癥基因是腫瘤抑制基因，與結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)其位點的不同將其分為結(jié)節(jié)性硬化癥基因-1(9q34.3)和結(jié)節(jié)性硬化癥基因-2(16q13.3)[3]，兩者基因產(chǎn)物分別為130 000的錯構(gòu)素和200 000的馬鈴薯球蛋白,后者與GAP3(Ras癌基因調(diào)節(jié)因子之一)有高度同源性。結(jié)節(jié)性硬化癥基因雖在腎及心肌組織中可高度表達(dá)，但幾乎在人體大部分組織中均可有所表達(dá)，參與細(xì)胞代謝生長并對mTOR起抑制作用。當(dāng)其發(fā)生突變時，抑制蛋白結(jié)構(gòu)改變，mTOR和其下游的效應(yīng)分子被激活,細(xì)胞生長調(diào)節(jié)失控，不斷生長，從而導(dǎo)致上述部位易形成相關(guān)腫瘤。80%的結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)生基因突變，結(jié)節(jié)性硬化癥基因-1突變主要是小缺失、基因插入和無義突變;約82%的突變者發(fā)生結(jié)節(jié)性硬化癥基因-2突變,包括外顯子和全基因缺失,甚至基因重排。另有報道結(jié)節(jié)性硬化癥基因-1、結(jié)節(jié)性硬化癥基因-2失活與血管平滑肌脂肪瘤的發(fā)生有關(guān)，也可引起結(jié)節(jié)性硬化癥[4]。

3臨床表現(xiàn)

結(jié)節(jié)性硬化癥臨床表現(xiàn)多變,以癲癇、智能低下(尤其是計算力)和面部皮脂腺瘤為3大典型癥狀，但臨床上以不典型(頓挫型)者多見。結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮損極為常見且易被發(fā)現(xiàn)，是診斷的重要依據(jù)，包括面部血管纖維瘤、皮膚色素脫失斑、咖啡斑及鯊皮斑、指(趾)甲纖維瘤等。其中面部血管纖維瘤特征最明顯,多于4～6歲時出現(xiàn),逐漸增多,至青春期最明顯,主要見于鼻唇交界處、顳部、口周、前額部，很少累及上唇，表現(xiàn)為多發(fā)粉紅至紅色堅硬蠟狀丘疹結(jié)節(jié),表面光滑、發(fā)亮。多數(shù)雙側(cè)對稱分布，也有極少數(shù)為單側(cè)分布。皮膚色素脫失斑發(fā)生率較高約90%以上，發(fā)病年齡亦較早[5]，但易被誤診為白癜風(fēng)。

神經(jīng)系統(tǒng)損害主要是由于室管膜下及大腦皮層結(jié)節(jié)、白質(zhì)病灶和室管膜下星形細(xì)胞瘤等影響了大腦的結(jié)構(gòu)和發(fā)育,進(jìn)而導(dǎo)致癲癇、智力低下等。其中室管膜下結(jié)節(jié)為結(jié)節(jié)性硬化癥特征性表現(xiàn)，發(fā)生率約80%[6]。癲癇發(fā)生率約70%～100%，發(fā)病年齡較早，通常為7 d～8歲，特別是有家族遺傳史者。智力低下發(fā)生率約40%～60%，并與癲癇發(fā)病早晚有關(guān)，癲癇發(fā)病越重越早，智力即越低，因而需盡早抗癲癇治療。結(jié)節(jié)性硬化癥最常合并的腦腫瘤為室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，發(fā)生率約14%[7]，是一種良性腫瘤，但常因梗阻引發(fā)腦積水。

結(jié)節(jié)性硬化癥可合并多種腎臟病變:血管平滑肌脂肪瘤、囊腫、腎癌、嗜酸性細(xì)胞瘤等，前三者可單獨或同時出現(xiàn)。其中結(jié)節(jié)硬化型腎錯構(gòu)瘤最常見，多為雙側(cè)多發(fā)，發(fā)病率約為50%～70%[8]，腫瘤一般較大，平均直徑約9 cm，大小數(shù)目可隨年齡而增長。大于4 cm者往往可有臨床癥狀，或可于體表觸及，易發(fā)生破裂而危及生命且發(fā)生率遠(yuǎn)大于單純性腎血管平滑肌脂肪瘤。若腫瘤向外生長還可出現(xiàn)腰疼、急腹癥、休克,但破入集合系統(tǒng)發(fā)生率低,故血尿少見。腎實質(zhì)壓迫較重者可伴發(fā)高血壓。腎囊腫發(fā)病率次之，約為17%～35%。雙腎多發(fā)性囊腫伴錯構(gòu)瘤是結(jié)節(jié)性硬化癥的一個特征性表現(xiàn)。約5%的患者為成人型多囊腎,多與結(jié)節(jié)性硬化癥基因-2缺失有關(guān)，原因在于PKD1基因產(chǎn)物多囊蛋白的正確定位需馬鈴薯球蛋白。結(jié)節(jié)性硬化癥合并腎癌者罕見，平均發(fā)病年齡28歲且生長速度比正常人群慢。

結(jié)節(jié)性硬化癥還可合并其他系統(tǒng)損害，如肝臟錯構(gòu)瘤、肺部淋巴血管平滑肌瘤、心臟橫紋肌瘤、視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤(星形細(xì)胞瘤)、多發(fā)性牙釉質(zhì)小凹、錯構(gòu)瘤性直腸息肉等。有時還可累及骨骼表現(xiàn)為顱骨、椎骨、骨盆及長骨等處的結(jié)節(jié)性骨質(zhì)硬化灶，部分為指(趾)骨囊腫，但較為少見。

4輔助檢查

結(jié)節(jié)性硬化癥患者除腎血管平滑肌脂肪瘤可合并多臟器(如肝、脾、肺等)血管平滑肌脂肪瘤病變,CT上可有特異性脂肪密度。腦部病變可顯示顱內(nèi)結(jié)節(jié)狀鈣化，合并腫瘤破裂出血時可有相應(yīng)表現(xiàn)。腎血管平滑肌脂肪瘤超聲可顯示脂肪強(qiáng)回聲，且除較大腫瘤外一般回聲減弱不明顯。但部分患者脂肪成分較少或合并出血者，腫瘤可呈低回聲。彩超顯示腫瘤內(nèi)血流速度較慢可與腎癌相鑒別。MRI在顯示腫瘤血管及脂肪成分方面較CT可靠，且無放射性，尤其適用于孕婦或小孩兒，兩者結(jié)合亦可提高診斷率。腎動脈造影為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用雖有一定限制性，但有助于超聲及CT難以確診的患者。其特異性表現(xiàn)為：腎動脈主干無明顯增粗；腎小動脈末端及葉間動脈可有不同程度擴(kuò)展，較大的血管可擴(kuò)張為動脈瘤，但不累及靜脈；造影劑在肌組織中可呈蔥皮剝脫狀；注入腎上腺素后腫瘤內(nèi)血管可見明顯收縮。

5組織病理

腫瘤大體上外表光滑,呈圓形、類圓形或分葉狀,無包膜分解較清楚,生長緩慢，往往破壞正常腎組織。向腎盂腎盞內(nèi)生長者,可致集合系統(tǒng)變形，但往往無破壞。約1/4向腎外生長,甚至可突破腎包膜進(jìn)入腎周間隙。由于腫瘤內(nèi)異常血管往往管壁脆弱，易出血，故瘤內(nèi)或腎周出血常見。鏡下可見彎曲厚壁的畸形血管、平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，3種成分的分布及比例變化較大。免疫組化方面，HMB-45陽性對于該病的確診具有較高的特異性[9]，同時SMA、Vimentin陽性，AE1/AE3陰性，S-100脂肪陽性。另有文獻(xiàn)[10]報道，腎血管平滑肌脂肪瘤中52% Melan A陽性、67% CD117、25% ER及PR陽性[11],但特異性均不如HMB-45,可用以鑒別診斷。

6診斷與鑒別診斷

結(jié)節(jié)性硬化癥診斷目前主要基于臨床表現(xiàn)。Roach等[12]2004年修改了美國結(jié)節(jié)性硬化癥協(xié)會1998年制定的結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，表明結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷需至少2個主要癥狀或1個主要癥狀和2個次要癥狀。其中主要癥狀包括:1)面部血管纖維瘤或前額的斑塊;2)3處及以上色素減退斑;3)非外傷性甲或甲周纖維瘤;4)鯊革樣斑( 結(jié)締組織痣);5)室管膜下星形細(xì)胞瘤;6)室管膜結(jié)節(jié)7)大腦皮層結(jié)節(jié);8)多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)性錯構(gòu)瘤;9)腎血管平滑肌脂肪瘤10)淋巴管平滑肌瘤病;11)單發(fā)或多發(fā)心臟橫紋肌瘤。次要癥狀包括:1) 視網(wǎng)膜色素缺失斑;2)非腎性錯構(gòu)瘤;3)錯構(gòu)瘤性直腸息肉;4)多發(fā)性腎囊腫;5) 齒齦纖維瘤;6)骨囊腫;7)隨機(jī)分布的牙釉質(zhì)多發(fā)性凹陷；8)皮膚咖啡斑;9)腦白質(zhì)放射狀遷移束。

結(jié)節(jié)性硬化癥型腎血管平滑肌脂肪瘤鑒別診斷主要包括：腎癌、腎盂癌、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌、脂肪瘤、畸胎瘤等。10%的腎癌有鈣化，且易囊變壞死,腎血管平滑肌脂肪瘤一般無鈣化。腎癌患者腎動脈造影大多可見腎動脈主干明顯增粗,多量“血管湖血管池”，且可伴有動靜脈瘺，此與腎血管平滑肌脂肪瘤者表現(xiàn)不同。另外腎癌AE1/AE3則表達(dá)陽性，HMB-45、SMA、Vimentin表達(dá)陰性。腎盂癌易破壞腎集合系統(tǒng)引起血尿,腫瘤多與腎實質(zhì)分界不清。腎多發(fā)轉(zhuǎn)移癌即使不及1 cm往往與腎實質(zhì)邊界較清。脂肪瘤境界清楚,內(nèi)為均勻脂肪組織，部分可有細(xì)小分隔,但幾乎沒有軟組織成分,腎及包膜下出血亦少見。腎臟畸胎瘤在臨床上比較少見,其腫瘤組織中不僅有脂肪成分還可有鈣化或骨組織。

7治療

結(jié)節(jié)性硬化癥型腎血管平滑肌脂肪瘤雖多為良性，但其有雙側(cè)發(fā)病傾向，較散發(fā)者侵襲性強(qiáng)，甚至有報道為惡性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，故多推薦積極治療方案。最新指南[15]推薦對于無癥狀且<4 cm者，推薦短期應(yīng)用mTOR抑制劑作為最有效的一線治療[16]，同時每年評估臨床癥狀、腎功能及高血壓控制情況，如出現(xiàn)臨床癥狀需行相關(guān)積極治療，盡可能保留腎功能的腫瘤剔除術(shù)推薦首選。高血壓患者應(yīng)接受抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物為一線治療，但避免應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物。對于>4 cm者，文獻(xiàn)[17]報道82%可為癥狀性，9%可能發(fā)生出血，腫瘤每年的增長率可能超過20%，因此對于此類患者無論是否有癥狀均推薦預(yù)防性治療。手術(shù)方法包括：保留腎單位手術(shù)，選擇性腎動脈栓塞術(shù)以及患腎切除術(shù)。選擇性腎動脈栓塞術(shù)由于費用低、住院時間短、并發(fā)癥少等特點被廣泛采用，尤其是患者面臨腎功能不全或急性出血危及生命時。但選擇性腎動脈栓塞術(shù)依然有大概10%左右的并發(fā)癥發(fā)生率，一旦出現(xiàn)往往需外科手術(shù);而且高選擇性動脈栓塞后約17%患者需要二次栓塞，因此推薦首選腹腔鏡下保留腎單位手術(shù)?；寄I切除術(shù)僅在無功能腎、腫瘤浸潤周圍組織、腎靜脈瘤栓、強(qiáng)烈證據(jù)提示惡性腫瘤情況下才進(jìn)行[18]。此外,冰凍及射頻消融術(shù)也被一些專家推薦使用[19]。

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(收稿日期：2015-12-23)

[中圖分類號]R737.11

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)02-0180-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.032

作者簡介：李建(1991-)，男，碩士在讀，主要從事泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：27269503@qq.com通信作者：魏金星(1956-)，男，碩士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：weijinxing1956@163.com