腦小血管病與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

李育英 梁炳松

廣西壯族自治區(qū)梧州市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西梧州 543001

腦小血管病與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

李育英 梁炳松▲

廣西壯族自治區(qū)梧州市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西梧州 543001

腦小血管病是引起世界上高達(dá)1/5中風(fēng)患者，老年人認(rèn)知功能下降的一個重要因素。近年來有關(guān)腦SVD的微循環(huán)障礙、病理生理發(fā)病機(jī)制及其繼發(fā)的認(rèn)知功能障礙，越來越受到人們的關(guān)注。MRI 在研究腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)揮重要作用。本文對腦小血管病及其與認(rèn)知功能損害機(jī)制研究綜述如下。

腦小血管病；認(rèn)知功能障礙；微循環(huán)障礙；發(fā)病機(jī)制

腦小血管病（small vessel disease，SVD）是一個復(fù)雜病理學(xué)進(jìn)展過程，累及小動脈、微小動脈、小靜脈的病變。包括小皮層梗死、腔隙、白質(zhì)變性、血管周圍腔隙擴(kuò)大、微出血和皮層萎縮[1]。腦小血管主要維持血液物質(zhì)營養(yǎng)輸送、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液與血內(nèi)液體間的交流等。目前研究已發(fā)現(xiàn)血腦屏障、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等參與維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)定，SVD病變發(fā)生與上述多種因素密切相關(guān)[2]。目前，有關(guān)小血管病相關(guān)中風(fēng)、認(rèn)知功能損害與毛細(xì)管（capillary morphology）形態(tài)、血腦屏障功能改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能之間的發(fā)病機(jī)理，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1 腦小血管病的發(fā)病機(jī)制

1.1 SVD的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)

目前研究表明，第一最常見為動脈硬化性改變，表現(xiàn)為血管壁纖維壞死、玻璃變性；第二為散發(fā)性和遺傳相關(guān)性腦淀粉樣血管病；第三為炎性和免疫介導(dǎo)的小血管病如干燥綜合征、白塞病等；第四為非淀粉樣血管變性所致的遺傳性小血管病：如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）及其他疾病如放射性腦損害等[3]。

1.2 血腦屏障通透性增加是SVD的始動環(huán)節(jié)

血腦屏障是指由星形膠質(zhì)細(xì)胞終足、血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜等結(jié)構(gòu)構(gòu)成，是腦組織與血液之間的物質(zhì)交換屏障結(jié)構(gòu)，具有調(diào)節(jié)血液中營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、各種電解質(zhì)進(jìn)出入腦細(xì)胞，維持神經(jīng)功能正常內(nèi)環(huán)境的作用，血腦屏障通透性異常改變會引發(fā)小血管血管壁增厚、結(jié)構(gòu)改變，纖維素樣壞死，管周水腫、血管周圍間隙增大、從而導(dǎo)致影像學(xué)常見SVD表現(xiàn)如血管周圍間隙增大、無癥狀性腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、微出血等[4]。

1.3 內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂參與SVD的發(fā)生、發(fā)展

內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可導(dǎo)致腦血管調(diào)節(jié)功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞的壞死黏膜的增生管腔的狹窄血流量下降導(dǎo)致腦低灌注、血腦屏障通透性增加[5]。微循環(huán)毛細(xì)管的功能紊亂，導(dǎo)致組織從微環(huán)境中氧提取能力下降，導(dǎo)致腦組織缺血壞死。

1.4 外膜細(xì)胞（毛細(xì)血管）參與SVD的發(fā)病機(jī)制

外膜細(xì)胞是嵌入在包繞著血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜中，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮中，參與調(diào)節(jié)血腦屏障[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，SVD中，外膜細(xì)胞減少，基膜明顯肥厚，這與血腦屏障損害明確相關(guān)[7]。

SVD發(fā)生、發(fā)展過程與多種因素有關(guān)，Hassan等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的內(nèi)含子 4ab 表現(xiàn)型對皮層下腔隙性腦梗死有保護(hù)作用，而對白質(zhì)變性類型的CSVD無保護(hù)作用，基因物質(zhì)與飲食環(huán)境相互作用，影響著CSVD以臨床上卒中樣發(fā)作或是以腦白質(zhì)變性緩慢進(jìn)展、認(rèn)知功能退變[8]。

2 腦小血管病變與認(rèn)知功能障礙

SVD引發(fā)的認(rèn)知功能障礙常見表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的認(rèn)知、人格、情感和行為障礙。SVD是血管性認(rèn)知功能障礙的主要原因，其中，注意和執(zhí)行功能障礙是其主要的認(rèn)知損害特征，而記憶功能受累相對較輕且再認(rèn)功能相對保留，是典型的皮質(zhì)下?lián)p害表現(xiàn)。目前有研究表明，上額枕束、中央旁小葉、前放射冠、扣帶回等邊緣系統(tǒng)均參與高級神經(jīng)功能排尿功能控制，其損害可致尿失禁。SVD影響認(rèn)知功能發(fā)病機(jī)制有前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損學(xué)說、長聯(lián)絡(luò)纖維受損學(xué)說[9]。

腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變均可致認(rèn)知功能損害。van Norden AG[10]研究指出皮層下白質(zhì)梗死部位數(shù)目大腦是執(zhí)行功能受損的獨立危險因素，其機(jī)制可能是額葉與皮層下聯(lián)絡(luò)通路受損。目前研究認(rèn)為該通路與大腦記憶、信息處理速度及執(zhí)行功能相關(guān)，該放射纖維障礙導(dǎo)致執(zhí)行功能受損。Saczynski JS等[11]研究也發(fā)現(xiàn)兩個部位即皮層和皮層下白質(zhì)同時出現(xiàn)梗死，則會出現(xiàn)處理信息速度減慢及執(zhí)行功能下降，單部位梗死會出現(xiàn)記憶功能障礙，多發(fā)性腦梗死時則出現(xiàn)更明顯認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆發(fā)生。Staals J等[12]研究表明腦全面的認(rèn)知功能、記憶、執(zhí)行功能與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性相關(guān)。腦白質(zhì)病變的程度與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，中至重度的白質(zhì)病變與認(rèn)知功能損害、抑郁癥狀、運動及步態(tài)異常、小便異常有關(guān)。越嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變患癡呆的風(fēng)險增大，基線嚴(yán)重及快速進(jìn)展的白質(zhì)病變，導(dǎo)致注意和執(zhí)行功能嚴(yán)重?fù)p害，是癡呆和認(rèn)知障礙的獨立危險因素[13]。腦萎縮和皮層下高信號均獨立地與老年人的全面性認(rèn)知功能、語言、記憶相關(guān)[14]。

3 MRI 在研究腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)揮重要作用

MRI在腦小血管病臨床與影像學(xué)、發(fā)病機(jī)制與影像學(xué)重要性越來越引起人們關(guān)注。SVD在磁共振成像上的表現(xiàn)包括腔隙灶、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（1acunar infarction，LI）、血管周圍間隙擴(kuò)張（dilated Virchow-Robin Space，dVRS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及腦萎縮[15]。磁共振成像各系列正廣泛應(yīng)用于臨床基礎(chǔ)研究和臨床實踐：PWI提示慢性低灌注、慢性缺血可導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松，增強(qiáng)MRI評價血腦屏障通透性[16]?，F(xiàn)臨床上擴(kuò)散加權(quán)成像 （DWI）、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）可有效獲得急性腦血管疾病和白質(zhì)纖維完整性的信息。磁共振波譜（MRS）能直接反映腦代謝，檢測腦組織的代謝產(chǎn)物濃度；擴(kuò)散張量成像 （DTI）通過不同參數(shù)來定量特異性地評價腦白質(zhì)的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，結(jié)合以上成像系列能更敏感地顯示白質(zhì)損害程度，為早期識別診治腦小血管病提供強(qiáng)有力研究工具[17]。

磁敏感加權(quán)成像在SVD腦微出血臨床應(yīng)用研究也體現(xiàn)出重要價值，有學(xué)者通過應(yīng)用三維T2加權(quán)血管成像（T2 star weighted angiography，SWAN）序列的掃描，在胼胝體膝部及壓部測量SWAN序列圖像上信號的相關(guān)值比較，腦微出血的患者中SwAN序列上信號的不均勻性增加，提示SWAN序列上信號的不均勻性可以反映小血管病變導(dǎo)致的灌注不良[18]。

目前有研究應(yīng)用FLAIR與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）結(jié)合定量性描述WMH與癡呆的對應(yīng)關(guān)系，還有待實現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化。針對其病因、危險因素等開展多層次、多方位的研究，仍是需繼續(xù)努力的方向[19]。

Lambert C等[20]通過MRI研究還認(rèn)為腦萎縮也是CSVD的一個表型。顱內(nèi)某些皮質(zhì)部位萎縮和體積縮小可預(yù)測與年齡相關(guān)的CSVD，特別是病變累及頂葉、前島葉、尾狀核時，額葉、顳葉等。應(yīng)用相關(guān)成像模型計算數(shù)據(jù)，通過測量病變的灰質(zhì)從而量化SVD的嚴(yán)重程度（WMH的體積大?。尸F(xiàn)與其相關(guān)的灰質(zhì)、白質(zhì)損害。

4 腦小血管病認(rèn)知功能障礙的研究展望

目前腦小血管病的影像學(xué)診斷表現(xiàn)為小皮層梗死、腔隙、白質(zhì)變性、血管周圍腔隙擴(kuò)大、微出血和皮層萎縮，并不是臨床最終診斷。以上表現(xiàn)可以見于各個年齡段的正常人，部分人并沒有出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，或者是其影像學(xué)表現(xiàn)嚴(yán)重程度沒有與認(rèn)知功能障礙程度相關(guān)。腦小血管的病理改變，包括管壁玻璃樣變、纖維素樣壞死、淀粉樣變等均可見于正常老年人。微梗死病灶的血管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新形成的血栓。這提示有其他因素機(jī)制在發(fā)揮作用：如血管壁病變繼發(fā)的血管腔狹窄或閉塞、血管密度的顯著減少、腦室旁靜脈周圍膠原增生、 血管神經(jīng)單元和血腦屏障的改變等[21]。

近年來，腦小血管病和在阿爾茲海默?。ˋD）等神經(jīng)系統(tǒng)變性病 之間的相關(guān)性成為研究熱點。目前研究表明，腦萎縮是SVD與AD共同形態(tài)學(xué)特征。多種原因包括癲癇發(fā)作、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、腦性癱瘓、 Huntington病等導(dǎo)致大腦神經(jīng)元缺失，大腦體積縮小、腦萎縮。腦組織缺失引發(fā)嚴(yán)重后果，包括神經(jīng)缺損和認(rèn)知障礙?；谀X萎縮的共同特征，SVD與AD內(nèi)在關(guān)系如何，尚需深入研究[22]。癡呆也是SVD與AD共同臨床特征。臨床研究表明白質(zhì)病變（年紀(jì)、高血壓病、循環(huán)障礙、皮層下梗死、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等）與智能密切相關(guān)，在年老患者，SVD與AD的影像學(xué)表現(xiàn)十分相似，他們的發(fā)生機(jī)制和認(rèn)知損害可能與血管病理因素過程有關(guān)[23]。SVD已經(jīng)較容易地被CT或MRI識別，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害甚至癡呆，有時表現(xiàn)為AD癥狀出現(xiàn)，也有研究發(fā)現(xiàn)，SVD可并發(fā)AD，AD的病理學(xué)在SVD也可發(fā)現(xiàn)，這表明，SVD與AD的病理學(xué)過程互相聯(lián)系影響，目前認(rèn)為SVD可能是AD一個主要致病因素[24]。有學(xué)者認(rèn)為，小血管病變會導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì) （Ap）清除障礙，可能會引發(fā)腦小血管病患者發(fā)生AD的風(fēng)險升高。腦中特定蛋白的清除障礙 是多種 神經(jīng)系統(tǒng)變性 疾病的核心特征[25]。需要在病因、發(fā)病機(jī)制、與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和腦血管病的相關(guān)關(guān)系等方面進(jìn)行更深入的研究，在臨床預(yù)防和治療AD病，也可能讓SVD患者獲益[26]。

綜上，腦小血管病的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能下降相關(guān)。腦小血管病的復(fù)雜發(fā)病基礎(chǔ)與臨床已經(jīng)引起人們密切關(guān)注，腦小血管病與認(rèn)知功能障礙研究在臨床上還需深入探討，MRI在神經(jīng)系統(tǒng)臨床影像學(xué)提供強(qiáng)有力工具，呈現(xiàn)廣闊前景。

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