中藥配方顆粒進展回顧與展望

周嘉琳

(江陰天江藥業(yè)有限公司，江蘇 江陰 214434)

·專題·

中藥配方顆粒進展回顧與展望

周嘉琳

(江陰天江藥業(yè)有限公司，江蘇 江陰 214434)

通過對中藥配方顆粒發(fā)展歷程的回顧，對配方顆粒未來的發(fā)展提出探討性意見。配方顆粒涉及到每個單味中藥的系統(tǒng)研究，它不僅是可供中醫(yī)臨床使用的藥品，更重要的是其產業(yè)鏈建設中對中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的推動。

中藥配方顆粒；歷史回顧；未來展望

中藥配方顆粒(以下簡稱配方顆粒)，曾被稱為免煎中藥、免煎飲片、中藥精制飲片、中藥濃縮顆粒等。2001年6月，經國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)組織專家(命名委員會)討論，正式定名為“中藥配方顆粒”，明確隸屬于飲片管理范疇，定位于供中醫(yī)臨床配方使用。

1 歷程回顧

中藥配方顆粒于20世紀90年代初，由江蘇江陰天江藥業(yè)首先研制，至今總體可分為二個階段。第一階段：1992-2000年，科研階段，江陰天江藥業(yè)、廣東一方制藥承擔飲片改革試點生產研發(fā)任務；第二階段：2001年至今，為試點生產、使用階段，增加三九藥業(yè)、北京康仁堂等共計6家試點生產企業(yè)，承擔配方顆粒標準的研制及統(tǒng)一工作。

1.1科研階段

重點圍繞中藥飲片常用300味配方顆粒的工藝制備、質量標準，以及單煎、共煎臨床療效對比研究[1-3]，對100個品種的專屬性鑒別方法進行了研究。1989-1992年為課題前期調研階段。當時各地縣級中醫(yī)院已紛紛成立，如何突出中醫(yī)特色，提高中醫(yī)藥治療率，成為當務之急。中藥湯劑是中醫(yī)的主要治療手段，而其煎煮費時、缺乏質量監(jiān)控等弊端形成中醫(yī)發(fā)展的一大瓶頸。開展單味配方顆粒的研究，解決中醫(yī)辨證施治后用藥的及時性，達到高效、微量(服用量)、快速，是中醫(yī)醫(yī)療市場的迫切需求。經過對國內外工藝、設備、技術條件、檢測儀器及方法等認真調研，對單煎、共煎學術問題的深入研討[4]，以及中醫(yī)藥界各級管理層面、學術層面的交流訪談，并對患者的民意測試，結果顯示：飲片改革勢在必行，這是時代的召喚，體現(xiàn)了跟上國際化步伐的緊迫性，適應現(xiàn)代人快節(jié)奏生活的必要性，加快促進中醫(yī)藥發(fā)展的重要性。1993-1996年，為配方顆粒基礎研究期。該階段主要由天江藥業(yè)從工藝、質量標準、藥效、臨床、等效性、管理六大方面進行課題設計，先經江蘇省中醫(yī)藥管理局，后報國家中醫(yī)藥管理局組織專家論證，并委托中國中醫(yī)研究院中藥研究所修改整理。天江藥業(yè)與南京中醫(yī)藥大學等合作，開展中藥分類工藝小試—中試，以標準煎劑作參考，工藝上保留湯劑的四氣五味，并最大限度地保留湯劑成分，盡可能不加及少加賦形劑，質量標準研究以鑒別真?zhèn)螢橹?，臨床按新藥研究設計開展單煎、共煎7個經典方對比研究，至1995年底，經過省中醫(yī)藥管理局組織專家驗收通過。在此基礎上，國家中醫(yī)藥管理局于1996年9月正式立為重大重點課題“單味中藥濃縮顆粒的制備與臨床研究、等量等效性研究”，由天江藥業(yè)及一方制藥共同承擔，完成300味配方顆粒工藝、質量標準研究，20個經典方單煎、共煎臨床及藥效學研究[5]，“100個品種質量標準專屬性研究”，1999年12月通過國家中醫(yī)藥管理局組織的驗收并結題。專家們一致認為：該課題組完成了410味中藥的生產工藝、質量標準、穩(wěn)定性、等效劑量等研究，完成了20個復方的分煎與合煎等效性的對比研究，證實了配方顆粒與飲片療效基本一致，飲片改革取得成功，為中藥飲片的現(xiàn)代化、標準化、產業(yè)化初步奠定了基礎；建議盡快制定“精制飲片”的審批辦法、管理條件及技術要求，轉入法制化管理。

科研階段得到了國家、省中醫(yī)藥管理局的高度重視和國家各部委的大力支持，以及院?？蒲兴耐献鳎瑯淞⒘似髽I(yè)為主體的產學研聯(lián)合體創(chuàng)新發(fā)展典范。

截至到2014年，6家試點企業(yè)共承擔配方顆粒國家、省級課題及項目89項，獲授權專利94項；在國內外學術期刊發(fā)表論文296篇，出版專著7部；獲國家科技進步二等獎1項，省、部級科技進步獎10項；創(chuàng)制具有企業(yè)內控標準的配方顆粒品種600余個，6家企業(yè)均通過了配方顆粒GMP認證。

1.2試點生產、使用階段

2001年4月，原國家藥品監(jiān)督管理局第一次在杭州召開會議，會上聽取了國家中醫(yī)藥管理局飲片改革試點工作總結，會后出臺了國藥監(jiān)注[2001]325號、490號文件，頒布了《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，首次批準了廣東一方、江陰天江二個試點生產企業(yè)，計劃在三年內二家分工合作完成400味品種工藝、質量標準的統(tǒng)一工作。2002年之后又增加了三九、培力、康仁堂、新綠色4家試點生產企業(yè)。2005年5月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱原國家食藥局)召開“中藥配方顆粒法規(guī)管理座談會”，會上，決定成立配方顆粒領導小組，協(xié)調各部委相關政策法規(guī)管理問題；試點企業(yè)符合企業(yè)內控標準，經省所復核的產品可以擴大銷售范圍；形成紀要，出臺補充管理規(guī)定，培植試點企業(yè)做大做強，防止一哄而起。

2008年，原國家食藥局對各試點企業(yè)展開調研，2009年3月和11月二次召開各省藥監(jiān)局注冊處長、試點企業(yè)負責人會議，通報了試點工作中存在的問題，提出了加強過程管理，加快質量標準復核，明確中國藥典委負責擬訂出質量標準起草說明及技術要求，試點企業(yè)在三年內統(tǒng)一標準，經專家討論通過后由藥典委公布執(zhí)行。試點企業(yè)再次聞風而動，經過3年半時間，近30次工藝標準技術討論，于2014年6月統(tǒng)一了681味制備工藝和372味質量標準。在此期間，原國家食藥局召開《關于加強中藥配方顆粒管理》文件的征求意見會議4次，國家藥典委召開配方顆粒技術研討會5次。試點企業(yè)分別與各省食品藥品監(jiān)督管理局共同研究多次，提交相關系列管理文件，廣東省出版了配方顆粒省頒標準。

2014年4月至今，國家食品藥品監(jiān)督管理總局先后7次召開配方顆粒法規(guī)管理專題會，進一步強調過程管理的重要性，從原料基地，藥材采收加工、飲片炮制、生產工藝、質量標準等方面，做到產品質量可追溯，對配方顆粒實施備案管理。該管理思路及措施既有統(tǒng)一標準作基點，又有整個過程的質量監(jiān)控；既有實事求是的科學管理，又有配方顆粒批與批之間的穩(wěn)定均一要求；既相信企業(yè)的自律，又不失實時的監(jiān)控。貌似簡單，入門容易，但真正達到要求難度是很大的。即使現(xiàn)有的試點企業(yè)執(zhí)行公布的統(tǒng)一標準也需有2年的試行，才能達到標準的要求。如備案浸膏得率的范圍要求，對復雜的中藥和現(xiàn)行設備的挑戰(zhàn)就很大；各項檢測指標，使生產的一次性合格率難度加大；中藥成分的含量檢測與鑒別要求更高。

從配方顆粒誕生的那天開始，國家食品藥品監(jiān)督管理部門就抱著積極、慎重的態(tài)度，力圖以配方顆粒法規(guī)管理為契機，尋找出制定更加符合中藥特點管理法規(guī)的方式和途徑。如何避免一管就死、一放就亂？如何利用政策的杠桿，培植民族品牌與國際制藥知名品牌競爭？如何支持傳統(tǒng)產業(yè)的創(chuàng)新，讓它與市場需求、現(xiàn)代化工業(yè)接軌？這副沉甸甸的擔子，面對著過去和未來，肩負著承上啟下的歷史使命。所以需要時間去證明，需要科研的積累，需要認識的高度統(tǒng)一，需要勇氣和魄力。試點企業(yè)正是法規(guī)管理歷程中的一個探索，相對于數(shù)千年的傳統(tǒng)湯劑，23年科研的積累還是遠遠不夠的。

2 未來發(fā)展與思考

配方顆粒從無到有，從小到大，以其大量的臨床實踐證明其存在的療效，越來越多的業(yè)內人士熱切關注配方顆粒行業(yè)前景，要求放開企業(yè)生產的呼聲越來越多，國家食品藥品監(jiān)督管理總局《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》已向社會公開征求意見。這對中醫(yī)醫(yī)療市場，猶如一聲驚雷。不少人認為配方顆粒市場應馬上放開，其中一些主要從經濟效益方面考慮。但筆者注意到，亦有相當多的專業(yè)人士對配方顆粒有較深刻的認識，他們具有歷史使命感，對配方顆粒的科研生產提出了非常有見地的意見。這里，筆者僅發(fā)表以下個人看法，以資交流。

2.1配方顆粒是個系統(tǒng)工程

配方顆粒涉及到中藥的許多研究范圍，如藥材、飲片、制劑、質量檢測、制藥設備；企業(yè)生產涉及到建立獨立的生產質量管理體系；臨床運用涉及中醫(yī)療效及等量等效性研究；藥房管理、物流涉及到智能化程度；還涉及到藥政、醫(yī)保、科研立項等各部門。因此，配方顆粒是項涉及面廣、政策性強、技術難度大。只有以企業(yè)為主體，加上政府主管部門支持、專家學者的合作，把配方顆粒作為系統(tǒng)工程去設計，才能達到預想的結果。配方顆粒的行業(yè)協(xié)會將發(fā)揮橋梁作用，推動該項工作沿著正確的軌道前行。

2.2中藥的深入研究

每味配方顆粒是獨立、個性化的中藥。為了確保配方顆粒質量的穩(wěn)定、均一，必須從原料藥的研究做起，除制訂原料標準外，須研究野生藥材與家種藥材其成分與效應的變化；研究家種藥材仿野生條件下，種子種質的變異；種植環(huán)境、采收條件、產地加工、儲藏運輸，對藥材質量的影響；哪些品種趁鮮加工？哪些可以田邊處理？哪些可適合大面積機械化種植？這些上游產業(yè)均在農業(yè)、林業(yè)口子上，而又是中藥的質量源頭。每味配方顆粒要做到產品質量可溯源，把天然的植物藥做成標準化的產品，這絕非易事。

藥材加工成飲片，除按飲片炮制規(guī)范操作外，還要建立每種飲片的適合配方顆粒投料的標準操作規(guī)程(SOP)，研究自動化智能化飲片加工設備，根據(jù)品種分類，研究不同的設備；通過研究把飲片炮制的經驗固化到SOP及智能化設備之中。

配方顆粒制備遵循中醫(yī)藥理論，采用仿湯劑制法。雖以水為溶媒，但加水量多少，升溫時間，煎提次數(shù)，動態(tài)還是靜態(tài)，帶不帶壓煮，如何固液分離，濃縮真空度，干燥方法、條件，制粒的方式，如何保證速溶、口感純正，如何對特殊品種掩味，如何讓生產更節(jié)能環(huán)保，如何在線質量監(jiān)測等都需要每個品種每項技術質量關鍵點提煉，需要技術人員總體設計，深入生產一線，反復研究不斷提升。只有跟上新科技步伐，才能獲取更好的工藝。工藝的研究永遠沒有終點，它將隨著科技的進步不斷推陳出新。

2.3過程管理與信息化

生產質量管理體系的建設，必須建立在成熟的工藝規(guī)程基礎上。每個藥企都有三級質量網絡，都有許多軟硬件的支撐保障。但關鍵技術是研發(fā)出來的，它不斷滲透到產品質量體系之中。推進生產過程的智能化，將現(xiàn)代化信息技術運用到配方顆粒生產過程管理之中，形成從原料基地→成品→使用者的追溯系統(tǒng)。

中藥的質量標準不能控制藥品的質量，已成為監(jiān)管一大難題。結合中藥的特點，實行嚴格的過程管控，這是生產企業(yè)必須采取的措施。配方顆粒品種多、批量少，是管理的一大難點。僅以庫管為例，有原料、中間體、成品，成品又分袋裝、瓶裝、連袋裝、盒裝。每種形式都是幾百個品種，可以說種類繁雜，易出差錯，智能化、數(shù)字化倉庫就十分有必要。實施智能化管理，是配方顆粒企業(yè)生產質量體系建設不可缺少的一環(huán)。

2.4標準的提升修訂

配方顆粒的質量標準，應隨著技術的進步逐步提高。

目前，隨著對每個品種工藝的深入研究，其質量標準涵蓋的檢測內容越來越多，除一般的常規(guī)檢測外，配方顆粒與標準煎劑的成分一致性檢測，薄層鑒別、含量測定、特征/指紋圖譜，安全性指標的檢測均已運用到配方顆粒質量檢測之中。單味藥從單個指標成分到多個指標成分控制；含量測定從幾十個擴大到幾百個品種檢測；含量從最低限量到上下限控制；安全性檢測從農殘、重金屬、黃曲霉素、二氧化硫擴大到其他可能的更多項目；從現(xiàn)在原料、飲片、浸膏、半成品、成品的檢測上升到自動化在線檢測，因此，我們的標準不僅需要在配方顆粒試點企業(yè)之間統(tǒng)一，還需要得到業(yè)內的普遍接受。

2.5成套設備的自動化智能化

中藥企業(yè)，尤其是飲片企業(yè)，經常用設備簡陋、陳舊、生產條件差來形容。在勞動力成本快速上升，現(xiàn)代人不愿干體力活的情況下，從原藥材→飲片→配方顆粒應加快成套設備的自動化智能化步伐，個性化工藝研究結合設備改造，盡快趕上顆粒劑生產的國際先進水平。

2.6單品種的產業(yè)化優(yōu)勢

構建從種子→種植→藥材采收加工→炮制→加工成顆粒的產業(yè)鏈，必須形成單品種的產業(yè)化，克服小而全、品種多而不精的缺陷。單品種的產業(yè)化，可集中對一個品種上下游反復深入研究；無論在種植、炮制、加工等環(huán)節(jié)都容易實現(xiàn)機械化自動化；制備工藝容易找到個性化的關鍵技術；有利于農業(yè)機械化種植采收；有利于飲片質量提高；有利于藥渣的綜合利用；有利于降本節(jié)能。凡是單品種具備了產業(yè)化條件，政策上應予以扶持，給予產業(yè)化品種的市場空間。

2.7臨床療效不斷確認，運用范圍更加擴大

配方顆粒自成體系，標準公布后，其日使用量應納入中藥學教材。采用配方顆粒組成協(xié)定方，經典方、科研方，對其治療病癥的起效時間、療程以及用法用量還須進一步探索。中藥許多成分不明，影響其效應的評價。90年代，試點企業(yè)以新藥臨床驗證設計配方顆粒的臨床療效觀察，2000年以來，配合國家、省級課題做了幾十個復方的多中心大樣本病種、病癥臨床療效對比，取得了成果，但這還不夠，必須研制一批療效確切、安全性好、有效成分明確、作用機理清晰的配方顆粒組成的復方、經典方，應該對常見病癥有肯定的療效和治療時間表。對急癥、疑難重癥，應有特殊的用法用量，尋找出規(guī)律為海內外中醫(yī)臨床提供有力武器。

2.8智能化中藥房管理

中藥飲片因體積大、形狀不一，很難實行機器調配。而配方顆粒外形一致，體積小，容易采用機器調配。但配方顆粒堆密度不一致，造成調配計量誤差超過藥品包裝要求；加上物料本身的引濕性極強，帶來清場的困難。因此研究高品質的智能化配方機，并與物料性質相適應，在技術上還有待進一步提高。

2.9邁向國際市場的藍海

隨著我國文化的傳播，中醫(yī)藥文化受到各國的歡迎，各國中醫(yī)師的數(shù)量遞增較快，僅以美國為例，1997年注冊中醫(yī)師僅有5000多人，至2014年注冊中醫(yī)師已達50000人，增加了10倍。他們開業(yè)大多以針灸為主，中藥為輔。究其原因是對中醫(yī)中藥學習理解不夠，不會辨證論治開方治療。這使他們治療的病種局限進不了主流醫(yī)療市場。如何開發(fā)這一片藍海，教會他們采用復方、單味配方顆粒治療疾病，并參與到外國人士的健康保健治未病之中，甚至于臨床的科研之中，這是值得我們共同努力的奮斗目標。

3 結束語

配方顆粒的創(chuàng)制，凝聚了我國中醫(yī)藥管理者、專家學者20多年的心血，它是時代的產物，適應了市場的需求，該項目積累了大量的科研資料，是自主創(chuàng)新產業(yè)化的典范。但從配方顆粒真正成為高大尚的中藥產品系列，成為民族的品牌，還有許多研究與思考，學術無止境。無論是現(xiàn)有的試點企業(yè)還是將來擬進入該行業(yè)的企業(yè)，都應本著對中醫(yī)藥事業(yè)的高度責任感，只爭朝夕腳踏實地的把研究工作做扎實，讓配方顆粒為人類健康做出貢獻。

[1] 王永山，周嘉琳.飲片精制顆粒配方柴胡疏肝飲治療胃脘痛氣滯證的臨床觀察.中醫(yī)藥信息[J]，1997，14(6)，24.

[2] 王永山，周嘉琳.飲片精制顆粒配方藿香正氣散治療感冒、嘔吐、泄瀉60例臨床觀察.中醫(yī)藥信息[J]，1998，15(1)，28-29.

[3] 許運明.中藥精制顆粒與傳統(tǒng)飲片臨床療效對比觀察.江蘇中醫(yī)[J]，1998，10(5)，41-42.

[4] 周嘉琳.中藥單煎與共煎利弊分析.中醫(yī)雜志[J]，2007，48(8)，745.

[5] 李蘭芳，周嘉琳，金亞宏，等.茵陳蒿湯分煎、合煎對利膽及腹腔巨噬細胞吞噬功能影響的比較研究.中國實驗方劑學雜志[J]，1998，4(4)，39-41.

HistoricReviewandFutureProspectofTCMFormulaGranules

ZHOUJialin

(JiangyinTianjiangPharmaceuticalCo.，Ltd.，Jiangyin214434，China)

This paper retrospectively reviewed the developing process of TCM Formula Granules and brought forward some discussible propositions for its further development.Concerning with each single traditional Chinese herb，the construction of TCM Formula Granules industrial chain will not only supply drugs for clinical use，but also promote the development of TCM.

TCM Formula Granules；history review；future prospect

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.9.001

2016-06-22)