維生素D與多發(fā)性硬化

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維生素D與多發(fā)性硬化

田弘極1，胡國忠2，韓征1，韓雪梅1*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)一科；2.藥劑科，吉林 長春130033)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一類發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性白質(zhì)脫髓鞘的自身免疫性疾病[1,2]。目前全球大概有兩百多萬多發(fā)性硬化患者，且患病人數(shù)仍在逐年增加。本病發(fā)病年齡多在20-40歲，女性患病人數(shù)約為男性的2倍[3]，大多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙呈復(fù)發(fā)緩解趨勢(relapsing-remitting course)，且病情逐漸進(jìn)展。目前MS的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為主要與遺傳易感性及環(huán)境因素兩大方面有關(guān)[4]。后者包括EB病毒感染、吸煙及血清維生素D水平不足等，盡管EB病毒幾乎普遍存在，但并沒有有效的疫苗或治療方案，因此，戒煙及補(bǔ)充維生素D成為目前可行的干預(yù)措施。因?yàn)槿澜缛丝诰毡榇嬖诰S生素D的缺乏，所以補(bǔ)充維生素D對于MS具有深遠(yuǎn)的意義。維生素D缺乏作為MS危險(xiǎn)因素這一假設(shè)提出至今已30余年，在過去的幾年內(nèi)，人們在對于MS的研究中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)許多免疫病理過程，諸如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失活、炎癥反應(yīng)、少突膠質(zhì)細(xì)胞及免疫介導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡均與MS有密切關(guān)系，而維生素D已被證實(shí)具有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用，近年來針對低維生素D水平個(gè)體患MS風(fēng)險(xiǎn)增加的流行病學(xué)證據(jù)越來越充分，所以理清維生素D與MS的關(guān)系或許可以為MS患者提供更多的治療方案。

1維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

維生素D是一種類固醇激素，在全身各處均有著廣泛的調(diào)節(jié)作用。人體補(bǔ)充維生素D主要通過食物獲取及機(jī)體自身合成，然而從食物當(dāng)中攝取的維生素D僅占30%，且?guī)缀鯖]有生物學(xué)效應(yīng)[5]。因此人體利用的，具有生物學(xué)效應(yīng)的維生素D是體內(nèi)的7—脫氫膽固醇(7-dehydrocholesterol)經(jīng)B型紫外線(290-315 nm)激活后，在肝臟及腎臟兩次羥化，最后以1,25-(OH)2D3形式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并與維生素D受體(vitaminD-receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[6,7]。VDR是一種細(xì)胞內(nèi)受體，屬于類固醇激素/甲狀腺受體家族。人體內(nèi)許多免疫細(xì)胞例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、效應(yīng)B細(xì)胞均含有VDR，胸腺T細(xì)胞及外周T細(xì)胞上有該受體的表達(dá)說明維生素D對于T細(xì)胞的重要作用。維生素D3與VDR結(jié)合后可以抑制Th1細(xì)胞活性，從而減少CD4+T細(xì)胞釋放IL-1、2、6、12，γ干擾素(interferon γ)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、β等，延緩慢性炎癥性自身免疫性疾病的進(jìn)展[8,9]。此外，可以通過促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞、并加強(qiáng)它們的趨化和吞噬能力來控制感染[10,11]，也可以通過抑制主要組織相容性復(fù)合體II(major histocompatibility complex II，MHC II)的表達(dá)來預(yù)防自身免疫系統(tǒng)的激活[12,13]，還可以誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖、免疫球蛋白E和M的分泌，記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)B細(xì)胞的凋亡[14]。值得關(guān)注的是，1,25(OH)2D3通過直接作用于幼稚CD4+細(xì)胞，可促進(jìn)Th2細(xì)胞的增殖，我們知道，免疫學(xué)中Th1型細(xì)胞和Th2型細(xì)胞相互抑制，所以維生素D的作用很有可能是通過促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-4，IL-10，抑制Th1細(xì)胞，從而延緩MS的進(jìn)展[15]。這一系列的研究表明1,25-(OH)2D3在抗炎癥反應(yīng)及自身免疫調(diào)節(jié)方面有巨大的作用。研究發(fā)現(xiàn)1,25-(OH)2D3可明顯抑制Th-1介導(dǎo)的自身免疫性疾病，人們將1,25-(OH)2D3用于實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)疾病的進(jìn)展明顯受到抑制[16]。

2VDR多態(tài)性與多發(fā)性硬化

DNA序列變化，即基因多態(tài)性，可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。VDR基因的變異可導(dǎo)致相應(yīng)基因異常表達(dá)，影響鈣離子代謝、細(xì)胞增殖，并能導(dǎo)致自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明VDR基因編碼位置位于染色體12q13.1，約100 kb，其中包括8個(gè)內(nèi)含子及9個(gè)外顯子。其多態(tài)性位點(diǎn)以相應(yīng)的酶切位點(diǎn)對應(yīng)的Fok I、Taq I、Bsm I、Apa I4種限制性內(nèi)切酶來命名，其等位基因分別為(F、f)，(T、t)，(B、b)，(A、a)，其中以f、t、a、b來表示存在這四種限制性內(nèi)切酶的多態(tài)性位點(diǎn)，以F、T、B、A來表示不存在這四種限制性內(nèi)切酶的多態(tài)性位點(diǎn)，例如，Bsm I位點(diǎn)中包括Bb和bb兩種基因型，Apa I位點(diǎn)中包括AA、Aa和aa三種基因型，而在不同地區(qū)和種族中，每種基因型表達(dá)的頻率也不一致，這可能是遺傳因素、環(huán)境因素及地理因素等多因素作用導(dǎo)致的結(jié)果。亞洲人中最早討論VDR多態(tài)性與多發(fā)性硬化關(guān)系的是來自日本的Fukazawa等人，他們通過一項(xiàng)包括77名MS患者在內(nèi)的樣本對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BsmI位點(diǎn)中b基因的過度表達(dá)可能導(dǎo)致MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加[17]。近年來關(guān)于Fok I及Taq I兩個(gè)基因位點(diǎn)的研究也越來越多，Kalthoum等人通過對包括6000余人的總共13項(xiàng)病例對照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和META分析后得到如下結(jié)果：.AA和FF基因型可能是導(dǎo)致MS的重要危險(xiǎn)因子；Taq I多態(tài)性與MS的關(guān)系受文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間及患者年齡等因素影響較大，暗示Taq I多態(tài)性與MS的關(guān)系與相關(guān)試驗(yàn)研究特性關(guān)系密切[18]。Simon等人通過一項(xiàng)包括600余人在內(nèi)的病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ff基因型個(gè)體低水平的維生素D攝入量會(huì)導(dǎo)致MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成比例增加，提示我們環(huán)境因素的累積效應(yīng)對于MS的發(fā)生率確有影響[19]。最近來自希臘的一項(xiàng)小樣本研究得到的結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)Taq I及Bsm I多態(tài)性與MS風(fēng)險(xiǎn)的明確關(guān)系[20]，這與Kalthoum等人的META分析結(jié)果相似?？梢姡琕DR多態(tài)性與MS之間有密切的關(guān)系，為了進(jìn)一步弄清相關(guān)性，需要長期的大樣本試驗(yàn)及分子水平上的研究。

3維生素D與MS的關(guān)系

大量流行病學(xué)資料研究表明MS有其獨(dú)特的地理分布特征。低緯度地區(qū)(包括熱帶及亞熱帶地區(qū))MS發(fā)生率極低，隨著緯度增加，MS發(fā)生率明顯增加，極有可能是低緯度地區(qū)日照量充足，體內(nèi)維生素D合成較高緯度地區(qū)多[21]。在高緯度國家中，尤以非裔美國人、荷蘭及中東(尤其是伊朗)的非西方移民發(fā)病率最高，可能因其深色的皮膚抑制維生素D的合成，或者因宗教或文化原因習(xí)慣穿將全身用衣物遮蔽，間接導(dǎo)致日光照射不足所致[22]。同樣處在高緯度地區(qū)的愛斯基摩人卻很少患MS，其原因可能是當(dāng)?shù)厝艘贼~肉為主食，而魚類含有大量的維生素D。除了日照量減少外，其他導(dǎo)致血清維生素D不足的原因包括皮膚色素沉著、嬰兒早產(chǎn)或成熟不良、肥胖、吸收不足、種族、年齡和其他環(huán)境因素[7]。對于遷移的人口，其MS發(fā)病率與遷移后地區(qū)患病風(fēng)險(xiǎn)相一致，但如果遷移發(fā)生在成年后，那么這種風(fēng)險(xiǎn)則無明顯地域性變化[23]。Mowry等研究發(fā)現(xiàn)兒童早期或出生前維生素D的缺乏可導(dǎo)致MS患病率增加，所以鼓勵(lì)青春期人群多進(jìn)行戶外運(yùn)動(dòng)，可明顯降低易感人群發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)[24]。Elenkov等也發(fā)現(xiàn)，患有多發(fā)性硬化的女性在懷孕期間疾病復(fù)發(fā)減少，臨床癥狀也有所減輕，而在產(chǎn)后癥狀則較前加重，這可能與胎盤合成1,25-(OH)2D3，使血清1,25-(OH)2D3含量增加有關(guān)[25]。來自墨西哥的一項(xiàng)包括250余人的病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MS患者白種人占有很大比例，成人中MS患者較對照組接受日照時(shí)間長，日照量的增加并沒有導(dǎo)致MS發(fā)生率的下降，且無明顯相關(guān)性(P<0.05)，但根據(jù)流行病學(xué)資料，熱帶地區(qū)MS患者發(fā)生率較溫帶地區(qū)發(fā)生率明顯下降，不排除該試驗(yàn)結(jié)果是因樣本量不足導(dǎo)致，同時(shí)也需要進(jìn)一步研究來發(fā)現(xiàn)其他潛在的環(huán)境或遺傳因素[26]。

4維生素D治療MS

目前臨床上治療MS的一線藥物仍是β-干擾素及醋酸格拉默，此外，諸如皮質(zhì)醇激素、免疫抑制劑、血漿置換等療法均有應(yīng)用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平確實(shí)影響MS的進(jìn)程[27]。Kragt等認(rèn)為血清維生素D含量低于25 nmol/L為重度不足，25 nmol/L-80 nmol/L為輕度不足，高于80 nmol/L為正常含量。血清活性維生素D含量每增加10 nmol/L，相關(guān)的MS發(fā)生率降低20%，這與目前國際上認(rèn)可的人體維生素D水平分類大致相同[28]。目前已有部分地區(qū)在臨床中通過補(bǔ)充維生素D治療MS或改善臨床癥狀。來自美國護(hù)士健康Ⅰ期、Ⅱ期的包括19萬余實(shí)驗(yàn)者的一項(xiàng)大樣本長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，將每天補(bǔ)充維生素D大于400IU/d的女性與未補(bǔ)充維生素D的女性比較，通過每日服用1000—4000IU維生素D使活性維生素D血清含量大于99 nmol/L能降低患MS風(fēng)險(xiǎn)62%，且這一血清含量被認(rèn)為是安全的[29]。同樣是來自美國的一項(xiàng)試驗(yàn)，通過對美國國防部血清儲(chǔ)藏庫7百萬士兵所留存的血清的長達(dá)5年的研究，總結(jié)出保持血清活性維生素D水平大于100 nmol/L，MS發(fā)生率較血清活性維生素D水平低于75 nmol/L的人低50%[30]。一項(xiàng)來自瑞典的研究證實(shí)上述觀點(diǎn)，通過對192位MS患者的血清進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)活性維生素D水平大于75 nmol/L，其MS發(fā)生率較小于75 nmol/L的人低60%[31]。Soilu等在1年期間通過對66例MS患者以維生素D作為附加劑連同β干擾素治療的對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每周補(bǔ)充維生素D2000IU，使血清中活性維生素D水平升至110 nmol/L，MRI結(jié)果回報(bào)較對照組明顯好轉(zhuǎn)[32]。來自伊朗的一項(xiàng)包括104人的病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MS患者血清維生素D水平顯著低于對照組，但維生素D水平與MS患者殘疾程度之間無明確關(guān)系，這也許提示我們，補(bǔ)充維生素D或許僅能延緩病程發(fā)展，對于疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后可能無實(shí)質(zhì)性作用，這需要更多試驗(yàn)研究加以驗(yàn)證[33]。MS患者在復(fù)發(fā)急性期時(shí)，常常需使用大劑量激素沖擊治療來縮短急性期持續(xù)時(shí)間及減輕癥狀[34]，這也常常導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)的副作用，諸如股骨頭壞死、骨質(zhì)流失等，補(bǔ)充維生素D可針對上述癥狀加以治療，但目前對于維生素D補(bǔ)充的極量尚未得到確定，過高的補(bǔ)充維生素D可導(dǎo)致血鈣過高，出現(xiàn)急性維生素D中毒或泌尿系統(tǒng)結(jié)石等，所以需要更多的臨床試驗(yàn)來摸索最佳用藥劑量及用藥時(shí)間。在過去的10到20年間，不斷有研究發(fā)現(xiàn)EB病毒感染可導(dǎo)致患者發(fā)生MS的幾率增加[35]，Disanto等通過一項(xiàng)包括15人的小樣本非對照研究發(fā)現(xiàn)，通過每天補(bǔ)充20000IU的維生素D，持續(xù)12周，患者血清中EBNA-1抗體滴度較之前明顯下降，這可能與維生素D抑制了自身對于EBV的免疫應(yīng)答有關(guān)，但因?yàn)闊o對照組且樣本量過小，所以得到的結(jié)果尚不能說明EBV與維生素D的相互作用，仍需要進(jìn)一步研究[36]。

5結(jié)論和展望

越來越多的研究證明，維生素D與MS之間有著密不可分的關(guān)系，維持足夠的血清維生素D水平對于MS的治療、臨床癥狀的改善、疾病的預(yù)后、個(gè)體的健康和生活狀態(tài)具有重要作用。目前關(guān)于補(bǔ)充維生素D可降低MS風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)越來越充分，通過補(bǔ)充維生素D對于干預(yù)疾病進(jìn)程有顯著作用，然而，干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)、延緩疾病進(jìn)程的作用程度以及維生素D對于不同種族的普遍適用性仍需要明確，更重要的是，進(jìn)一步的調(diào)查研究應(yīng)著眼于完善維生素D水平與MS風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)程的劑量效應(yīng)關(guān)系，這對于制定預(yù)防或治療措施具有決定性作用。健康個(gè)體通過補(bǔ)充維生素D預(yù)防MS的發(fā)生越來越受到人們關(guān)注，個(gè)體在子宮內(nèi)及出生早期保持充分的日照量同樣很重要，但是一些臨床試驗(yàn)表明青春期晚期至成年早期階段血清維生素D水平對于患MS風(fēng)險(xiǎn)有更重要意義，這需要進(jìn)一步的觀察性流行病學(xué)研究、遺傳及分子層面的調(diào)查來證明這一假設(shè)，同時(shí)也需要大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來制定一套補(bǔ)充維生素D的安全有效的方案，盡管現(xiàn)階段已有試驗(yàn)提出補(bǔ)充維生素D的安全劑量范圍，但這些試驗(yàn)僅基于相對有限的范圍及時(shí)間，而且大部分針對于成年人。想要徹底明確針對于所有人維生素D的安全劑量范圍，需要大量人群補(bǔ)充相對高劑量的維生素D數(shù)年并進(jìn)行隨訪，同時(shí)必須監(jiān)控可能發(fā)生的副作用，鑒于經(jīng)濟(jì)、倫理及科學(xué)的復(fù)雜性，以及針對大規(guī)模人口試驗(yàn)缺乏社會(huì)經(jīng)驗(yàn)，我們應(yīng)建立一個(gè)國際合作性組織來監(jiān)督這項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，進(jìn)而為多發(fā)性硬化及其他自身免疫性疾病的治療提供更加明確的方向。

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(收稿日期：2015-06-26)

文章編號：1007-4287(2016)01-0162-04 1007-4287(2016)01-0166-04

*通訊作者

基金項(xiàng)目：吉林省科技廳國際合作項(xiàng)目(20130413027GH)