我國有毒中藥的研究進(jìn)展綜述

曹明成，黃泰康

（沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016）

我國有毒中藥的研究進(jìn)展綜述

曹明成，黃泰康

（沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016）

目的 為我國有毒中藥的研究提供文獻(xiàn)參考和建議。方法 通過梳理我國對于有毒中藥的界定及毒性藥材的分類，以及中藥產(chǎn)生毒性原因的研究結(jié)果，介紹在炮制研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、毒理學(xué)研究、減毒方法研究、配伍應(yīng)用及辨證研究方面的進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論 對以后的相關(guān)研究提出了展望，包括為制訂中藥標(biāo)準(zhǔn)提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)、進(jìn)一步研究有毒中藥的作用原理、毒理芯片技術(shù)的應(yīng)用將促進(jìn)中藥毒理學(xué)的發(fā)展、發(fā)現(xiàn)有毒中藥增效解毒的應(yīng)用規(guī)律等，同時(shí)也對以后研究的進(jìn)一步深化提出了建議。

有毒中藥；研究進(jìn)展；綜述；展望

中華民族對中藥有毒的認(rèn)識(shí)最早在《淮南子·修務(wù)訓(xùn)》中已有相關(guān)記載，但并未因其有毒而棄之，有毒中藥與一般藥物共同用于治療疾病，是祖國醫(yī)學(xué)實(shí)踐者們經(jīng)過反復(fù)的驗(yàn)證和實(shí)踐的基礎(chǔ)上逐漸形成的理論。作為中醫(yī)中藥的重要組成部分，有毒中藥的合理應(yīng)用為人類攻克頑疾貢獻(xiàn)巨大。正是古人的敢于實(shí)踐，積累了豐富的理論經(jīng)驗(yàn)，為后人留下了寶貴的財(cái)富，我們要繼續(xù)把有毒中藥研究進(jìn)行下去，為維護(hù)人類健康作出貢獻(xiàn)。

1 界定及分類

1．1 界定

目前，對有毒中藥的界定主要依據(jù)《中華人民共和國藥典》、國家法律法規(guī)和最新現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，對有毒中藥的界定包含以下內(nèi)容：《中華人民共和國藥典》（2010年版一部）、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標(biāo)準(zhǔn)中注明的毒性藥材；國家中醫(yī)藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材；其他已發(fā)現(xiàn)有安全問題的藥材[1]。

1．2 藥物毒性概念及中藥毒性分類

古代藥物毒性的含義較廣，認(rèn)為毒藥是藥物的總稱，毒性是藥物的偏性，是藥物毒副作用大小的標(biāo)志。而后世本草書籍在其藥物性味下標(biāo)明的“有毒”“大毒”“小毒”等記載則多指藥物毒副作用的大小。

隨著科學(xué)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對藥物毒性的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深入，現(xiàn)代對藥物的毒性通常定義為藥物對機(jī)體所產(chǎn)生的不良影響及損害性，包括急性、亞急性、亞慢性、慢性和特殊毒性。由于中藥常見一藥多效，所以其不良反應(yīng)有一定相對性[1]?，F(xiàn)代中藥毒性分級多沿襲臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)記載，分級尚缺乏明確的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，目前通用的分級方法多采用《中華人民共和國藥典》的分類方法。

1．3 毒性中藥材的分類

根據(jù)《中華人民共和國藥典》，將毒性藥材按毒性強(qiáng)度分為大毒、有毒和小毒3類。

大毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為大毒的藥材（10種）；國家中醫(yī)藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材（均為大毒）；《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標(biāo)準(zhǔn)中注明的大毒、劇毒的藥材。

有毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為有毒的藥材（42種）；《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標(biāo)準(zhǔn)中注明有毒的藥材。

小毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為小毒的藥材（31種）；《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標(biāo)準(zhǔn)中注明小毒、微毒的藥材。

其他：已發(fā)現(xiàn)有安全性問題的藥材，經(jīng)評價(jià)后按其安全性分類。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這類藥材有馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮、千里光等，均為大毒。

2 毒性產(chǎn)生原因

中醫(yī)中藥自古講究辨證理論，有毒中藥的毒性成分往往又是其有效成分，因此中藥發(fā)生毒性的原因要從多方面考慮。目前的研究主要有以下結(jié)論。

臨床使用混亂：有些中藥在臨床使用品種較混亂，中藥材的來源地不明確，外觀上難以分辨，毒性不同的中藥材混于其中，易造成用藥安全問題。如五加皮有南北之分，南五加屬五加科植物，無毒；北五加屬蘿科植物，有毒[2]。

臨床劑量偏差：有毒中藥有效成分的有效量、劑量、致死量等均較接近，臨床使用時(shí)應(yīng)根據(jù)不同的病情、患者個(gè)體差異及外界環(huán)境等因素，劑量也要因時(shí)因地因人而異。如苦杏仁作為常用的止咳平喘藥，主要成分是苦杏仁苷、苦杏仁酶和苦杏仁油。口服小劑量后，苦杏仁苷被胃酸或苦杏仁酶分解產(chǎn)生氫氰酸，后者為劇毒之物，而微量的氫氰酸能抑制呼吸中樞從而達(dá)到止咳平喘的療效。

過久服藥致毒性成分在體內(nèi)大量蓄積：對于一些易在體內(nèi)蓄積、不易代謝的中藥，過久服用勢必會(huì)對機(jī)體造成損害。如關(guān)木通，含有馬兜鈴酸。馬兜鈴酸是致突變劑，可引起染色體損害，長期小劑量服用含馬兜鈴酸藥物，不但可導(dǎo)致慢性馬兜鈴酸腎?。–AAN），還可致癌，特別是泌尿系統(tǒng)癌癥[3]。

忽視炮制或炮制方法不當(dāng)：中藥材通過炮制，內(nèi)部的各種成分即發(fā)生一系列復(fù)雜的理化變化，不少有毒中藥，通過合理炮制，可減少或消除毒性。如附子本身有大毒，通過炮制后可降低其毒性，臨床用于回陽救逆[4]。故是否炮制、怎樣炮制對毒性的影響很重要。

配伍不當(dāng)：中藥應(yīng)用時(shí)有“相須”“相使”“相畏”“相反”等理論。如附子配干姜、甘草，附子毒性大為減弱；甘草反甘遂，故兩者不宜配伍，否則就會(huì)產(chǎn)生毒性[5]。應(yīng)用中充分利用“相須”“相使”不僅可提高療效，且對有毒中藥有減毒作用，相惡配伍應(yīng)盡量避免，相反配伍會(huì)加劇毒性反應(yīng)，原則上應(yīng)禁忌。如“十八反”和“十九畏”中的若干藥物。

忽略禁忌證：中醫(yī)用藥要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，辨證施治，并注意禁忌證。如補(bǔ)虛藥對實(shí)邪未盡患者，應(yīng)予慎用，以免病邪留滯。人參大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺，適用于氣虛證，而實(shí)證、熱證但正氣不虛者忌用。如使用中忽略禁忌證，可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用[6]。

煎煮方法錯(cuò)誤或劑型不合適：應(yīng)根據(jù)藥物的藥性、毒性特點(diǎn)選擇合適的劑型，中藥有丸、散、膏、湯等多種劑型。如烏頭類藥物含有毒性成分雙酯類生物堿，加熱煎煮變成低毒的烏頭次堿或無毒的烏頭原堿，仍有祛風(fēng)濕、鎮(zhèn)痛作用，其強(qiáng)心作用也不受加熱的影響，故入湯劑較入丸散毒性小且有效[7]。

特殊患者未注意使用禁忌：使用有毒藥物時(shí)，對特殊患者尤其是肝腎功能不全的患者應(yīng)格外謹(jǐn)慎，因?yàn)榕R床使用這類藥物后可增加肝腎的排毒負(fù)擔(dān)，不利于肝腎功能的恢復(fù)，有的藥物還對肝腎有直接損害作用，加重肝腎細(xì)胞壞死，加速病情惡化。毒性中藥對腎臟疾病患者除了可導(dǎo)致腎組織的損傷外，還會(huì)因腎臟排泄功能減弱，毒性物質(zhì)的潴留而引起蓄積中毒[8]。

3 其他方面的研究進(jìn)展

3．1 炮制研究

中藥經(jīng)炮制處理，可使藥物整體上起到轉(zhuǎn)化、調(diào)整和相互協(xié)調(diào)的效應(yīng)。對毒性中藥的炮制與中藥毒性之間的關(guān)系進(jìn)行科學(xué)分析，通過炮制對中藥的毒性進(jìn)行科學(xué)處理，是目前的一個(gè)研究方向。同時(shí)，提出了在正確認(rèn)識(shí)和理解中藥炮制和中藥毒性真正含義的前提下，對毒性中藥的炮制，要根據(jù)不同情況、不同要求采取不同炮制方法的觀點(diǎn)。

現(xiàn)代研究人員在中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，通過系統(tǒng)整理分析，闡明了不同炮制品的功效特長及在辨證論治中的應(yīng)用規(guī)律。對有毒但有效的成分，通過促進(jìn)成分轉(zhuǎn)化或適當(dāng)控制攝入劑量，實(shí)現(xiàn)減毒增效目的，如川烏等毒效部分經(jīng)炮制實(shí)現(xiàn)了部分轉(zhuǎn)化；巴豆等進(jìn)行淀粉稀釋后保證了用藥的安全有效等[9]。

3．2 物質(zhì)基礎(chǔ)研究

近年來，在對有毒中藥的研究中，化學(xué)、毒理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法逐漸融入其中，并且隨著天然藥物分離技術(shù)的進(jìn)步、溶劑學(xué)的發(fā)展，對有毒中藥成分的提取變得越來越容易；借助紫外光譜、核磁共振、高效液相色譜等分析方法，對有毒中藥成分的鑒別越來越趨深入、細(xì)致。通過較多相關(guān)研究的積累，中醫(yī)藥界對有毒中藥成分有了規(guī)律性的認(rèn)識(shí)。如巴豆，分析出的已知成分包括巴豆油、巴豆苷及生物堿等，并進(jìn)一步對基于相同極性分離的物質(zhì)成分群作了更深入的分析，證實(shí)巴豆油中含26種組分。

3．3 毒理學(xué)研究

毒理學(xué)研究成果頗豐，對有毒中藥的主要毒性成分及毒理學(xué)作用機(jī)制已有較明確的研究，可歸納為金屬元素類、生物堿類、苷類及毒蛋白類。

通過機(jī)體對有毒中藥毒性反應(yīng)的研究，初步闡明某些有毒中藥不同毒性成分的毒理作用及具有的特征性毒性。如生物堿主要是使中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)興奮，進(jìn)而出現(xiàn)麻痹，還可直接作用于心臟，提高心肌興奮性。杜穎等[10]報(bào)道，長春新堿可造成神經(jīng)干損傷，使下肢無力或無法控制。含苷類有毒中藥依據(jù)毒理作用和不同作用部位，分為強(qiáng)心苷、含皂苷、含氰苷、含黃酮苷等[11]。含萜及內(nèi)酯類中藥主要是對局部具有刺激作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制[12]。這些研究結(jié)果都為用藥安全提供了重要參考。

3．4 減毒方法研究

運(yùn)用傳統(tǒng)炮制、藥物配伍，借助生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、物理化學(xué)等學(xué)科技術(shù)與方法對有毒成分的理化性質(zhì)進(jìn)行干預(yù)，如稀釋、破壞及轉(zhuǎn)化固有毒性成分等，達(dá)到調(diào)整毒性含量、安全有效用藥的目的。

炮制減毒：中藥可通過炮制來祛除或降低藥物的毒性，通常可通過凈制法、水處理法、炒法、復(fù)制法、水火共治法、去油制霜法、水飛法等方法來實(shí)現(xiàn)。如巴豆有很強(qiáng)毒性，對皮膚有極大腐蝕性，可通過去油制霜后降低其毒性，以實(shí)現(xiàn)臨床的各種應(yīng)用[13]。

科學(xué)配伍減毒：對于有毒中藥，可通過配伍協(xié)調(diào)藥物的偏性、降低毒性，其主要方法之一是應(yīng)用七情中的相畏相殺配伍，即運(yùn)用一種藥物以減輕另一種藥物的毒性或不良反應(yīng)。如半夏、天南星可通過與生姜配伍降低毒性。

合理用藥減毒：現(xiàn)在很多中藥中毒其實(shí)是由于不合理用藥導(dǎo)致。中醫(yī)講究辨證論治，體質(zhì)不同、寒熱虛實(shí)不同等會(huì)有不同的用藥禁忌，忽略某些禁忌可能會(huì)導(dǎo)致藥效不足甚至病情惡化等情況，故加強(qiáng)藥物的合理應(yīng)用也可減少藥物中毒的情況。

3．5 科學(xué)配伍

研究發(fā)現(xiàn)，有毒中藥通過科學(xué)配伍還可相互發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，中和毒性成分而達(dá)到減毒增效目的，對有毒中藥毒性成分轉(zhuǎn)化使理化性質(zhì)發(fā)生改變。如白芍與川烏的配伍，配伍后鎮(zhèn)痛作用、抗炎作用等均明顯強(qiáng)于川烏、白芍單用。而毒理研究發(fā)現(xiàn)，川烏與白芍配伍后，其半數(shù)致死量(LD50)升高，通過使烏頭堿煎出量減少、芍藥苷煎出量增加，為配伍可解川烏毒提供了依據(jù)[14]。

對于不同劑量比例配伍的研究也在進(jìn)行，有學(xué)者以動(dòng)物死亡數(shù)和體重增加為觀測指標(biāo)，用正交試驗(yàn)的方法揭示了烏頭與半婁貝蘞及反與不反，從量變到質(zhì)變的規(guī)律，證明各組反與不反在于配伍的用量[15]。裴妙榮等[16]用薄層掃描法觀察到，附子配伍甘草后其所含3種有毒烏頭堿含量隨甘草量增加相應(yīng)減少。

3．6 辨證研究新分支

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治理論，發(fā)展出“疾病藥動(dòng)學(xué)”“群體藥動(dòng)學(xué)”等分支研究。這些不同病證、藥效、毒效及毒理等研究成果使得學(xué)者的思路與方法開始轉(zhuǎn)變，在以中醫(yī)辨病證基礎(chǔ)上，借助現(xiàn)代科技開展研究已引起學(xué)術(shù)界的重視。如借助代謝物組學(xué)的優(yōu)勢，觀察生物樣品體內(nèi)變化，發(fā)現(xiàn)毒性的化學(xué)或生物標(biāo)志物，從而動(dòng)態(tài)地研究生化過程中內(nèi)源性和外源性代謝物對毒性的影響；將毒代動(dòng)力學(xué)和毒性研究同時(shí)平行進(jìn)行研究，即在毒代動(dòng)力學(xué)研究中平行設(shè)立毒性觀察的衛(wèi)星組等。這些都為辨證研究有毒中藥進(jìn)行了有益的探索[9]。

4 展望與建議

4．1 展望

為制訂中藥標(biāo)準(zhǔn)提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)：針對中藥毒效物質(zhì)的復(fù)雜性，應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)提取、分離、純化手段，制備研究樣品的標(biāo)準(zhǔn)提取物、藥用部位和毒效成分。并應(yīng)用紅外光譜(IR)，薄層色譜(TLC)，高效液相色譜(HPLC)，氣相色譜(GC)，毛細(xì)管電泳色譜(CE)，紫外光譜(UV)，高效液相色譜－質(zhì)譜(HPCL－MS)，氣相色譜－質(zhì)譜(GC－MS)等現(xiàn)代化學(xué)分析技術(shù)研究有毒中藥毒性物質(zhì)、藥效物質(zhì)的表征以及相互間的關(guān)系，為制訂國家標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)[17]。

進(jìn)一步研究有毒中藥的作用原理：在GLP規(guī)范下進(jìn)行毒理學(xué)研究，根據(jù)研究對象毒效的情況選擇不同狀態(tài)、不同層次的模型，研究其基礎(chǔ)毒性、藥效作用、體內(nèi)過程、發(fā)生機(jī)制、量－時(shí)－效－毒之間的關(guān)系，從而揭示有毒中藥的作用原理[18]。

毒理芯片技術(shù)的應(yīng)用將促進(jìn)中藥毒理學(xué)的發(fā)展：借助毒理芯片技術(shù)研究中藥毒性，能在基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平進(jìn)行準(zhǔn)確、快速、高效篩選與安全性評價(jià)，使在分子水平了解中藥的作用靶點(diǎn)及方式、代謝途徑等成為可能[19]。

發(fā)現(xiàn)有毒中藥增效解毒的應(yīng)用規(guī)律：應(yīng)用現(xiàn)代多學(xué)科的手段，系統(tǒng)研究有毒中藥加工、炮制、制劑、配伍、辨證、用法、用量等對有毒中藥毒性的反應(yīng)、化學(xué)物質(zhì)和藥效作用的影響，揭示有毒中藥增效解毒的應(yīng)用規(guī)律，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)[20]。

4．2 建議

進(jìn)一步加強(qiáng)對有毒中藥的文獻(xiàn)研究和整理，建立數(shù)據(jù)庫：將近現(xiàn)代有明確以及明顯治療效果的有毒中藥運(yùn)用病例進(jìn)行整理、分類、統(tǒng)計(jì)，可將古今劑量、服用方法進(jìn)行對比，包括古方驗(yàn)證和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的信息。同時(shí)，對于失敗致殘、致死病例也應(yīng)查找、記錄、整理、分類、統(tǒng)計(jì)。建立有毒中藥的數(shù)據(jù)庫，供醫(yī)學(xué)研究工作者查詢和指導(dǎo)臨床合理用藥。

進(jìn)一步加強(qiáng)有毒中藥相關(guān)性研究：有毒中藥的毒效相關(guān)性基礎(chǔ)研究已成為中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展亟待解決的重大問題，目前我國國家自然科學(xué)基金資助有毒中藥的毒效相關(guān)性基礎(chǔ)研究的實(shí)踐也在積極開展，有些學(xué)者的研究建議非常實(shí)際。王君明等[17]建議，可從加強(qiáng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制研究，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究，毒效相關(guān)性研究和減毒或（和）增效研究等方面著手。

加強(qiáng)對有毒中藥的安全性評價(jià)研究，進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測：目前對有毒中藥的安全性問題的研究，我國學(xué)者已經(jīng)從中藥藥效組分學(xué)、中藥毒代動(dòng)力學(xué)、中藥代謝組學(xué)和中藥生物技術(shù)幾方面著手，但仍存在許多問題，可借鑒國外藥物安全性評價(jià)方法，進(jìn)一步完善有毒中藥不良反應(yīng)的報(bào)告制度，建立中藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)一步加強(qiáng)中藥不良反應(yīng)的流行病學(xué)研究和毒理學(xué)研究[21]。

加強(qiáng)有毒中藥在疑難雜癥上的應(yīng)用研究：現(xiàn)代中醫(yī)師在腫瘤、風(fēng)濕病等重癥、疑難雜癥也經(jīng)常使用有毒中藥且療效奇特。目前我國在應(yīng)用有毒礦物性中藥治療難治病方面取得的一個(gè)重大突破就是中藥雄黃（砷制劑）有效地治療白血病。美國食品藥物管理局(FDA)于2000年正式批準(zhǔn)治療白血病的砷制劑上市銷售[22]。有毒中藥是偏性比一般中藥大很多的藥，重要是應(yīng)用偏性調(diào)節(jié)人體平衡從而達(dá)到治療的效果，普通中藥偏性相對較小，只能治療常見疾病，而那些疑難雜癥的治療，必須依靠偏性較大的有毒中藥。因此在疑難雜癥治療方面對于有毒中藥的研究很有價(jià)值。

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1006－4931(2016)02－0009－05

曹明成（1962－），男，漢族，安徽合肥人，博士研究生，主任中藥師，研究方向?yàn)樯鐣?huì)藥學(xué)，（電話）024－23986543；黃泰康，男，研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樯鐣?huì)藥學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）iwenwen＠sina．com。

2015－07－23；

2015－09－14)