乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展※

● 高潔瓊 王俊濤 王祥麒▲

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展※

● 高潔瓊1王俊濤2王祥麒2▲

近年來(lái)，乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率逐年增高，中醫(yī)藥治療在縮小瘤體、減緩轉(zhuǎn)移、緩解疼痛、提高生存質(zhì)量、與西藥聯(lián)合后減少西藥使用量、減少西醫(yī)治療副作用等方面發(fā)揮著重要的作用。本文查閱了近年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展，分別從病因病機(jī)，中藥內(nèi)治法、外治法及實(shí)驗(yàn)研究等方面進(jìn)行綜述。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移 中醫(yī)藥治療 研究進(jìn)展

隨著社會(huì)的發(fā)展，乳腺癌的發(fā)病率逐年增高，成為女性發(fā)病最多見(jiàn)的惡性腫瘤。乳腺癌最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位是骨骼，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移幾率高達(dá)65%～75%。以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的乳腺癌患者占27%～50%[1]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床表現(xiàn)多見(jiàn)固定且持續(xù)性疼痛，呈進(jìn)行性加重，亦可引起身體運(yùn)動(dòng)功能障礙、病理性骨折、截癱等，這些癥狀不僅是臨床治療的難題，還嚴(yán)重地降低了患者的生存質(zhì)量。該病常用的西醫(yī)治法有手術(shù)治療、化療、放療、內(nèi)分泌及內(nèi)放射治療等，雖取得一定效果，但在治法上的局限性、治療期間的毒副作用、藥物的耐藥性及不良反應(yīng)等方面皆不盡人意。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在改善乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量、明顯減輕放化療毒副作用、增強(qiáng)免疫抵抗力、抑制瘤體生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間等方面有突出的優(yōu)勢(shì)，逐漸引起國(guó)內(nèi)外各腫瘤學(xué)醫(yī)家的關(guān)注與重視。現(xiàn)就中醫(yī)藥在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療上的研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中并未有對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的病名記載及詳細(xì)論述，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為中醫(yī)診斷的“骨蝕”、“骨痛”、“骨痹”、“骨瘤”、“骨疽”等范疇。許冬鑫等[2]認(rèn)為乳腺癌的發(fā)病原因是氣血、腎精虧虛，骨髓失養(yǎng)，復(fù)感邪毒，凝結(jié)于骨；病機(jī)多屬于本虛標(biāo)實(shí)，重點(diǎn)在腎精虧虛。王潔婷等[3]認(rèn)為正氣虛損、沖任二脈失調(diào)是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要原因，癌毒余留未盡是乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病機(jī)。孫霃平等[4]認(rèn)為乳腺癌的核心病機(jī)為“痰毒瘀結(jié)”，而其復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病機(jī)歸納為久病腎氣、腎精虧虛，余毒旁竄，多從寒化、從痰化、從瘀化。劉傳波等[5]基于中醫(yī)“腎主骨生髓”理論，認(rèn)為腎氣不充，則骨失所養(yǎng)，易被寒濕毒邪侵襲，痰濁蘊(yùn)阻骨骼，積聚日久，以致瘀血凝滯，絡(luò)道阻塞，聚而成形，發(fā)為骨瘤。由此可見(jiàn)，諸位醫(yī)家對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)不外乎虛、瘀、痰、毒等方面。

2 中醫(yī)藥治療

2.1 內(nèi)治

2.1.1 經(jīng)方治療 程旭鋒等[6]觀(guān)察了白術(shù)附子湯(藥用：炮附子10g，白術(shù)6g，生姜4.5g，大棗6枚，甘草3g。加減：胃脹加用厚樸、陳皮、九香蟲(chóng)各9g；眠差加用酸棗仁、磁石、珍珠母各12g；骨痛加用延胡索、五靈脂、僵蠶各9g；煩躁加用當(dāng)歸、知母、黃柏各12g)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者32例，結(jié)果表明白術(shù)附子湯與西藥唑來(lái)膦酸近期臨床療效作用相似，但在緩解患者疼痛、提升生活質(zhì)量等方面，白術(shù)附子湯較唑來(lái)膦酸有較明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。方穎等[7]使用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移23例，結(jié)果顯示觀(guān)察組在骨質(zhì)修復(fù)、減輕骨轉(zhuǎn)移性疼痛、改善生活質(zhì)量、提高體能狀態(tài)4個(gè)方面效果均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用唑來(lái)膦酸(P<0.05)。李陽(yáng)等[8]使用清代名方加味陽(yáng)和湯聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果表明加用加味陽(yáng)和湯不僅可以改善骨轉(zhuǎn)移病灶，在緩解疼痛、功能活動(dòng)及提高生存質(zhì)量上亦優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.2 復(fù)方治療 馮宇等[9]對(duì)20例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者加用補(bǔ)腎壯骨方化裁治療(藥用：淫羊藿10g，肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂、杜仲、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、熟地黃、龜甲各15g，炙甘草6g)，結(jié)果表明補(bǔ)腎壯骨方在提高患者生活質(zhì)量、止痛等方面優(yōu)于單用西藥(P<0.05)。祝利民[10]以益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒為治法用黃芪加四君子湯治療乳腺癌術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移1例，經(jīng)治療，患肢知覺(jué)正常，已無(wú)疼痛，可行走，精神狀態(tài)良好，且體重增加。王祥麒等[11]應(yīng)用益腎化痰法(藥用：熟地、鹽杜仲、續(xù)斷、桑寄生、白芍、醋香附、元胡、白術(shù)、白芥子、生牡蠣、浙貝、皂刺、尋骨風(fēng)、透骨草)治療骨轉(zhuǎn)移患者35例，發(fā)現(xiàn)其在止痛、骨轉(zhuǎn)移灶恢復(fù)、降低毒副作用方面均優(yōu)于帕米膦酸二鈉(P<0.05)。王影等[12]以自制壯骨鎮(zhèn)痛膠囊(藥用：骨碎補(bǔ)、淫羊霍、補(bǔ)骨脂、桑寄生、三七、獲術(shù)、延胡索、威靈仙、穿山甲、制南星、制地龍、全蝎、娛蛤、陳皮、白芍、甘草)聯(lián)合雙磷酸鹽可減輕乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨髓抑制、提高機(jī)體免疫力、改善骨質(zhì)修復(fù)。

2.2 外治

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的首發(fā)癥狀為頑固而持續(xù)性的疼痛，且夜間加重。有效地緩解患者疼痛、提高生存質(zhì)量是外治法的主要目標(biāo)。中藥外治法以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，通過(guò)體表給藥，作用于患處或穴位以達(dá)鎮(zhèn)痛效果，操作簡(jiǎn)便易行、安全性高、療效確切、適用范圍廣泛、易被患者接受[13]。臨床中常用的能有效緩解癌性疼痛的外治法如下：

2.2.1 外用貼膏 曾柏榮等[14]自制加味奇正消痛膏(藥用：黨參10g，黃芪、奇正消痛粉各20g，法半夏9g，川烏、草烏各10g，炮姜12g，肉桂6g)治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛30例，對(duì)照組給予西藥，結(jié)果顯示加用加味奇正消痛膏14d有效率為76.7%。于雪芬[15]報(bào)道了癌癥鎮(zhèn)痛散(藥用：生南星、生附子、生川烏、白膠香、五靈脂、麝香、冰片、重樓、黃藥子、葦根、穿山甲、皂刺，每次取藥末5g，茶水調(diào)敷)聯(lián)合扶他林腸溶片治療骨轉(zhuǎn)移疼痛48例，85.4%患者的疼痛得以緩解。高音等[16]以山慈菇外敷結(jié)合口服奧施康定對(duì)比單藥使用奧施康定的臨床療效，發(fā)現(xiàn)外敷山慈菇可以明顯提高止痛作用，減少奧施康定用量，副作用少，可提高患者體力及生存質(zhì)量(P<0.05)。肖俐等[17]以溫陽(yáng)行氣膏(藥用：川烏、草烏、川椒、細(xì)辛、丁香、延胡索、沒(méi)藥、蟾皮、桂枝、全蝎及蜈蚣)外敷聯(lián)合西藥治療骨轉(zhuǎn)移疼痛，總體療效及止痛時(shí)間均優(yōu)于單用西藥(P<0.05)。

2.2.2 針灸治療 蔣云鋒[18]應(yīng)用穴位埋線(xiàn)聯(lián)合“三階梯止痛法”控制骨轉(zhuǎn)移疼痛，結(jié)果顯示其相較于單用西藥控制疼痛更滿(mǎn)意，副作用更少、患者生存質(zhì)量更高(P<0.05)。方紅薇[19]發(fā)現(xiàn)給予鎮(zhèn)痛藥物后即行痛點(diǎn)取穴結(jié)合循序取穴并給予穴位按摩可緩解焦慮、減輕疼痛、提高生活質(zhì)量。丁慶剛[20]針刺命門(mén)及關(guān)元穴配合氨酚曲馬多治療腰椎轉(zhuǎn)移性疼痛30例，有效率為93.3%，且副作用小、簡(jiǎn)便易行。

2.2.3 其他 邢海燕等[21]將56例中度癌痛患者隨機(jī)分成2組，治療組在奧施康定基礎(chǔ)上加用中藥熱奄包(雄黃、明礬等組成)外治，對(duì)照組予口服奧施康定，觀(guān)察其對(duì)癌痛患者疼痛評(píng)分及生活質(zhì)量的影響，以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等。結(jié)果顯示治療組疼痛評(píng)分明顯下降(P<0.01)，不良反應(yīng)發(fā)生率較少，生活質(zhì)量評(píng)分較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)。劉合芬[22]用穴位注射治療50例癌性腹痛，治療組足三里穴位注射強(qiáng)痛定注射液，對(duì)照組肌肉注射強(qiáng)痛定注射液，結(jié)果顯示治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 實(shí)驗(yàn)研究

王秀峰等[23]通過(guò)對(duì)黃芩素對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲力及遷移力影響的研究實(shí)驗(yàn)表明，黃芩中的黃芩素對(duì)人乳腺癌MD-AMB-231細(xì)胞的侵襲和遷移有明顯的抑制作用，其分子機(jī)制可能是通過(guò)減少M(fèi)D-AMB-231細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP)2和MMP-2的表達(dá)，抑制MMP-2、MMP-9對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解，從而降低細(xì)胞的侵襲力和遷移力。李瓊等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂、蛇床子及其主要成分抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制：抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低其分泌促骨吸收因子甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的量，從而降低成骨/基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)核因子kB受體活化因子配基(RANKL)，同時(shí)促進(jìn)護(hù)骨素(OPG)的表達(dá)，使得OPG/RANKL分泌比例上調(diào)，抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移造成的溶骨性惡性循環(huán)。姚暄等[25]研究發(fā)現(xiàn)，0.5g/100g劑量淫羊藿水提液能顯著抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠破骨細(xì)胞的特征性酶(Tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)標(biāo)記的破骨細(xì)胞數(shù)量，減少破骨細(xì)胞的活化，改善乳腺癌微環(huán)境，抑制瘤體的生長(zhǎng)，減輕骨破壞的程度及骨痛。Mandal CC等[26]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)魚(yú)油的主要成分不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)能通過(guò)下調(diào)免疫細(xì)胞CD4中蛋白和mRNA的表達(dá)，顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞的遷移和侵襲，阻止乳腺癌骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物的溶骨性損傷。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)，中醫(yī)藥治療已成為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜和治療過(guò)程中不可或缺的一部分，發(fā)揮著抗癌止痛、減少副作用、提高身體機(jī)能狀態(tài)及生存質(zhì)量等重要作用，尤其是外治法作用迅速、使用方便、鎮(zhèn)痛持久，有望進(jìn)一步大規(guī)模開(kāi)發(fā)及投入臨床使用。但目前中醫(yī)藥治療該病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究仍存在亟待解決的問(wèn)題。如臨床樣本量普遍偏小，且評(píng)價(jià)指標(biāo)多集中在簡(jiǎn)單的療效評(píng)價(jià)上，缺少系統(tǒng)的研究，未更深入的探討相關(guān)中醫(yī)基礎(chǔ)理論。此外，近5年來(lái)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專(zhuān)藥的研究較少，應(yīng)利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行更充分、更深入的研究，以期發(fā)現(xiàn)對(duì)于該病更高效、更有針對(duì)性的藥物。

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河南省教育廳科研項(xiàng)目(No.152102310099)

1. 河南中醫(yī)學(xué)院(450002)；2. 河南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院(450002)

▲通訊作者 王祥麒，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事中醫(yī)藥治療惡性腫瘤及血液病方面的研究。 E-mail：wangxiagqi777@163.com