丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

項(xiàng)國梁　楊偉民

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

?

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

項(xiàng)國梁楊偉民△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【關(guān)鍵詞】丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；腦卒中；相關(guān)性；分子機(jī)制

腦卒中現(xiàn)已成為引起人類死亡的第2位原因，也是人類致殘的第1位原因[1]。在中國，根據(jù)2012年衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，近年來腦卒中已成為我國第1大死亡病因，標(biāo)準(zhǔn)化病死率高居世界之首，正以每年9%的速度上升，每年新發(fā)腦卒中患者約200萬人，生存者中約3/4遺留不同程度的殘疾，給國家和眾多家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，腦卒中危險(xiǎn)因素的篩查尤為重要。研究表明，高血壓、吸煙、糖尿病、房顫、血脂異常、無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、代謝綜合征等為腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，但腦卒中的確切病因和危險(xiǎn)因素還未完全清楚。近年來已有學(xué)者對肝酶水平與心腦血管疾病的相關(guān)性進(jìn)行了研究，如血清膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)等均證實(shí)與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-6]。Mayer進(jìn)一步指出膽紅素是機(jī)體重要的抗氧化物質(zhì)，具有防止脂蛋白和脂質(zhì)氧化的功能，在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化過程中，發(fā)揮舉足輕重的作用[4]。由此，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)于肝膽疾病以外臨床應(yīng)用價(jià)值也逐漸引起注意。Schindhelm等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)長期大規(guī)模隨訪研究表明，ALT是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與ALT水平有關(guān)。一般認(rèn)為，腦心血管疾病存在共同病理基礎(chǔ)，國內(nèi)外學(xué)者對ALT與腦卒中關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，力圖闡明二者相關(guān)性及內(nèi)在機(jī)制，我們在查閱了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對該問題進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述。

1ALT概述

ALT 能夠可逆催化丙氨酸脫氨變成丙酮酸，而脫下的氨基可以轉(zhuǎn)移給α酮戊二酸從而變成谷氨酸，主要作用于糖氧化與糖異生過程。通過細(xì)胞比色分析法，ALT 第一次被Wroblewski 和Cabaud1[8]于1957年正式描述，此后就一直作為一個(gè)經(jīng)典的檢測肝臟損害的指標(biāo)。但ALT 能否作為評價(jià)肝臟損害真正的特異性的標(biāo)記物，目前很有爭議。事實(shí)上，ALT在肝臟中表達(dá)活性最高，亦存在于肌肉、消化道、腦、脂肪組織[9]。在西方，除病毒性肝炎或過量飲酒外，血清ALT活性升高也常見于糖脂代謝紊亂及其相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病[10](non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。中國臺灣的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[11]顯示，NAFLD已成為血清ALT升高的首位原因(33.6%)，而NAFLD 亦被國外研究證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[12-13]。以上均提示ALT可能參與了腦血管病的發(fā)病過程。

2ALT與腦卒中發(fā)病

2.1歐美人群在The British Women's Heart and Health study[6]中，隨機(jī)納入來自全英國23個(gè)城鎮(zhèn)全科醫(yī)師登記的3 511名女性，平均隨訪4.6 a，最終腦卒中發(fā)病40例，該研究并未發(fā)現(xiàn)ALT與腦卒中有明顯的相關(guān)(HR=1.10，95%CI0.89～1.36)。一項(xiàng)基于3個(gè)獨(dú)立人群的匯總研究甚至得出腦卒中的總體發(fā)病率與血清ALT水平呈負(fù)相關(guān)(HR=0.64，95%CI0.50～0.81)[14]，這項(xiàng)由Ford等主導(dǎo)的研究顯示在the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk(PROSPER)人群(5 804例，年齡70～82歲，平均隨訪3.2 a)中無相關(guān)性(HR=0.66，95%CI0.50～0.87)，但在the West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOP)人群(6595例，年齡45～64歲，平均隨訪15年)中呈負(fù)相關(guān)(HR=0.86，95%CI0.73～1.01)，不過該研究并未進(jìn)行腦卒中的亞型分析。Weikert等[15]針對德國中年人實(shí)施了大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究[27 548例，年齡35～65歲，隨訪(8.2±2.2)a]，并對腦卒中分別進(jìn)行了出血性腦卒中、缺血性腦卒中以及非致死性腦卒中、致死性腦卒中的亞組分析，研究表明血清ALT水平與總體腦卒中的發(fā)病率無明顯相關(guān)(RR=0.95，95%CI0.71～1.26)，但在亞組分析中，觀察到其增加了出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.00，95%CI1.01～3.96)，降低了缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.66，95%CI0.44～0.998)。

2.2亞洲人群KIM等[16]觀察了來自韓國的大樣本人群(108 464例，年齡35～59歲，平均隨訪10 a)，提示ALT與腦出血發(fā)病之間存在明顯的相關(guān)性(RR=1.07，95%CI1.05～1.09)，且男性具有更高風(fēng)險(xiǎn)，但沒有觀察到與缺血性腦卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)。The East Asian Network for Stroke Prevention Study (EANS)[17]是一項(xiàng)納入了包括中國大陸、韓國、日本、中國臺灣地區(qū)共279 982例樣本(男性156 985例，女性122 997例)前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示在東亞男性人群中，血清ALT水平的升高與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.04，95%CI1.02～1.05)，而在東亞女性及缺血性腦卒中并未觀察到明顯的相關(guān)性。早前來自日本的2項(xiàng)研究[18-19]從腦出血引發(fā)肝臟損傷假設(shè)入手，證實(shí)升高的血清ALT水平與腦出血的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3ALT與腦卒中預(yù)后

劉佳樂等[20]納入319例缺血性腦卒中病人，對研究對象進(jìn)行3個(gè)月隨訪，觀察死亡或殘疾的發(fā)生，結(jié)果顯示預(yù)后良好組的ALT水平顯著高于預(yù)后不良組，并對具有不同危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步觀察到ALT高水平對缺血性腦卒中預(yù)后具有保護(hù)作用。

4ALT與頸動(dòng)脈狹窄

大量研究證實(shí)，ALT與NAFLD密切相關(guān)，且可以肯定的是血清ALT水平越高，罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)越高[21]。而NAFLD 亦被國外研究證實(shí)為頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[12-13]。由此推測，ALT與腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素頸動(dòng)脈狹窄可能存在一定的聯(lián)系。Arinc等[22]研究表明，升高的血清ALT水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid artery intima-media thickness，CIMT) 增厚相關(guān)，且提示血清ALT濃度對CIMT 有預(yù)測價(jià)值。Kim等[23]前瞻性地納入830名ALT血清濃度正常(≤40 U/L)的健康者并測量其CIMT，結(jié)果顯示盡管在正常濃度范圍內(nèi)，血清ALT的升高仍然明顯增加CIMT增厚的負(fù)擔(dān)，且經(jīng)過調(diào)整后的多因素回歸分析表明血清ALT為CIMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5腦卒中事件中血清ALT的來源

ALT雖然大量分布于肝臟組織，但在腦組織也有分布[9]。腦卒中事件中，血清ALT的升高是來源于肝組織或是腦組織釋放的ALT透過血腦屏障進(jìn)入血液？由于腦卒中尤其是缺血性腦卒中極少采集病患腦脊液標(biāo)本，因此相關(guān)對比研究亦較少。Muscari等[24]通過分析肝酶在血液中的代謝過程(是逐漸累積的曲線，而非首先形成峰值，隨后逐漸減少)，指出血清ALT來自腦組織直接釋放的可能性不大。一項(xiàng)來自印度的研究(研究組樣本量25例，缺血性腦卒中21例，出血性腦卒中4例)觀察到腦卒中事件中血清ALT有顯著性升高，而腦脊液ALT水平并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的升高[25]。同樣是來自印度的另一項(xiàng)研究(研究組樣本量22例，腦梗死11例，腦栓塞6例，蛛網(wǎng)膜下腔出血5例)表明血清ALT與腦脊液ALT均有顯著意義的升高，但二者無明顯相關(guān)性，提示血清ALT的升高并非源于血腦屏障的損傷[26]。

6ALT參與腦卒中的分子機(jī)制

一些國外的研究認(rèn)為，血清ALT可能通過血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎癥等機(jī)制參與腦卒中疾病的進(jìn)程，但進(jìn)一步確切的分子機(jī)制尚未闡明[27-29]。Molhcnaova等[30]以血清ALT為指標(biāo)研究腦缺血大鼠內(nèi)臟功能的變化后指出，大鼠在抵抗缺血的過程中，體內(nèi)臟器以一定順序發(fā)生功能失常，最先受損的是胰腺，然后依次為心、肝、腎，說明腦缺血時(shí)肝臟功能受到波及。國內(nèi)亦有文獻(xiàn)報(bào)道了腦缺血再灌大鼠的肝臟病理改變。大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉30 min再灌注60 min，可使血清ALT水平顯著升高[31]。Gong等[32]研究亦從腦卒中引發(fā)肝損傷機(jī)制入手，揭示了進(jìn)一步的分子機(jī)制可能為升高的細(xì)胞色素P450 2E1(The Cytochrome P450 2E1，CYP2E1)促進(jìn)了氧化性損傷、炎癥、干細(xì)胞凋亡，引發(fā)了肝細(xì)胞的損傷。相對于血清ALT水平與腦卒中發(fā)病的負(fù)相關(guān)關(guān)系，另外一些研究指出了高水平的血清ALT水平對于腦卒中預(yù)后的保護(hù)，作者進(jìn)一步分析相關(guān)機(jī)制，提出ALT代謝外周谷氨酸鹽加速腦組織具有神經(jīng)毒性的谷氨酸順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的假說[20]。

7討論

隨著我國居民年齡、飲食結(jié)構(gòu)的變化及城市化的進(jìn)程不斷加快，腦卒中的發(fā)病率、病死率、致殘率預(yù)期會進(jìn)一步增加，給家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。血清ALT是臨床上重要且普遍應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，且檢測方便，應(yīng)用ALT以期為腦卒中的預(yù)防、治療、預(yù)后提供指導(dǎo)為一部分科研及臨床工作者的努力方向。關(guān)于血清ALT與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性，綜合國內(nèi)外已實(shí)施的多項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究，較為統(tǒng)一的結(jié)論為與腦出血相關(guān)而于缺血性腦卒中亞組中并未觀察到明顯相關(guān)性。同為腦血管疾病，出血性與缺血性腦卒中于病因及發(fā)病機(jī)制上仍有一些區(qū)別，如血管發(fā)育異常、凝血功能異常等。血清ALT是否參與了上述異常病理、病生過程仍需進(jìn)一步研究。于腦出血亞組中，有些研究觀察到對于升高的血清ALT水平，男性相比較于女性具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，可能解釋的原因如下：(1)男性更容易暴露在吸煙、飲酒、高血壓等危險(xiǎn)因素下；(2)有研究表明雌激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，而睪酮的作用正好相反，但具體原因仍待研究證實(shí)。影響血清ALT水平因素繁雜，無論是地區(qū)、人種、性別、年齡等不可控因素，還是生活習(xí)慣及全身各個(gè)系統(tǒng)性疾病等很難做到納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，未來于世界范圍內(nèi)，多中心、統(tǒng)一的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性研究仍是必要的。關(guān)于ALT 參與腦卒中的分子機(jī)制方面，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，主要從2個(gè)事件鏈來解釋：(1)機(jī)體代謝異常引發(fā)肝臟損傷，釋放ALT入血，相關(guān)炎癥因子、氧化應(yīng)激引發(fā)血管動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生；(2)腦卒中導(dǎo)致的腦損傷釋放信號因子至肝臟，引發(fā)炎癥因子、氧化應(yīng)激及ALT的釋放。綜上，炎癥、氧化應(yīng)激為二者共同的分子通路。但相較于血清膽紅素于腦卒中發(fā)病中確切的氧化應(yīng)激作用而言，ALT的可能存在的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

另外，需要補(bǔ)充的一點(diǎn)是，血清ALT檢測指標(biāo)的“正?！迸c“健康”的區(qū)別。現(xiàn)階段廣泛應(yīng)用的血清ALT“正?！敝笜?biāo)為≤40 U/L，為1980年代檢測血液捐獻(xiàn)者非甲非乙型肝炎所設(shè)定，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及疾病譜的改變，尤其是NAFLD及代謝綜合征的發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)正常濃度范圍內(nèi)，血清ALT的升高仍然明顯增加CIMT增厚的負(fù)擔(dān)，甚至有研究指出高水平的血清ALT水平對于腦卒中預(yù)后具有保護(hù)作用。這些提示我們還需要對血清ALT指標(biāo)正常值的設(shè)定做進(jìn)一步研究。

8參考文獻(xiàn)

[1]Lozano R，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al.global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the global burden of disease study 2010[J].Lancet，2012，380(9 859):2 095-2 128.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國腦血管病一級預(yù)防指南2015[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48(8):629-643.

[3]Ruttmann E，Brant LJ，Concin H，et al.Gamma-glutamyl transferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality:an epidemiologic investigation in a cohort of 163944 Austrian adults [J].Circulation，2005，112 (14):2 130-2 137.

[4]Mayer M.Association of scrum bilirubin concentration with risk of coronary artery disease[J].Clin Chem，2000，46 (11):1 723-1 727.

[5]Lee DH，Blomhoff R，Jacobs DR Jr.Is serum gamma-glutamyl transpeptidase a marker of oxidative stress? [J].Free Radic Res，2004，38(6):535-539.

[6]Fraser A，Harris R，Sattar N，et al.gamma-glutamyltransferase is associated with incident vascular events independently of alcohol intake:analysis of the british women's heart and health study and meta-analysis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(12):2 729-2 735.

[7]Schindhelm RK，Dekker JM，Nijpels G，et al.alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events:a 10-year follow-up of the hoorn study[J].Atherosclerosis，2007，191(2):391-396.

[8]Wroblewski F，Cabaud P.Colorimetric measurement of serum glutamic pyruvic transaminase[J]. Tech Bull Regist Med Technol，1957，27(1):235-239.

[9]Lindblom P，Rafter I，Copley C，et al.Isoforms of alanine aminotransferase in human tissues and serum differential t issue expression using novel antibodies[J] .Arch Biochem Biophys，2007，466(1):66-77.

[10]Marchesini G，Bugianesi E，F(xiàn)orlani G，et al.Nonalcoholic fatty liver，steatohepatitis，and the metabolic syndrome[J].Hepatology，2003，37(4):917-923.

[11]Chen CH，Huang MH，Yang JC，et al.prevalence and etiology of elevated serum alanine aminotransferase level in an adult population in taiwan[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22(9):1 482-1 489.

[12]Targher G，Arcaro G.Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease[J].Atherosclerosis，2007，191(2):235-240.

[13]Marchesini G，Targher G.Commentary:liver enzymes and the risk of adverse cardiovascular outcomese the lower，the better[J].Int J Epidemiol，2011，40(6):1 539-1 541.

[14]Ford I，Mooijaart SP，Lloyd S，et al.the inverse relationship between alanine aminotransferase in the normal range and adverse cardiovascular and non-cardiovascular outcomes[J].Int J Epidemiol，2011，40(6):1 530-1 538.

[15]Weikert C，Drogan D，di Giuseppe R，et al.Liver enzymes and stroke risk in middle-aged German adults[J].Atherosclerosis，2013，228(2):508-514.

[16]Kim HC，Kang DR，Nam CM，et al.Elevated serum aminotransferase level as a predictor of intracerebral hemorrhage:Korea medical insurance corporationstudy[J].Stroke，2005，36(8):1 642-1 647.

[17]Kim HC，Oh SM，Pan WH，et al.Association between alanine aminotransferase and intracerebral hemorrhage in East Asian populations[J].Neuroepidemiology，2013，41(2):131-138.

[18]Fujii Y，Takeuchi S，Tanaka R，et al.liver dysfunction in spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Neurosurgery，1994，35(4):592-596.

[19]Niizuma H，Suzuki J，Yonemitsu T，et al.spontaneous intracerebral hemorrhage and liver dysfunction[J].Stroke，1988，19(7):852-856.

[20]劉佳樂，王雪梅，曹婧，等.谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平與急性期缺血性腦卒中患者短期預(yù)后的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35(4):935-937.

[21]Angulo P，Hui JM，Marchesini G，et al.the nafld fibrosis score:a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with nafld[J].Hepatology，2007，45(4):846-854.

[22]Arinc H，Sarli B，Baktir AO，et al.Serum gamma glutamyl transferase and alanine transaminase concentrations predict endothelial dysfunction in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J].Ups J Med Sci，2013，118(4):228-234.

[23]Kim SK，Kim DJ，Kim SH，et al.normal range of alanine aminotransferase concentration is associated with carotid atherosclerosis[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，88(1):111-116.

[24]Muscari A，Collini A，F(xiàn)abbri E，et al.Changes of liver enzymes and bilirubin during ischemic stroke:mechanisms and possible significance[J].BMC Neurol，2014，14:122.

[25]Parakh N，Gupta HL，Jain A.evaluation of enzymes in serum and cerebrospinal fluid in cases of stroke[J].Neurol India，2002，50(4):518-519.

[26]Nand N，Gupta S，Sharma M，et al.Evaluation of enzymes in serum and CSF in cases of cerebrovascular accidents[J].Angiology，1987，38(10):750-755.

[27]Toborek M，Kaiser S.endothelial cell functions.relationship to atherogenesis[J].Basic Res Cardiol，1999，94(5):295-314.

[28]Yamada J，Tomiyama H，Yambe M，et al.elevated serum levels of alanine aminotransferase and gamma glutamyltransferase are markers of inflammation and oxidative stress independent of the metabolic syndrome[J].Atherosclerosis，2006，189(1):198-205.

[29]Day CP.Pathogenesis of steatohepatitis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2002，16:663-678.

[30]Molehanova LV，Chemobeava GN，Shchebrakova LN，et al.Eeffet of ocelusive cerebral isehemia on functional status of the internal ogrnas[J].Anesteziol Renaimatol，2001，(6):54-56.

[31]李建生，趙君玫，郭盛典，等.老齡大鼠腦缺血肝臟前列腺素和腫瘤壞死因子的變化[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2001，15(2):84-86.

[32]Gong WH，Zheng WX，Wang J et al.coexistence of hyperlipidemia and acute cerebral ischemia/reperfusion induces severe liver damage in a rat model[J].World J Gastroenterol，2012，18(35):4 934-4 943.

(收稿2015-04-19)

【中圖分類號】R743.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)04-0086-03

通訊作者：△楊偉民，教授，主任醫(yī)師，E-mail：weiminyanghn@163.com