高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療中晚期肝癌的臨床研究

周莉，杜天幸，朱小鵬

作者單位： 435000　湖北省黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)腫瘤內(nèi)科

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高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療中晚期肝癌的臨床研究

周莉，杜天幸，朱小鵬

【摘要】目的探討高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性。方法2011年5月—2013年12月收治原發(fā)性肝癌患者60例，按照患者入院時(shí)間的先后順序隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各30例，研究組采用HIFU聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療，對(duì)照組單純行調(diào)強(qiáng)適形放療。比較2組近期療效、疼痛評(píng)分并檢測(cè)肝功能、腫瘤標(biāo)記物(CEA、AFP)、T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平，觀察2組不良反應(yīng)。結(jié)果研究組的總有效率為80.0%，明顯高于對(duì)照組的53.3%(P<0.05)；隨著放療劑量的增加，2組疼痛評(píng)分均較治療前逐漸減輕(P<0.05)，且研究組疼痛減輕程度較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前后研究組、對(duì)照組的總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均無(wú)明顯差異，2組治療后CEA、AFP均改善(P<0.05)，且研究組AFP改善較對(duì)照組更明顯(P<0.05)；研究組治療后4周 / 、NK細(xì)胞較其治療前及對(duì)照組治療后4周明顯改善(P<0.05)；2組治療后不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、腎腸道反應(yīng)、腎功能損害，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論采用HIFU聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療可以提高原發(fā)性肝癌的治療效果，緩解患者疼痛，改善生存質(zhì)量，提高患者免疫力，并不增加放射性肝病的發(fā)生，未加重不良反應(yīng)，HIFU聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療是治療晚期肝癌患者安全有效的方法。

【關(guān)鍵詞】肝癌；高強(qiáng)度聚焦超聲；調(diào)強(qiáng)適形放療

在全球范圍內(nèi)，肝癌具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)，占腫瘤發(fā)病率的第5位，腫瘤病死率的第3位[1]。在中國(guó)肝癌是一種常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致死亡的主要原因[2]。超過85%的肝癌患者與感染乙肝病毒密切相關(guān)[3]。局部消融療法對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的治療具有微創(chuàng)、痛苦小、治療效果較好的特點(diǎn)。高強(qiáng)度聚焦超聲 (high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種新興的技術(shù)是未來(lái)消融治療的主要發(fā)展方向，以提高肝腫瘤的治療療效[4]。HIFU已被用于治療不可切除的肝癌、進(jìn)展期肝細(xì)胞癌及肝轉(zhuǎn)移癌，是一種非入侵性的局部治療手段，能夠誘導(dǎo)選擇的組織出現(xiàn)凝固性壞死，且不會(huì)破壞相鄰的結(jié)構(gòu)[5]。本研究應(yīng)用HIFU技術(shù)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療肝癌30例，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2011年5月—2013年12月我院收治的原發(fā)性中晚期肝癌患者60例，均符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)B型超聲、CT、MR檢查、血清AFP測(cè)定及CT下穿刺活檢病理學(xué)診斷確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)依據(jù)確診為原發(fā)性肝癌，分期為中晚期，拒絕手術(shù)或失去手術(shù)機(jī)會(huì)；年齡≥18歲、預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月、KPS評(píng)分≥60分；血常規(guī)、腎功能正常，無(wú)嚴(yán)重心肺等并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：腸梗阻，活動(dòng)性感染，消化道出血或穿孔，血常規(guī)、腎功能異常，有嚴(yán)重心肺并發(fā)癥。其中男47例，女13例，年齡31~78(62.8±3.7)歲；臨床分期:II期27例，III期31例，IV期2例；單發(fā)病灶24例，多發(fā)病灶36例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)21例、B級(jí)29例、C級(jí)10例。按照患者入院時(shí)間的先后順序進(jìn)行次序編號(hào)后采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為2組。研究組30例，采用高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療，其中男24例，女6例，年齡32~78(62.5±3.3)歲；臨床分期II期15例，III期14例，IV期1例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)11例、B級(jí)13例、C級(jí)6例。對(duì)照組30例，單純采用調(diào)強(qiáng)放射治療，其中男23例，女7例，年齡31~74(63.1±4.1)歲；臨床分期II期12例，III期17例，IV期1例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)10例、B級(jí)16例、C級(jí)4例。2組性別、年齡、臨床分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法研究組給予高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療，對(duì)照組采用調(diào)強(qiáng)放射治療。

1.2.1HIFU治療： HIFU治療機(jī)為上海交大新地實(shí)業(yè)公司生產(chǎn)的HIFU-2001型高能超聲聚焦系統(tǒng)，采用多點(diǎn)累積發(fā)射方式，焦點(diǎn)大小為5 mm×5 mm×10 mm，超聲頻率為(1.00±0.05) MHz，單元發(fā)射時(shí)間0.13~0.3 s，單點(diǎn)發(fā)射次數(shù)50次，占空時(shí)間為150 ms，層距6~8 mm，點(diǎn)距4~6 mm。在做HIFU治療前，根據(jù)影像學(xué)判斷腫瘤的位置、數(shù)目、大小、形態(tài)及與鄰近周圍組織的關(guān)系確定治療方案。治療前1天晚上需進(jìn)行常規(guī)禁食禁水導(dǎo)瀉等消化道準(zhǔn)備，治療后注意局部皮膚的護(hù)理?；颊呷?cè)臥位或斜俯臥位，再次用機(jī)載超聲定位腫瘤，治療過程中根據(jù)情況設(shè)置好治療參數(shù)后在計(jì)算機(jī)下完成。治療過程中為防止壞死組織影響超聲聚焦的準(zhǔn)確性和通透性，應(yīng)該嚴(yán)格遵循由深至淺的原則。治療過程根據(jù)腫瘤的位置、呼吸運(yùn)動(dòng)、治療時(shí)間長(zhǎng)短的判斷是否需要麻醉，對(duì)全過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。2次HIFU治療間隔時(shí)間需>24 h。研究組HIFU的治療次數(shù)根據(jù)腫瘤大小而定，至少使全部腫瘤覆蓋HIFU 治療 1 次，每周做2次HIFU，放療與HIFU間隔1 h以上。

1.2.2調(diào)強(qiáng)放射治療： 調(diào)強(qiáng)適形放療具有提高腫瘤靶區(qū)的劑量，降低周圍正常器官劑量的特點(diǎn)，從而在控制腫瘤的同時(shí)保護(hù)正常組織。本研究全部病例均經(jīng)CT或MR增強(qiáng)掃描，行調(diào)強(qiáng)適形放射治療，以PTV幾何中心為射野等中心，通過放療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)4～7個(gè)共面或非共面適形照射野，處方劑量每次3～5 Gy，每周5次，總劑量50～56 Gy/20～25次。周圍重要臟器如胃、十二指腸、胰腺、脊髓等受照射量不超過其耐受量。在調(diào)強(qiáng)放射治療時(shí)注意放療照射野皮膚的清潔干燥，注意化療時(shí)的胃腸道反應(yīng)及血象的變化等。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)疼痛癥狀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 根據(jù)視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，無(wú)痛為0分，輕度疼痛為1~3分，中度疼痛為4~6分，重度疼痛為7~10分。(2)近期療效：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失，并維持在4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持在4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小未超過50%或增大不超過25%，沒有出現(xiàn)新病灶，維持4周以上；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大25%或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1近期療效比較研究組的RR為80.0%，明顯高于對(duì)照組的53.3%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組DCR為93.3%，對(duì)照組為83.3%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.456，P>0.05)。見表1。

表1　2組近期療效的比較　[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2疼痛評(píng)分的比較治療前2組疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著放療劑量的增加，2組疼痛評(píng)分均較治療前逐漸減輕(P<0.05)；研究組疼痛減輕程度較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后疼痛評(píng)分的比較　±s，分)

2.3肝功能的變化比較與治療前比較，治療后研究組、對(duì)照組的總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4腫瘤標(biāo)記物的變化比較治療前2組癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組CEA、AFP較治療前均明顯降低(t研究組=6.832、8.744，t對(duì)照組=6.757、5.478,P<0.01)；且治療后研究組AFP較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后腫瘤標(biāo)志物的變化　

注：與治療前比較，aP<0.01

表5　2組治療前后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的比較　±s)

注：與治療前比較，aP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.6不良反應(yīng)比較2組治療后不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害，2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6　2組不良反應(yīng)的比較　[例(%)]

表3　2組治療前后肝功能的變化情況　±s)

3討論

在我國(guó)原發(fā)性肝癌患者自然病程一般為3~6個(gè)月，約80%原發(fā)性肝癌患者在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而通過放射治療能夠提高腫瘤的局部控制率、延長(zhǎng)生存期及提高生活質(zhì)量[6，7]。肝癌的主要治療方法有無(wú)水酒精注射、微波治療、射頻消融、肝切除術(shù)等[8]。HIFU對(duì)肝臟的完整治療率超過80%且安全有效，因此在臨床上越來(lái)越引起重視[9]。HIFU作為一種新的非侵入性的方式對(duì)各種實(shí)體腫瘤，包括子宮肌瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌和胰腺癌等腫瘤均可消融[10]。HIFU通過熱效應(yīng)使靶區(qū)覆蓋的位置溫度瞬間升高從而使細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死[11]，通過空化和機(jī)械效應(yīng)使細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生不可逆性損傷，通過破壞供應(yīng)腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的血管，抑制血管的再生而達(dá)到治療肝癌的目的。放療主要對(duì)腫瘤組織的富氧細(xì)胞殺傷效果強(qiáng)，HIFU對(duì)乏氧細(xì)胞敏感，且形成的熱蓄積使腫瘤血流不暢，造成腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良，擴(kuò)大熱細(xì)胞毒效應(yīng)可破壞抗放射線細(xì)胞作用，進(jìn)一步增加放療敏感性。原發(fā)性肝癌導(dǎo)致患者免疫功能下降，HIFU聯(lián)合放療可提高患者NK細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞亞群，使患者免疫功能增強(qiáng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，是安全、可行的技術(shù)局部治療，可以有效地控制疼痛[12，13]。姚暉等[14]研究發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合放療對(duì)患者免疫力的提高有幫助，并能提高局部控制率。Cheung等[15]研究發(fā)現(xiàn)HIFU是治療晚期肝癌患者安全有效的方法。

本研究結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合放射治療的總有效率為80.0%，明顯高于對(duì)照組的53.3%(P<0.05)；隨著放射劑量的增加HIFU聯(lián)合放療對(duì)疼痛緩解程度較對(duì)照組明顯；并且對(duì)腫瘤標(biāo)記物AFP、CEA改善明顯，HIFU這種姑息性的減瘤治療方法能明顯改善患者的生活質(zhì)量，并使疼痛癥狀能明顯得到緩解，同時(shí)又能增加患者對(duì)放療的敏感性及患者抵抗力。但HIFU在治療過程中如何尋找適當(dāng)?shù)膭┝吭黾訉?duì)腫瘤組織殺傷力，并能保護(hù)正常組織在安全范圍之內(nèi)，針對(duì)特殊位置腫瘤如位于肋骨正下方的腫瘤無(wú)法得到HIFU的覆蓋，是進(jìn)一步研究的關(guān)鍵。

綜上所述,采用HIFU聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療可以在不增加放射性肝病發(fā)生的情況下，提高原發(fā)性肝癌的治療效果，緩解患者疼痛，提高生存質(zhì)量，提高患者免疫力,因此，對(duì)于肝癌患者HIFU是一個(gè)安全并且可以選擇聯(lián)合其他治療的主要方法。

參考文獻(xiàn)

1Carloni V,Luong TV,Rombouts K.Hepatic stellate cells and extracellular matrix in hepatocellular carcinoma: more complicated than ever[J].Liver Int,2014,34(6):834-843.

2Chen WQ,Zheng RS,Zhang SW.Liver cancer incidence and mortality in China, 2009[J].Chin J Cancer,2013,32(4):162-169.

3Wan P,Zhang J,Long X,et al.Serum levels of preoperative α-fetoprotein and CA19-9 predict survival of hepatic carcinoma patients after liver transplantation[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(5):553-561.

4Li D,Kang J,Madoff DC.Locally ablative therapies for primary and metastatic liver cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2014,14(8):931-945.

5Mearini L.High intensity focused ultrasound, liver disease and bridging therapy[J].World J Gastroenterol,2013,19(43):7494-7499.

6羅利瓊,胡林,王繼紅,等.放療聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊治療不能手術(shù)肝癌的臨床研究[J].疑難病雜志,2013,12(12):933-935.

7馬晴,呂慧,王燕,等.三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌療效的Meta分析[J].疑難病雜志,2009,8(12):718-721.

8Kim JM,Cho BI,Kwon CH,et al.Hepatectomy is a reasonable option for older patients with hepatocellular carcinoma[J].Am J Surg,2015,209(2):391-397.

9朱小鵬,唐昃,周莉.高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(4):316-318, 319.

10Khokhlova TD,Hwang JH.HIFU for palliative treatment of pancreatic cancer[J].J Gastrointest Oncol,2011,2(3):175-184.

11Zhou Y.High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer[J].Gastroenterol Res Pract,2014:205325.

12Orgera G,Monfardini L,Della Vigna P,et al.High-intensity focused ultrasound (HIFU) in patients with solid malignancies: evaluation of feasibility, local tumour response and clinical results[J].Radiol Med,2011,116(5):734-748.

13劉艷紅,潘錦瑤,楊齊華,等.扶正養(yǎng)陰方輔助高強(qiáng)度聚焦超聲治療兔肝VX2腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究[J].疑難病雜志,2008,7(4):207-209.

14姚暉,龔金蘭,李莉,等.立體定向放療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].實(shí)用癌癥雜志,2014,29(1):29-32, 50.

15Cheung TT,Fan ST,Chan SC,et al.High-intensity focused ultrasound ablation: an effective bridging therapy for hepatocellular carcinoma patients[J].World J Gastroenterol,2013,19(20):3083-3089.

論著·臨床

Clinical study of high intensity focused ultrasound combined with IMRT treatment of advanced hepatocellular carcinomaZHOULi,DUTianxing,ZHUXiaopeng.DepartmentofOncology,HuangshiCentralHospital,HubeiProvince,Huangshi435000,China

Correspondingauthor:ZHUXiaopeng,E-mail:35161280@qq.com

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy and safety of high intensity focused ultrasound (HIFU) combined with intensity modulated radiation therapy in the treatment of advanced primary liver cancer.MethodsFrom 2011 May to 2013 December, 60 patients with primary liver cancer were randomly divided into study group and control group, 30 cases in each group. The study group was treated with HIFU combined with intensity modulated radiotherapy. The short-term efficacy, pain score were compared, and detected the liver function, tumor markers (AFP, CEA), T cell subsets and NK cell level, and observed the adverse reactions of the 2 groups.ResultsThe total effective rate of the study group was 80.0%, significantly higher than the 53.3% of control group (P<0.05); along with increasing of the radiation dose, 2 groups’ pain scores were reduced than before treatment gradually (P<0.05) and the degree of pain relief of the study group were more significantly than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05); compared the before and after treatment, total bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase in the study group and the control group did not show significant differences, CEA, AFP were improved in both the two groups (P<0.05), and the AFP in study group improved more significantly than the control group (P<0.05); 4 weeks after therapy, the study group’s , , ,NK cells significantly improved than before the treatment and control groups’ after 4 weeks of treatment (P<0.05); 2 group after treatment, adverse reactions mainly were leukopenia, hemoglobin, thrombocytopenia, kidney gut reaction, renal dysfunction,but the two groups showed no significant difference of these adverse reactions(P>0.05).ConclusionHIFU combined with intensity modulated radiation therapy can improve the treatment effect of primary liver cancer, relieve pain,improve the quality of life,improve the patient's immunity,and do not increase the incidence of radiation-induced liverdisease. The HIFU combined with intensity modulated radiation therapy is a safe and effective method for treatment of patients with advanced liver cancer.

【Keywords】Hepatocellular cancer; High intensity focused ultrasound;Intensity modulated radiation therapy

收稿日期：(2015-05-15)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.015

通信作者：朱小鵬，E-mail:35161280@qq.com

作者單位： 435000湖北省黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)腫瘤內(nèi)科