腎功能不全患者抗感染治療用藥思考

佑航標 張文平 陳洋 馬利軍

腎功能不全患者抗感染治療用藥思考

佑航標 張文平 陳洋 馬利軍

腎臟是維持人體體液及電解質(zhì)的重要臟器,腎功能不全患者的抗生素體內(nèi)分布、藥物清除率和排泄等藥動學(xué)參數(shù)均可發(fā)生不同程度的改變,并可因此影響患者的腎功能。本文將重點討論：①腎功能不全時抗菌藥物的藥代動力學(xué)變化；②腎功能不全患者抗菌藥物選擇的主要影響因素；③腎臟替代治療時抗菌藥物的應(yīng)用。

腎功能不全；抗生素；藥代動力學(xué)；血液透析

年齡老化和許多疾病狀態(tài)都可能導(dǎo)致不同程度的腎功能不全,對抗感染藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)產(chǎn)生重大的影響。因此,當臨床醫(yī)師面臨腎功能不全患者需要開具抗感染藥物時,充分了解腎功能不全時的病理生理狀態(tài)和抗感染藥物的藥代動力學(xué)特點十分重要。

1 腎功能不全時抗菌藥物的藥代動力學(xué)

1.1 對生物利用度的影響 腎功能不全經(jīng)血管外給藥時,藥物的生物利用度減低。常見的原因有：惡心、嘔吐、糖尿病致胃輕癱及腸道水腫。胃液pH值降低可能影響一些對胃液環(huán)境有要求的藥物的吸收。慢性腎功能不全時小腸的吸收能力降低,主要影響口服藥物的吸收,吸收速率及吸收程度均可降低。因此,腎功能不全伴嚴重感染者宜靜脈給藥。但是,也存在一些因素可導(dǎo)致藥物的血漿濃度升高,如尿毒癥時肝臟的首過代謝效應(yīng)減弱,導(dǎo)致口服藥物血清濃度升高。血漿蛋白結(jié)合力降低時,可以導(dǎo)致藥物游離部分增多,靶部位的活性藥物濃度升高,但此時血液透析將清除更多的藥物,藥物經(jīng)肝臟代謝也增多。但是,腎功能不全時藥物的葡糖醛酸化、硫化及氧化過程基本不受影響。

1.2 對體內(nèi)分布的影響 藥物的表觀分布容積(Vd)指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時,體內(nèi)藥量和血藥濃度的比值(給藥量×生物利用度/血漿藥物濃度)。對于具體的藥物,分布容積是一個確定的值。蛋白結(jié)合率高的藥物主要分布在血管內(nèi),表觀分布容積小；脂溶性高的藥物表觀分布容積大。在腎功能減退時受多種因素影響而發(fā)生變化,如水腫、脫水、血漿白蛋白的降低,決定表觀分布容積的三個參數(shù)任何一個的變化均可導(dǎo)致其數(shù)值的改變。但最終,血藥濃度值一般較腎功能正常者略低。

1.3 對消除過程的影響 藥物的消除主要有兩種途徑,經(jīng)腎臟和非腎臟,腎功能不全主要通過影響肝臟及胃腸道的轉(zhuǎn)運體的活性和代謝酶影響藥物非腎消除,從而引起引起藥動學(xué)及藥效學(xué)改變。腎功能不全時腎臟清除率的降低導(dǎo)致藥物消除半衰期的延長,使體內(nèi)藥物消除減慢、血藥濃度升高。藥物經(jīng)腎臟清除的部分以fren表示,非腎臟清除部分以Q0表示,fren=1-Q0,腎功能不全時Q0值不受影響,在健康人中,fren等于尿液中的藥物量與(Murine)與靜脈給藥量(D)之比,也可利用藥物的半衰期計算：fren= Murine/D=1-t1/2norm/ t1/2fail［1］,當腎功能不全存在時,藥物實際的t1/2影響藥物的給藥頻次,因此了解藥物在腎功能不全時的實際t1/2十分重要。

2 腎功能不全時抗菌藥物選擇的主要影響因素

2.1 感染的類型及病原體特點 腎功能不全時抗菌藥物的選擇首先要考慮感染的部位及病原體,根據(jù)藥物的抗菌譜、病原體的藥敏特點及組織濃度特點選擇恰當?shù)闹委熕幬?。其次才是其他因素的考慮。

2.2 患者腎功能不全程度的評估、肝功能評估［2］腎小球率過濾(GFR)是衡量腎功能的指標,可采用以下方式估算：

Cockcroft-Gault公式：Ccr=(140-年齡)×體重/72×血肌肝 (mg/dl)或Ccr=［(140-年齡)×體重］/［0.818×Scr(μmol/L)］,女性按計算結(jié)果×0.85 ,Ccr為內(nèi)生肌酐清除率；體重(kg);年齡(歲)。或者改良簡化MDRD公式： GFR［ml/(min·1.73 m2)］=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233),照K/DOQI腎功能分級標準分為≥90［ml/(min·1.73 m2)］為腎功能正常,60≤GFR＜90［ml/(min·1.73 m2)］為輕度腎功能異常,＜60ml/［min·(1.73 m2)］為中度以上腎功能不全。腎功能不全時選擇藥物時應(yīng)同時評價患者的肝功能,因為腎臟和肝臟為藥物代謝和消除的兩種主要途徑,肝功能狀態(tài)同樣影響藥物的選擇。另外應(yīng)詳細評價患者的體重,以便于根據(jù)體重計算藥物劑量。

2.3 抗菌藥物的代謝途徑 腎功能不全時經(jīng)腎臟代謝的藥物將出現(xiàn)消除半衰期的延遲,血藥濃度升高,當存在腎功能不全尤其未進行腎臟替代治療時,首選對腎臟無明顯毒性作用或僅有輕度腎毒性抗菌藥物,同時根據(jù)腎小球率過濾參照藥物說明調(diào)整抗菌藥物的使用劑量及用藥間隔,如需要使用有腎毒性藥物時,相應(yīng)延長用藥間隔及給藥劑量,做到個體化用藥［3,4］,肝臟代謝的藥物使用則不需調(diào)整。

青霉素和頭孢菌素類的大多數(shù)品種、碳青霉烯類、氨基糖苷類、磺胺類藥物主要經(jīng)腎臟排泄,多肽類抗生素萬古霉素和去甲萬古霉素幾乎全部經(jīng)腎臟排泄,替考拉寧絕大部分經(jīng)腎排泄,甲硝唑和替硝唑可經(jīng)腎臟和糞便排泄。頭孢哌酮、大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要經(jīng)肝排謝。不同喹諾酮類藥物的排泄途徑不同,氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星主要經(jīng)腎臟排泄,培氟沙星、司氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星主要經(jīng)非腎臟途徑排泄,其他如莫西沙星、加替沙星可經(jīng)腎臟和非腎臟途徑排泄。根據(jù)抗菌藥物的腎毒性可分為以下兩類。

2.3.1 無明顯腎毒性或僅有輕度腎毒性 青霉素和頭孢菌素類的大多數(shù)品種,常用的藥物如青霉素、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟等。頭霉素類藥物如頭孢西丁、頭孢美唑。碳青霉烯類藥物如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南。單環(huán)β內(nèi)酰胺類藥物如氨曲南及氯霉素類抗生素無明顯腎毒性。大環(huán)內(nèi)酯類藥物如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等主要經(jīng)肝臟代謝,無明顯腎毒性。林可霉素及克林霉素經(jīng)肝腎代謝,無明顯腎毒性。喹諾酮類藥物的腎毒性少見。其他抗菌藥物如磷霉素、夫西地酸、奎奴普丁-達福普丁、利奈唑胺均無明顯腎毒性。

2.3.2 有明顯腎毒性的藥物 氨基糖苷類抗生素具有不同程度的腎毒性,如鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素,其中慶大霉素和阿米卡星的腎毒性相似,腎毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。四環(huán)素類抗生素如多西環(huán)素、米諾環(huán)素存在一定腎毒性,腎功能正常者使用較安全,但腎功能不全者使用后可加重尿毒癥。多肽類抗生素萬古霉素和去甲萬古霉素具有一定的腎毒性。替考拉寧腎毒性低于萬古霉素。多粘菌素腎毒性常見且明顯。

2.4 藥物間的相互作用 腎功能不全時除了注意避免腎毒性藥物的應(yīng)用,更應(yīng)避免多種具有腎損害作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用。同時應(yīng)注意藥物間的相互作用對藥物的代謝及毒副作用的影響。

3 腎臟替代治療時抗感染藥物的應(yīng)用

腎功能不全進行腎臟替代治療時抗感染治療藥物的應(yīng)用存在諸多問題。如相關(guān)學(xué)者研究表明在膿毒癥合并腎功能衰竭進行血液透析的患者中,在所有應(yīng)用抗菌藥物包括美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶的患者中,實測藥物濃度大于推薦濃度(＞4MIC值)的比例分別為81%、71%、53%、0,差異較大、總體合格率較低［5-8］。由此可見臨床醫(yī)師需重視腎臟替代治療時抗感染藥物的使用。

腎功能不全行腎臟替代治療時抗菌藥物的使用受以下因素影響：藥物的藥代動力學(xué)特點、患者的體重、殘存的腎功能、肝功能、腎臟替代治療的方式：腹膜透析或血液透析,如果為持續(xù)血液透析,持續(xù)血液透析的類型對藥物的清除率影響：連續(xù)性血液透析濾過(CHDF)＞連續(xù)性血液透析(CHD)＞連續(xù)性血液濾過(CHF)、篩分系數(shù)、透析率、血流速度等。因此制定針對某例患者的用藥方案是一個復(fù)雜的過程。常用的抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類藥物、氨基糖苷類藥物、喹諾酮類藥物均可被透析清除,用藥時需調(diào)整劑量及用法。

3.1 血液透析

3.1.1 間歇血液透析 在透析日于血液透析后給藥,給藥劑量及間隔依據(jù)患者的GFR調(diào)整,具體藥物可參照藥物說明。

3.1.2 持續(xù)血液透析 理論上來講,每種血液透析模式對藥物的清除量是可以計算的。如CHF時藥物的清除CCHF=SC×QF(其中SC篩分系數(shù)、QF超濾率),SC篩分系數(shù)為超濾液或透析液中的藥物濃度與血漿藥物濃度之比。CHD時藥物的清除CCHD=Sd×QD(其中Sd飽和系數(shù)、QF透析率),Sd飽和系數(shù)為透析液中的藥物濃度與血漿藥物濃度之比。CHDF時藥物的清除CCHDF=Sd×Qoutflow(Qoutflow為QD與QF之和,此方程適用于Sd與fp基本相等時,fp代表藥物的血漿蛋白結(jié)合率。藥物的血漿蛋白結(jié)合率為一常數(shù),但受血清白蛋白的影響,fp=1/(1+n.Kd×ALB),其中n.Kd在此方程中作為一個系數(shù)可以通過實驗計算出來。目前已有針對萬古霉素、替考拉寧、阿米卡星、環(huán)丙沙星、哌拉西林他唑巴坦等藥物在腎臟替代治療時血藥濃度預(yù)測的研究［6-8］。

3.1.2.1 β內(nèi)酰胺類藥物分子量小、表觀分布容積小(0.3～0.4 L/kg)、蛋白結(jié)合率低(10%～68%)、絕大部分以原型形式由腎小球濾過。血液透析可以清除此類藥物,血透時需要調(diào)整藥物劑量及用法。同時,由于β內(nèi)酰胺類藥物抗菌作用為時間依賴性,療效主要與T＞4～5MIC的時間相關(guān),在用藥間歇血清藥物濃度大于這一數(shù)值的時間應(yīng)占40%～100%,因此持續(xù)輸注或延長輸注時間可以達到最佳療效［9］。各藥物具體的給藥劑量及投藥間隔參考藥物說明書。

3.1.2.2 氨基糖苷類藥物多數(shù)以原型形式自尿中排除,腎功能不全時藥物的半衰期自正常時的1.5～3.0 h延長至36～70 h。此類藥物為濃度依賴型抗菌藥物,療效主要與Cmax/MIC呈正相關(guān),一次給藥后的AUC也和療效相關(guān),但是,藥物的腎毒性也與此相關(guān)。有文獻指出為達到氨基糖苷類的有效濃度避免藥量不足同時也避免腎毒性的發(fā)生,AUC 24 h值應(yīng)＞70 (mg·h)/L,＜120 (mg·h)/L,在腎功能正常的患者推薦應(yīng)用1次/d,在進行血液透析時同樣如此。另外,透析前給藥可以達到有效的Cmax,同時避免AUC 24 h過大引起的毒性反應(yīng)［10］。劑量應(yīng)根據(jù)患者的內(nèi)生肌酐清除率大小及體重依據(jù)藥物說明書進行選擇,建議減半。

3.1.2.3 喹諾酮類藥物為濃度依賴型抗菌藥物,以環(huán)丙沙星為例：AUC24/MIC＞100可達到有效治療。臨床常用的藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星在腎功能不全持續(xù)腎臟替代治療時的用法存在較大差異。莫西沙星不需要調(diào)整劑量及頻次。關(guān)于左氧氟沙星,國外學(xué)者推薦：750mg負荷劑量,250mg/d維持劑量,由于國內(nèi)左氧氟沙星并未用到750mg,因此負荷劑量的選擇可考慮目前的常用劑量。環(huán)丙沙星推薦400mg,q.24 h.的用法［11］。

3.1.2.4 值得注意的是萬古霉素,間歇性血液透析無法清除,持續(xù)性血液透析時低通量膜無法清除,但高通量膜可清除該藥物。在進行CHD治療時,給藥方法有兩種：單次給藥法和持續(xù)輸注法。有學(xué)者推薦單次給藥時：1.25～1.5 g,q.24 h.或15mg/kg,q.24 h.；持續(xù)輸注時：1～1.5 g/24 h,42～62mg/h［12］。

3.2 腹膜透析 腹膜透析對藥物的清除影響因素也是多面的,常用的抗感染藥物如氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、替考拉寧等在持續(xù)不臥床腹膜透析患者中的藥代動力學(xué)特點已有廣泛的研究。使用時應(yīng)參照藥物說明書調(diào)整劑量及用藥間隔。新應(yīng)用于臨床的藥物如厄他培南、達托霉素也有相關(guān)的研究［13,14］。

4 小結(jié)

當腎功能不全時,無論是否進行腎臟替代治療,藥物藥代動力學(xué)的改變及患者基礎(chǔ)狀況的改變對血藥濃度均存在影響。任何研究都不能為各種抗菌藥物的使用制定統(tǒng)一的指導(dǎo)劑量,必須根據(jù)患者的特點、疾病狀態(tài)、藥物特性以及腎臟替代治療方式進行綜合評價,對于治療窗窄、不良反應(yīng)作用大的藥物則盡可能監(jiān)測血藥濃度,為每例患者制定個體化的治療方案,使藥物達到有效的治療濃度,規(guī)避不良反應(yīng),達到良好的療效。

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2015-11-18］

450003 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院(河南省人民醫(yī)院)

馬利軍