血必凈注射液對(duì)重癥肺炎輔助治療價(jià)值的研究進(jìn)展

王金來(lái) 陳洋 馬利軍

·綜述·

血必凈注射液對(duì)重癥肺炎輔助治療價(jià)值的研究進(jìn)展

王金來(lái) 陳洋 馬利軍

合理的抗菌藥物應(yīng)用及機(jī)械通氣、營(yíng)養(yǎng)支持治療的完善,對(duì)重癥肺炎的治療仍不能取得滿意的臨床效果。血必凈注射液是在“菌毒炎并治”理論基礎(chǔ)上研制的中藥成方,不僅有抗炎作用,還可以改善凝血功能、調(diào)節(jié)免疫、緩解組織損傷等作用,因此輔助治療重癥肺炎可能會(huì)取得良好效果?，F(xiàn)將血必凈注射液對(duì)重癥肺炎輔助治療價(jià)值及研究進(jìn)展做以下綜述。

血必凈； 重癥肺炎； 免疫平衡；輔助治療

肺炎是臨床最常見(jiàn)的感染性疾病,具有較高的患病率和死亡率。據(jù)統(tǒng)計(jì),近10%成年人會(huì)患社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP),住院治療的CAP患者死亡率為5%～14%,入住ICU的患者死亡率更是高達(dá)30%［1］。其主要原因是重癥肺炎患者多合并多重耐藥菌感染,且均伴有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫紊亂、凝血功能障礙及多個(gè)臟器功能衰竭。

1 重癥肺炎的病理生理學(xué)機(jī)制

1.1 肺組織局部改變 病原體進(jìn)入肺組織以后,病原微生物結(jié)構(gòu)即病原體相關(guān)分子模式(PAMP)與各種模式識(shí)別受體(PRR)結(jié)合,觸發(fā)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子［2］。隨后,激活的巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等被募集,清除病原體。然而,死亡后的病原微生物和受損傷細(xì)胞會(huì)持續(xù)釋放PAMP和DAMP(損傷相關(guān)分子模式),產(chǎn)生過(guò)多細(xì)胞因子、趨化因子等,導(dǎo)致不受控制的免疫細(xì)胞聚集和激活,過(guò)度激活補(bǔ)體和凝血因子,最終使肺血管內(nèi)皮屏障破壞,產(chǎn)生肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)［3］。

氧化應(yīng)激反應(yīng)也是肺組織損傷的重要原因。正常情況下,機(jī)體活性氧和抗氧化系統(tǒng)之間處于平衡狀態(tài)。重癥肺炎時(shí)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯升高,產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基,通過(guò)一系列作用引起肺組織損傷［4］。

1.2 凝血系統(tǒng)障礙 肺炎時(shí),肺組織局部凝血系統(tǒng)由組織因子驅(qū)動(dòng)激活,形成纖維蛋白產(chǎn)物沉積于肺泡間隔從而控制肺泡感染［5］。正常情況下,血液循環(huán)中存在有很少量的組織因子。重癥肺炎時(shí)肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表面都可以表達(dá)組織因子釋放入血導(dǎo)致全身凝血系統(tǒng)激活進(jìn)而形成血栓,甚至出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。

1.3 多臟器損傷 重癥肺炎患者體內(nèi)大量的炎性因子、氧自由基及病原體釋放的毒素、酶類或發(fā)生自身免疫反應(yīng)可直接導(dǎo)致臟器細(xì)胞損傷。肺通氣和換氣功能障礙,機(jī)體缺氧及二氧化碳潴留,肺小靜脈反射性收縮誘導(dǎo)形成肺動(dòng)脈高壓,引發(fā)微循環(huán)障礙［6］。導(dǎo)致各臟器細(xì)胞缺氧性損傷,發(fā)生細(xì)胞內(nèi)酸中毒,破壞細(xì)胞膜通透性,進(jìn)而出現(xiàn)各臟器功能不全。對(duì)于心臟形成的肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心負(fù)荷加重,進(jìn)一步加重心功能衰竭。胃腸道黏膜上皮細(xì)胞缺血、缺氧損傷的同時(shí),細(xì)胞代謝障礙使胃酸、膽汁等分泌排出障礙,溶菌酶產(chǎn)生減少,細(xì)菌過(guò)度繁殖,腸道微生態(tài)失調(diào),致病菌或條件致病菌大量繁殖,并產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素,對(duì)胃腸道造成二次損傷,且會(huì)導(dǎo)致腸道菌群移位,進(jìn)而加重感染。

2 血必凈注射液成分及作用

血必凈注射液主要是由紅花、丹參、赤芍、當(dāng)歸、川芎等五味藥組成,在“菌、 毒、 炎并治”的理論指導(dǎo)下在古方血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上研制而成,主要活性成分包括芍藥苷、紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸等,具有活血化瘀、解毒散結(jié)、通經(jīng)活絡(luò)的功效。能夠行氣活血改善微循環(huán),促進(jìn)體內(nèi)痰液、炎癥介質(zhì)、 內(nèi)毒素的排除,調(diào)節(jié)免疫機(jī)能,緩解組織損傷,恢復(fù)臟器功能。近年來(lái),血必凈注射液中的活性化學(xué)成分及作用逐漸被明確［7］。

3 血必凈注射液對(duì)重癥肺炎的輔助治療研究

3.1 減輕炎癥反應(yīng) 過(guò)度的炎癥反應(yīng)是重癥肺炎產(chǎn)生的基礎(chǔ)。血必凈注射液可以調(diào)節(jié)促炎及抗炎因子的產(chǎn)生,調(diào)控細(xì)胞表面炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá),如Toll樣受體(TLR)等。文獻(xiàn)報(bào)道,血必凈注射液對(duì)重癥肺炎患者有一定的抗炎和改善預(yù)后作用。一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示［8］,血必凈注射液可以抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)、 白介素8(IL-8)等炎癥因子的分泌。這與高延秋等［9］的研究結(jié)果一致。Toll樣受體和PAMP結(jié)合會(huì)激活抗原提呈細(xì)胞(APC)的活性,表達(dá)出多種細(xì)胞因子和共刺激分析,參與到特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)中。TLR2對(duì)細(xì)菌的肽聚糖以及脂蛋白能夠進(jìn)行識(shí)別,TLR4能夠識(shí)別脂多糖以及熱休克蛋白,在感染的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵作用［10］。李大偉等［11］的研究顯示,相較對(duì)照組,血必凈注射液治療可以顯著降低外周血單核細(xì)胞中TLR2mRNA和TLR4mRNA表達(dá)及血清IL-6和TNF-α水平(P＜0.05)。NF-KB是最重要的調(diào)控炎癥反應(yīng)通路,參與多種早期快反應(yīng)基因的表達(dá)。已有研究認(rèn)為,血必凈通過(guò)抑制外周血單核細(xì)胞NF-KB DNA結(jié)合活性抑制NF-KB活化,進(jìn)而降低TNF-α、降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥介質(zhì)的釋放,降低炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷［12］。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種晚期促炎因子,已有研究表明［13］,血必凈注射液可以抑制HMGB1的mRNA表達(dá),進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。

3.2 抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生大量氧自由基,這是重癥肺炎對(duì)肺組織及各臟器系統(tǒng)損傷的重要原因。研究結(jié)果顯示［14］,對(duì)ARDS患者加入血必凈治療72 h后,治療組比對(duì)照組血清超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的含量高 (P＜0.05)。SOD、GSH-Px為特異性氧自由基清除酶,顯示機(jī)體的氧自由基清除能力。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)的主要代謝產(chǎn)物之一,可反映氧化應(yīng)激反應(yīng)的水平。丁煒等［15］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明,血必凈注射液治療可以明顯增強(qiáng)SOD活性、降低MDA水平。

3.3 改善凝血功能 內(nèi)毒素和炎癥因子可以誘發(fā)產(chǎn)生大量組織因子,激活外源性凝血途徑,進(jìn)而激活內(nèi)源性凝血途徑,并最終導(dǎo)致DIC,出現(xiàn)膿毒性休克。這是重癥肺炎死亡率較高的原因之一。血必凈注射液治療短時(shí)間內(nèi)即可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),降低纖維蛋白原(Fib) ,改善凝血功能［16］。而另一項(xiàng)涉及14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明［17］,血必凈注射液顯著提高血小板數(shù)量,縮短APTT、PT及凝血酶時(shí)間(TT),但對(duì)于Fib變化無(wú)明顯影響?？傊?血必凈注射液可以通過(guò)改善凝血功能障礙,改善重癥肺炎患者預(yù)后,降低死亡率。

3.4 改善循環(huán) 重癥肺炎多合并膿毒性休克、血流動(dòng)力學(xué)異常、微循環(huán)灌注不足。血必凈注射液的使用可以減少血管活性藥物使用,使平均動(dòng)脈壓明顯回升。然而,血必凈注射液的應(yīng)用對(duì)于微循環(huán)灌注檢測(cè)指標(biāo)盡管有改善趨勢(shì)［18］,但需進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

3.5 免疫平衡 感染發(fā)生后［19］,病原體刺激T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體,繼而破壞正常 T淋巴細(xì)胞亞群的Th1/Th2 比例,使Th2 亞群功能占優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減低,免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂,產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。有研究表明［20］,血必凈注射液可有效提高外周血CD14+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)率,調(diào)節(jié)免疫平衡。

4 小結(jié)

血必凈注射液具有活血化瘀、 解毒散結(jié)、 通經(jīng)活絡(luò)的功效?？筛纳莆⒀h(huán),促進(jìn)體內(nèi)痰液、炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素的排除,調(diào)節(jié)免疫機(jī)能,緩解組織損傷,恢復(fù)臟器功能。重癥肺炎的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,產(chǎn)生的并發(fā)癥較多,治療難度大,恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用血必凈注射液,可改善重癥肺炎患者預(yù)后,降低死亡率。然而,血必凈注射液的使用時(shí)機(jī)、用量、療程有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.224

2015-11-20］

450000 鄭州大學(xué)(河南省人民醫(yī)院)

馬利軍