經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)代對溶栓治療意義的再認(rèn)識

趙琳茹　李廣平

·綜述·

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)代對溶栓治療意義的再認(rèn)識

趙琳茹李廣平

300211天津，天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科天津心臟病學(xué)研究所

【關(guān)鍵詞】經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；溶栓；急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)治療的首要目標(biāo)為實(shí)現(xiàn)心肌早期再灌注，而早期再灌注治療主要體現(xiàn)在盡早開通梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarction related artery，IRA)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病治療的重要手段，而直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)為治療ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的首選方案[1-5]。但我國受限于醫(yī)療條件(包括是否有能夠?qū)嵤㏄PCI的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及24 h值班的急診介入治療團(tuán)隊(duì)等)和急診轉(zhuǎn)運(yùn)能力的不足，PPCI通常難以在指南推薦時(shí)間內(nèi)實(shí)施完成，因此，溶栓治療成為短時(shí)間內(nèi)無法行PPCI患者再灌注治療的重要手段。在南歐及東歐一些國家及地區(qū)，溶栓治療仍占較大比例[6]，而中東的許多國家及地區(qū)溶栓治療依然占據(jù)主要地位(溶栓占84%，PPCI占8%)[7]。全世界仍有30%～70%的STEMI患者將靜脈內(nèi)溶栓作為一線治療方法[8]。然而在我國，溶栓治療沒有得到足夠的重視，使用率偏低，2012年開始在全國組織實(shí)施的“冠心病醫(yī)療結(jié)果評價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究(China patient-centered evaluative assessment of cardiac events，China-PEACE)”表明，2001年至2011年期間，接受再灌注治療的患者比例沒有提高，城市醫(yī)院中有再灌注指征的患者接受溶栓的比例從45.0%降至27.4%[9]。

1溶栓的發(fā)展歷史

1933年William等首次發(fā)現(xiàn)“鏈激酶(streptokinase，SK)”(1954年正式命名)。這一發(fā)現(xiàn)為此后溶栓治療的開展奠定了基礎(chǔ)[8]。最早利用SK治療AMI患者是在1958年，F(xiàn)letcher等[10]對24例AMI患者進(jìn)行了靜脈溶栓，標(biāo)志著心肌再灌注治療的開始。20世紀(jì)70年代末到80年代初的幾年內(nèi)，俄羅斯的Chazov等[11]和德國的Rentrop等[12]陸續(xù)發(fā)表了溶栓治療STEMI患者的研究結(jié)果。對早期臨床試驗(yàn)的Meta分析[13]顯示，溶栓治療對AMI患者有顯著的生存獲益。隨后展開了一系列有關(guān)溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，其中GISSI試驗(yàn)[14]是首項(xiàng)證明溶栓可以降低AMI死亡率的大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)，逐步確立了溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標(biāo)志著AMI進(jìn)入“再灌注治療”時(shí)代。

2溶栓適應(yīng)證及溶栓藥物選擇

2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]的溶栓適應(yīng)證為：(1)發(fā)病12 h以內(nèi)，預(yù)期首次醫(yī)療接觸(first medical contact，F(xiàn)MC)至PCI時(shí)間延遲大于120 min，無溶栓禁忌證(Ⅰ，A)；(2)發(fā)病12～24 h仍有進(jìn)行性缺血性胸痛和至少2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>0.1 mV，或血液動(dòng)力學(xué)(血流動(dòng)力學(xué))不穩(wěn)定的患者，若無直接PCI條件，溶栓治療是合理的(Ⅱa，C)；(3)計(jì)劃進(jìn)行直接PCI前不推薦溶栓治療(Ⅲ，A)；(4)ST段壓低的患者(除正后壁心肌梗死或合并aVR導(dǎo)聯(lián)ST段抬高)不應(yīng)采取溶栓治療(Ⅲ，B)；(5)STEMI發(fā)病超過12 h，癥狀緩解或消失的患者不應(yīng)給予溶栓治療(Ⅲ，C)。

溶栓藥物的發(fā)展很快，習(xí)慣上將其按先后分為三代。(1)第一代溶栓藥物以SK和尿激酶(urokinase，UK)為代表，二者溶栓能力強(qiáng)，但缺乏溶栓特異性，而且將纖維蛋白原降解，使全身纖溶亢進(jìn)而易導(dǎo)致出血。此外，SK具有抗原性，易造成過敏反應(yīng)[15]。(2)第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)為代表，包括重組人組織型纖溶酶原激活劑(recombinant human tissue type plasminogen activator，rt-PA)、尿激酶原(prourokinase，pro-UK)。此類溶栓劑為選擇性溶栓藥物，溶栓作用大于UK和SK，出血不良反應(yīng)少，但體內(nèi)半衰期短。(3)第三代溶栓藥物是利用基因工程技術(shù)、蛋白質(zhì)技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)對第一代和第二代產(chǎn)品進(jìn)行改造而制成的新型纖溶酶原激活劑(plasminogen activator，PA)產(chǎn)品，在特異性、半衰期、溶栓效率等方面進(jìn)行了改進(jìn)和提高[16]。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]建議優(yōu)先采用特異性纖溶酶原激活劑。其他特異性纖溶酶原激活劑還有瑞替普酶、pro-UK和替奈普酶等，非特異性纖溶酶原激活劑包括UK。

3溶栓治療在AMI治療中仍占有重要地位

PPCI和溶栓是治療STEMI的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但有效治療時(shí)間窗很窄，需在發(fā)病12 h內(nèi)完成，且越早實(shí)施效果越好[4]。有研究顯示，我國STEMI患者救治仍然顯著延遲，有超過一半的STEMI患者因就診延遲，錯(cuò)失了再灌注治療的機(jī)會(huì)[9]。無論采取何種方式進(jìn)行再灌注治療，治療的延遲都會(huì)導(dǎo)致心肌梗死面積擴(kuò)大及死亡率增加，且治療延遲每增加30 min，患者1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.075倍[17]。因此，盡早實(shí)現(xiàn)再灌注，縮短總的缺血時(shí)間對挽救STEMI患者的生命具有非常重要的意義。

總體而言，PPCI優(yōu)于靜脈溶栓治療，但實(shí)施難度大，費(fèi)用昂貴，對醫(yī)院、人員、設(shè)備和整體系統(tǒng)要求高，只有具備相應(yīng)資質(zhì)的大醫(yī)院和醫(yī)師方可實(shí)施，使其應(yīng)用的廣泛性受到限制。在美國僅有25%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有能力行PCI[18]。另外存在開始治療時(shí)間的延誤，即使在最優(yōu)情況下，各種因素導(dǎo)致PPCI治療較院內(nèi)溶栓至少延遲30 min，對比院前溶栓則至少延遲60～90 min[19]。

溶栓治療同樣存在一定的缺陷，如血管再通需要的時(shí)間較長(通常在用藥后45～60 min開始起效)，只有55%～60%的患者能夠達(dá)到TIMI血流Ⅲ級(PPCI為90%以上)；溶栓后斑塊裂解容易造成再梗死；出血并發(fā)癥尤其是顱內(nèi)出血較為常見[20]。但其具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作等特點(diǎn)，仍是再灌注治療的重要方法。當(dāng)PCI不能在最佳時(shí)間窗內(nèi)施行時(shí)，溶栓治療也不失為一項(xiàng)很好的選擇。通常在患者就診90 min內(nèi)若無法進(jìn)行PPCI，如無溶栓禁忌證則建議在30 min內(nèi)進(jìn)行溶栓治療[21]。有大規(guī)模臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與院內(nèi)溶栓相比，接受院前溶栓治療的STEMI患者住院期間心力衰竭、心原性休克發(fā)生率及30 d、1年內(nèi)死亡率更低[22]。Meta分析[23]顯示，如果FMC至PPCI的時(shí)間超過120 min，與溶栓治療相比，PPCI降低死亡率的優(yōu)勢將消失。CAPTIM試驗(yàn)[24]甚至發(fā)現(xiàn)，發(fā)病2 h內(nèi)接受院前溶栓治療的患者比接受PPCI治療的患者預(yù)后更好。因此，靜脈溶栓治療應(yīng)在患者到達(dá)醫(yī)院即刻應(yīng)用，甚至應(yīng)提倡進(jìn)行院前溶栓。

3.1院前溶栓與PPCI

1992年GREAT試驗(yàn)[25]顯示，院前溶栓是安全、可行及有效的，隨訪1年，心肌梗死后死亡率下降50%。GREAT試驗(yàn)的10年隨訪結(jié)果[26]顯示，院前溶栓對于有ST段抬高或束支傳導(dǎo)阻滯患者的長期生存獲益有明顯改善。

Bonnefoy等[27]的研究顯示，院前溶栓和PPCI在心肌梗死后30 d死亡率及再次心肌梗死發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。CAPTIM試驗(yàn)[24]發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病2 h內(nèi)接受治療的患者，院前溶栓在降低30 d內(nèi)死亡率方面的獲益較PPCI更顯著(2.2%比5.7%)。STREAM研究[28]將1892例STEMI患者隨機(jī)分為PPCI組和溶栓治療組，若溶栓治療失敗(入組后6～24 h內(nèi))則行急診冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)。結(jié)果顯示，溶栓組與PPCI組30 d內(nèi)的主要終點(diǎn)事件(包括死亡、休克、充血性心力衰竭和再次心肌梗死)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.4%比14.3%，P=0.21)；對于發(fā)病3 h內(nèi)且無法在FMC后1 h內(nèi)行PPCI的STEMI患者，輔以CAG的院前溶栓/聯(lián)合抗血小板抗凝治療的早期溶栓在短期內(nèi)(1個(gè)月)的獲益與PPCI相當(dāng)。

RCGP試驗(yàn)[29]是大規(guī)模多中心的前瞻性觀察性研究，共納入3092例AMI患者，20年的隨訪觀察顯示，接受溶栓治療的患者中位生存時(shí)間為11.4年，未接受溶栓治療的患者中位生存時(shí)間為8.3年，溶栓治療能夠顯著減少死亡率，在AMI發(fā)生后1年、5年、10年、15年這一獲益都存在。雖然該研究并沒有發(fā)現(xiàn)院前溶栓與院內(nèi)溶栓在降低死亡風(fēng)險(xiǎn)上有明顯差異，但在所有接受院前溶栓的患者中，分析發(fā)病至溶栓時(shí)間與全因死亡的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，發(fā)病1 h內(nèi)接受溶栓治療的患者生存獲益更明顯。

因此，有理由在院前的處理過程中即開始進(jìn)行溶栓治療，安全有效且能夠減少治療時(shí)間的延誤，可以挽救大量患者的生命。

3.2溶栓治療與PPCI的結(jié)合

易化PCI指發(fā)病12 h內(nèi)擬行PCI的患者于PCI術(shù)前使用溶栓藥物以期縮短開通IRA時(shí)間(無論溶栓結(jié)果如何)，使藥物治療和PCI更有機(jī)地結(jié)合，但很多試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)易化PCI有臨床獲益。

ASSENT-4 PCI試驗(yàn)[30]計(jì)劃比較全量替奈普酶溶栓易化PCI與PPCI的療效，但早期結(jié)果表明，易化PCI組30 d病死率、住院期間再次心肌梗死、再次血運(yùn)重建及嚴(yán)重出血發(fā)生率均顯著高于PPCI組，因此試驗(yàn)提前終止。后期對其部分?jǐn)?shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，易化PCI組血栓負(fù)荷更重，30 d、90 d復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率和再次心肌梗死率均高于PPCI組，90 d時(shí)死亡、充血性心力衰竭及休克的發(fā)生率也有增加趨勢[31]。CAPITAL AMI試驗(yàn)[32]比較TNK溶栓易化PCI與單純TNK溶栓治療發(fā)現(xiàn)，兩組ST段完全回落患者所占比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并未發(fā)現(xiàn)易化PCI優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委煛?/p>

但是，日本的IMPORTANT試驗(yàn)[33]提示，易化PCI可能與PPCI效果相當(dāng)。該試驗(yàn)入選101例發(fā)病6 h內(nèi)的STEMI患者，分為溶栓組和PPCI組，溶栓組又分為單純?nèi)芩ńM和易化PCI組，比較各組IRA開通率、出院及6個(gè)月時(shí)左心室功能和5年主要不良心腦血管事件(MACCE，包括猝死、心原性死亡、非致死性心肌梗死、腦血管意外、心力衰竭及PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植的再血管化)發(fā)生率。結(jié)果顯示，溶栓組和PPCI組IRA達(dá)到TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率均為95.7%，易化PCI組TIMI血流0級的發(fā)生率低于PPCI組(47%比81%)；溶栓組與PPCI組入院及出院時(shí)LVEF的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6個(gè)月時(shí)溶栓組LVEF高于PPCI組[(61.6±9.5)%比(55.0±11.6)%]，溶栓組5年MACCE發(fā)生率明顯高于PPCI組，而其中易化PCI組與PPCI組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年，國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究對pro-UK溶栓后易化PCI與PPCI進(jìn)行了比較[34]。試驗(yàn)入選197例STEMI患者，分為pro-UK 易化PCI組(100例)和PPCI組(97例)，觀察IRA的TIMI血流分級及患者30 d、1年主要不良心血管事件(MACE，包括全因死亡、目標(biāo)血管及非目標(biāo)血管的再血管化、因新發(fā)或加重的充血性心力衰竭再次入院)的發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，到達(dá)導(dǎo)管室進(jìn)行PCI之前，pro-UK 易化PCI組IRA開通情況優(yōu)于PPCI組，PCI后兩組TIMI血流分級相當(dāng)，隨訪30 d兩組MACE發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然1年時(shí)兩組MACE發(fā)生率的差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但pro-UK 易化PCI組因心力衰竭再次入院率較PPCI組有降低趨勢。該試驗(yàn)結(jié)果表明，與有較長時(shí)間延遲的PPCI相比，pro-UK溶栓后易化PCI有較好的臨床獲益。

易化PCI的目的在于提高PCI術(shù)前的冠狀動(dòng)脈血管開通率，但目前對易化PCI的臨床獲益仍存在爭議，需要更加充分的臨床證據(jù)支持。

擇期介入治療指的是溶栓治療之后接著行CAG檢查(如有必要行PCI)，可以在溶栓失敗之后即刻進(jìn)行，也可以是溶栓成功后擇期進(jìn)行。TRANSFER-AMI試驗(yàn)[35]表明，對于無法及時(shí)行PPCI的STEMI患者，溶栓后早期PCI是有臨床獲益的。該試驗(yàn)納入1059例初診醫(yī)院不具備導(dǎo)管介入條件的STEMI患者(發(fā)病12 h內(nèi))，在給予替奈普酶溶栓后隨機(jī)分為兩組：一組患者在溶栓治療后無論成功與否于6 h內(nèi)即刻轉(zhuǎn)運(yùn)至有條件的醫(yī)院行CAG檢查，PCI開通IRA(早期介入治療組)；另一組患者則在溶栓失敗后轉(zhuǎn)運(yùn)至有條件的醫(yī)院進(jìn)行補(bǔ)救PCI或者溶栓成功2周后行CAG檢查(標(biāo)準(zhǔn)治療組)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為30 d內(nèi)的死亡、再次心肌梗死、新發(fā)或者加重的心力衰竭及心原性休克，次要終點(diǎn)為6個(gè)月內(nèi)的再次心肌梗死和死亡。結(jié)果顯示，早期介入治療組主要終點(diǎn)(11.0%比17.2%)、反復(fù)缺血(0.2%比2.1%)及心力衰竭(3.0%比5.6%)的發(fā)生率均顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，次要終點(diǎn)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]及《2014年歐洲心肌再血管化治療指南》[21]均指出，溶栓后應(yīng)盡早將患者轉(zhuǎn)運(yùn)到有PCI條件的醫(yī)院，溶栓成功者于3～24 h進(jìn)行CAG和血運(yùn)重建治療，溶栓失敗者應(yīng)盡早實(shí)施補(bǔ)救PCI。

3.3溶栓治療與PPCI的預(yù)后分析

近期維也納的一項(xiàng)研究對不同再灌注策略下STEMI患者1年全因死亡率進(jìn)行了比較[36]。該研究中50%的患者接受了PPCI治療，其中包括溶栓失敗行補(bǔ)救PCI(25%)及行易化PCI(25%)的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包括未接受再灌注治療的所有STEMI患者1年死亡率為13.6%，接受PPCI為11.8%，接受溶栓治療為11.9%，兩種再灌注策略1年死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病2 h內(nèi)接受再灌注治療的患者死亡率明顯低于2 h后接受治療的患者(7.4%比13.4%)；發(fā)病2 h內(nèi)接受PPCI的患者與接受溶栓治療的患者死亡率比較(10.0%比5.7%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；發(fā)病2 h后接受再灌注治療的患者，PPCI組比溶栓組死亡率稍低(12.1%比18.2%)。印度尼西亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，STEMI發(fā)病12 h內(nèi)接受再灌注治療的患者，PPCI與溶栓治療的院內(nèi)MACE發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。Danchin等[38]納入了721例AMI患者分別進(jìn)行介入治療和溶栓治療，兩組患者1年時(shí)生存率(89.5%比85.5%)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)陸建輝等[39]以心原性死亡作為隨訪終點(diǎn)，對分別接受溶栓治療和介入治療的AMI患者進(jìn)行為期(548.7±48.9)d的隨訪后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的生存率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，PPCI與溶栓治療對于AMI患者的近期及長期預(yù)后并無明顯差異，PPCI并未明顯優(yōu)于溶栓治療。

“時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命”，再灌注治療的目標(biāo)就在于盡快達(dá)到有效、充分且持續(xù)的心肌血流灌注，早期、快速和完全地開通IRA是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。盡管PCI發(fā)展迅速，并已成為再灌注治療的最佳方式，但實(shí)際臨床應(yīng)用中常因各種原因?qū)е轮委煹难舆t。通過與PCI即時(shí)療效和預(yù)后的比較發(fā)現(xiàn)，溶栓治療仍是減少心肌梗死患者病死率和改善預(yù)后的重要方法。在臨床實(shí)踐中應(yīng)按照指南更加科學(xué)地選擇進(jìn)行溶栓和(或)PCI治療。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.010

通信作者：李廣平，Email：tjcardiol@126.com

【中圖分類號】R541.4

(收稿日期:2016-02-05)