造血干細胞移植治療5例Wiskott-Aldrich綜合征療效分析

毛彥娜 李志光 劉煒 陳靜 李彥格

造血干細胞移植治療5例Wiskott-Aldrich綜合征療效分析

毛彥娜 李志光 劉煒 陳靜 李彥格

目的 分析造血干細胞移植治療Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)患兒的治療效果。方法 回顧分析接受異基因造血干細胞移植治療的5例WAS患兒的長期隨訪資料。結果 5例患兒均獲得造血功能重建,2例未發(fā)生急性移植物抗宿主病(aGVHD),2例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度aGVHD,1例移植后合并肝靜脈阻塞性疾病(VOD)死亡,4例平均隨訪時間30個月,目前健康狀況良好。結論 造血干細胞移植可有效治療WAS,積極預防及治療aGVHD,提高生存質(zhì)量,可使患兒獲得長期生存。

造血干細胞移植；Wiskott-Aldrich綜合征；兒童

隨著兒童疾病譜的變化,惡性腫瘤和先天性出生缺陷性疾病已分別成為威脅兒童健康的第一、第二大殺手。先天性免疫缺陷性疾病是兒童時期特有的病種,許多患兒由于出生后不久或青春期前因嚴重感染等并發(fā)癥導致死亡。WAS是一種X-連鎖隱性遺傳性免疫缺陷性疾病,由位于Xp11.22-p11.23的WAS蛋白(WASP)基因突變所致,其主要臨床特征為血小板計數(shù)減少伴頑固性濕疹與反復感染并易患惡性腫瘤性疾病與自身免疫性疾病,本病預后較差,大多數(shù)患兒于嬰兒期因重要臟器出血而死亡,個別可存活至成人［1］。早在80年代國外就開展了造血干細胞移植治療此類疾病的臨床研究,取得了令人信服的療效。我國在此領域的工作起步較晚,本次5例WAS患兒進行了造血干細胞移植術,現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年6月～2011年5月在上海兒童醫(yī)學中心血液腫瘤科及威爾斯親王醫(yī)院兒童癌癥中心接受造血干細胞移植的WAS患兒共5例,均為男性,年齡6～30個月,中位年齡18個月,移植前進行各項輔助檢查評價重要臟器功能無明顯異常、并排除移植禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 供者來源及HLA配型 3例患兒所用造血干細胞來源于中華臍血庫的臍帶血,1例患兒為異卵雙生同胞弟弟外周血造血干細胞移植,1例接受無關供體全相合外周血造血干細胞移植。

1.2.2 造血干細胞移植

1.2.2.1 移植前預處理 所有患兒均給予馬利蘭(BU)［體重：＜9 kg時1mg/(kg?次),＞9 kg時1.2mg/(kg?次),6 h 1次,第1～4天］+環(huán)磷酰胺(CTX)［50mg/(kg?d),第5～8天］進行預處理,其中無關供者移植者加用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)［3mg/(kg?d),第5～8天］。

1.2.2.2 造血干細胞輸注 5例患兒中3例接受臍血移植,1例接受異卵雙生同胞弟弟外周血造血干細胞移植,1例接受無關供體HLA-10/10位點全相合造血干細胞移植,臍血移植有核細胞(12.8～30.0)×107/kg,CD34+細胞(0.56～0.99)×106/kg,CD3+細胞(3.6～6.9)×107/kg；外周血造血干細胞有核細胞(8～14)×108/kg,CD34+細胞(4～6)×106/kg,CD3+細胞(3～5)× 108/kg。

1.2.2.3 aGVHD的預防和治療 常規(guī)預防aGVHD采用環(huán)孢霉素［初始劑量10mg/(kg?d)口服,12 h 1次］和甲氨蝶呤(MTX)(第1天15mg/m2,第3、6天10mg/m2)；環(huán)孢霉素根據(jù)濃度調(diào)整劑量。若患兒出現(xiàn)Ⅱ度及以上aGVHD,則靜脈給予甲潑尼龍2mg/(kg?d),治療48～72 h無效者,加用巴利昔單抗。

1.2.2.4 巨細胞病毒及EB病毒監(jiān)測 造血重建后用逆轉錄聚合酶鏈反應(PCR)的方法每周至少監(jiān)測一次巨細胞病毒及EB病毒抗原拷貝數(shù)。

1.2.2.5 植入率檢測 在移植后外周血白細胞數(shù)達到1.0× 109/L、中性粒細胞絕對數(shù)達到0.5×109/L或以上時進行患兒的植入率檢測,此后分別于移植后第100、180天再次復檢。對供受體性別不同的患兒,采用免疫熒光原位雜交(Fish)檢測,確認染色體性狀,并記數(shù)1000個細胞,明確植入狀態(tài)。當供受體性別相同時,采用進行短串聯(lián)重復序列結合聚合酶鏈反應(STR-PCR)技術檢測,明確植入狀態(tài)。

1.2.2.6 WASP檢測 患兒分別在移植前、后進行WASP檢測,檢測在復旦附屬兒科醫(yī)院進行。

1.2.2.7 患兒隨訪 常規(guī)于移植后3、6、12個月及此后每6個月一次分別對患兒的WASP、體液免疫及細胞免疫外周血細胞及身高、體重、心肺等重要臟器功能進行跟蹤隨訪。

2 結果

2.1 造血功能重建情況 5例患兒均獲得造血功能重建,中性粒細胞恢復至0.5×109/L的時間為移植后(13.0±2.5)d,血小板恢復至20.0×109/L時間為移植后(20±9)d。

2.2 WASP恢復情況 4例患兒于移植后復查WASP,WASP恢復正常的時間為5～13個月,中位時間8個月。

2.3 移植物植入時間 5例患兒均在移植后12～16 d完全植入。

2.4 巨細胞病毒及EB病毒檢測 5例患兒治療及出院隨訪中均未檢測出以上兩種病毒感染。

2.5 aGVHD情況及臨床結果 5例植入成功的患兒中,2例未發(fā)生aGVHD,2例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度aGVHD,其中1例經(jīng)2mg/(kg?d)甲基強的松龍靜脈滴注治療48 h后癥狀緩解,1例靜脈滴注甲基強的松龍后72 h無效后給予舒萊(CD25單克隆抗體)10mg×3次后aGVHD才逐漸得到控制。1例移植后+9 d總膽紅素升高,直膽為主,腹圍增大、體重增加,肝大、腹部彩超提示腹水等VOD癥狀,給予舒萊兩劑、FK506,甲基強的松龍治療同時給予降低膽紅素及補充白蛋白等對癥治療至+85 d,療效欠佳,自動出院后死亡。4例患兒隨訪至今(平均隨訪30個月)已停用抗aGVHD藥物,健康狀況良好。

3 討論

WAS是一種X-連鎖隱性遺傳免疫缺陷病,其致病基因定位于Xp11.22-p11.23,其編碼的蛋白是WASP。WASP是富脯氨酸的胞漿蛋白,廣泛存在于所有造血干細胞起源的細胞漿中,主要在血小板、淋巴細胞、粒細胞等造血細胞內(nèi)表達［2］。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)WAS和X-連鎖性血小板減少癥(XLT)均是由于WASP基因突變所致,故目前認為WAS和XLT是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式［3］。其臨床表現(xiàn)為血小板減低、濕疹和免疫缺陷三聯(lián)征,一般為男性發(fā)病、女性攜帶,但有報道此病也可為女性患兒,這是由于正常X染色體失活所致［4,5］。

WAS患兒出生時即有血小板減低且持續(xù)存在,而免疫缺陷則在出生后才發(fā)生并呈進行性進展,具體表現(xiàn)為濕疹、體液免疫及細胞免疫均有缺陷,易發(fā)生機會性感染及自身免疫性疾病,對于本病的有效治療為造血干細胞移植［6,7］。但選擇合適的移植時機,特別是在嚴重感染或其他嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)之前早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷該病,將有可能有效提高患兒的長期無病存活率。

同胞相合供體是WAS移植的最佳供體來源,近年來歐洲骨髓移植協(xié)會研究發(fā)現(xiàn)臍帶血因其穩(wěn)定的植入率及aGVHD低發(fā)生率,使得臍血已經(jīng)成為除同胞相合供體以外WAS移植的最佳無關供體來源,從而極大地擴展了無關供體的選擇范圍［8,9］。本研究的5例患兒中3例為臍血移植,移植過程順利、造血重建穩(wěn)定。

作者通過對5例患兒進行造血干細胞移植治療并跟蹤隨訪至今患兒的移植療效的客觀指標WASP、血小板及免疫功能恢復正常,除1例治療中合并VOD死亡,其余患兒移植過程順利、無嚴重并發(fā)癥,目前健康狀況良好,提示異基因造血干細胞移植是治療WAS的有效手段。

總之,異基因造血干細胞移植是治療WAS的有效手段,早期診斷、并在嚴重感染等并發(fā)癥出現(xiàn)前移植有可能提高患兒的長期無病存活率。

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Analysis of curative effect by hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of 5 Wiskott-Aldrich syndrome cases

MAO Yan-na,LI Zhi-guang,LIU Wei,et al.Department of Hematology and Oncology,Zhengzhou City Children’s Hospital,Zhengzhou 450053,China

Objective To analyze curative effect by hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS).Methods Long-term follow-up data of 5 WAS children patients who received allogene hematopoietic stem cell transplantation were retrospectively analyzed.Results All 5 cases had hemopoietic reconstitution.There were 2 cases without acute graft versus host disease (aGVHD),2 cases withⅠ～ⅡaGVHD,and 1 death case due to complicated hepatic venous obstructive disease (VOD) after transplantation.Mean follow-up time was 30 months in 4 cases,who were all in good health.Conclusion Hematopoietic stem cell transplantation can effectively treat WAS,prevent aGVHD and improve quality of life,along with long-term survival in patients.

Hematopoietic stem cell transplantation; Wiskott-Aldrich syndrome; Children

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.11.007

2016-02-26］

450053 鄭州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科(毛彥娜劉煒 李彥格)；香港威爾斯親王醫(yī)院兒童癌癥中心(李志光)；上海兒童醫(yī)學中心血液腫瘤科(陳靜)