目前胰腺癌外科治療應重視的幾個問題

楊尹默 趙玉沛

目前胰腺癌外科治療應重視的幾個問題

楊尹默 趙玉沛

近三十余年來，臨床醫(yī)學研究在理念及方法論方面均發(fā)生了顯著變化，循證醫(yī)學、微創(chuàng)、多學科協(xié)作團隊（multidisciplinary team，MDT）、精準醫(yī)學模式等指導思想的提出，對規(guī)范臨床實踐及提高臨床研究的水平起到了很好的促進作用，帶動了學科進步，客觀上也極大地改善了疾病特別是腫瘤性疾病的診治效果。然而，與其他實體性腫瘤不同，長期以來胰腺癌患者的總體預后仍無顯著改善，在所有消化道腫瘤中預后最差。在目前強調循證醫(yī)學與精準醫(yī)學的大背景下，如何通過規(guī)范臨床行為來提高診治水平、切實改善胰腺癌患者的預后，對MDT特別是外科醫(yī)師具有極大的緊迫性與挑戰(zhàn)性。針對胰腺癌臨床診治中的熱點與難點，結合近年來文獻及國內臨床實際，我們認為有以下問題值得思考與重視。

1 專業(yè)化團隊建設與MDT診療模式

建立專業(yè)化的診療團隊、摒棄大普外科不分專業(yè)的框架模式，是提高胰腺疾病研究與診治水平的基礎。我國幅員遼闊，各地經濟水平與實際情況相差甚大，尚不可能要求所有醫(yī)院進行這樣的專業(yè)設置，但在三級醫(yī)院特別是研究型的教學醫(yī)院應建立固定或相對固定的專業(yè)團隊。雖然這是個老問題，但由于多方面原因特別是受到行政與管理政策的影響，我們與國外仍存在較大差距?；谝认偌膊∽≡簳r間長、并發(fā)癥多、預后差等特點，建議對胰腺專業(yè)團隊制定傾斜性政策，以利于團隊建設及人才培養(yǎng)。

胰腺癌的傳統(tǒng)治療理念是“surgery first”，近年來逐步過渡到MDT，凸顯出MDT模式在整個治療過程中的地位和作用。由診斷開始，即應有包括外科、影像科、腫瘤科、消化科、放療科等多個學科的參與，并貫穿患者診治的始終。MDT模式在胰腺癌領域的開展與實踐，使治療手段的選擇更加“個體化”，針對“適宜的”患者，實施“適宜的”治療，既能避免治療“不足”，更能避免治療“過度”。雖然MDT在國內已有較為普遍的開展，但規(guī)范性有待提高。有些MDT流于形式，有些僅針對晚期患者開展，而對早期及術前患者開展MDT不足。外科醫(yī)師尤應意識到，MDT中的核心是患者，而非任何一個學科，手術切除僅是多學科綜合治療中的一個環(huán)節(jié)。

2 注重切除率，更需注重生存率

通過術前影像學檢查多可對腫瘤的可切除性做出準確判斷，降低了既往盲目行開腹探查的比例；此外，外科理念與技術有了顯著進步，聯(lián)合血管與器官切除的治療方式已經普遍開展，使胰腺癌切除率大幅提高。尤其是近十余年來，手術切除范圍與復雜性較前均有顯著增加，但圍手術期病死率反而下降。在較大規(guī)模的胰腺治療中心，胰十二指腸切除術的病死率已低于3%，客觀上反映出手術技術、圍手術期管理等多學科、多環(huán)節(jié)的不斷進步。然而，胰腺癌切除率的提高或可在短期內改善患者癥狀，但并未提高患者的生存率，患者仍多于術后1年左右出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移。美國單中心回顧性研究結果顯示，20年來胰腺癌患者預后無顯著改善[1]。因此，外科醫(yī)師在注重手術切除率的同時，更應注重改善患者的生存率。對聯(lián)合血管切除、聯(lián)合器官切除術后可能發(fā)生的并發(fā)癥及患者可能的生存獲益需有清醒的認識及理性的評價。目前應特別注意兩種傾向，其一是由于技術、客觀條件等原因表現(xiàn)得過于保守，使部分有望根治的患者失去手術機會；其二是過于冒進，為切除而切除，往往以R1切除甚至R2切除結束手術，患者短期內即發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉移，無益于患者生活質量及生存期的改善。上述兩種傾向均應注意避免，目前尤應注意后者。

3 重視對“可能切除”的胰腺癌及新輔助治療的臨床研究

3.1“可能切除”的胰腺癌的定義 在可切除性評估方面，既往將胰腺癌分為可切除和不可切除兩類。隨著影像學的發(fā)展、手術技術的進步及在MDT理念的指導下，目前臨床上從傳統(tǒng)認為“不可切除”的患者中專門分出“可能切除”的一類患者，并對其進行了明確的定義，單獨進行臨床研究。目前對“可能切除”的胰腺癌的定義，來自M.D.Anderson腫瘤中心、美國肝膽胰學會、NCCN等專業(yè)機構或學術團體，2014年中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組亦發(fā)表了相關定義[2]，內涵基本一致，均基于胰腺CT等影像學檢查，核心標準是腫瘤是否合并血管浸潤及受累血管是否可切除重建，其中以NCCN標準應用最為廣泛[3]。對“可能切除”胰腺癌治療策略的研究是目前的熱點，對其定義的另一種解讀即為技術上雖然可以切除，但直接手術導致R1切除甚或R2切除的可能性很大，改善患者預后的作用有限。也就是說，由腫瘤學角度，對“可能切除”胰腺癌直接手術往往難以根治，故提倡對此類患者開展新輔助治療，以提高R0切除率。“可能切除”概念的提出，也帶動和促進了聯(lián)合血管切除、新輔助治療、腫瘤切緣的規(guī)范化判定等相關技術和學科的發(fā)展。

3.2 新輔助治療的意義 目前的研究認為，胰腺癌的新輔助治療有以下臨床意義：（1）減小瘤體或使腫瘤降期，增加陰性切緣的概率。（2）及早控制潛在的微轉移灶。（3）新輔助治療期間評估腫瘤的生物學行為，如出現(xiàn)遠處轉移或腫瘤局部進展，則不選擇手術治療。此部分患者即使直接手術，因生物學行為惡劣，亦難有生存獲益。（4）一旦患者出現(xiàn)手術相關并發(fā)癥，術后相當長時間內不能接受化療，會導致治療延誤，而患者術前多有較好的藥物耐受性。（5）手術可使術野內解剖結構改變，破壞血管供應，導致局部氧濃度下降，影響術后機體對放化療的敏感性，降低放化療效力，而術前進行可避免上述不足。

3.3 新輔助治療存在問題及對其的評價 胰腺癌術前新輔助治療是目前熱點課題，已有的研究結果對其基本持肯定態(tài)度，但也存在相當爭議，主要體現(xiàn)在以下幾點。（1）目前所有關于新輔助治療的臨床研究均為單中心研究，以回顧性研究為主，為數(shù)極少的幾項前瞻性研究樣本量較小，循證等級不高。（2）不同研究間存在較大異質性。“可能切除”的胰腺癌雖有明確定義，但在手術指征的判斷上仍存在較大差異。（3）缺乏新輔助治療的標準方案，導致不同研究間可比性不高。目前歐美國家研究者正在開展質量較高的評價新輔助治療效果的研究，待相關研究結果發(fā)表，會有對其臨床意義更為客觀的評價[4]。我國目前針對“可能切除”的胰腺癌研究不多，新輔助治療的相關研究基本為空白，其中臨床醫(yī)師的認可度及理念是更重要的影響因素。因此，我國外科應開展針對新輔助治療的臨床研究，在藥物敏感性、患者耐受性及治療方案等方面統(tǒng)計和分析中國自己的數(shù)據(jù)。

4 重視對手術標本切緣狀態(tài)的標準化判定

既往對胰腺癌標本切緣的判斷標準不一致，導致R0切除及R1切除之間局部復發(fā)率及預后差異不明顯。為規(guī)范切緣的判斷標準以利于學術交流及臨床研究，近年來國內外學界達成共識，采用歐洲標準即“1 mm原則”為判斷R0切除或R1切除的標準，切緣1 mm以上無腫瘤細胞方為R0切除，否則為R1切除[5]。所謂“1 mm”為人為定義，以此為標準，R0切除及R1切除之間在局部復發(fā)率及預后等方面差異顯著。鑒于胰腺的特殊解剖部位及其與周圍血管的毗鄰關系，大多數(shù)胰腺癌為R1切除。目前對R1切除的意義尚存爭議，一般認為，R1切除后患者的預后較R2切除有明顯改善。手術治療胰腺癌的基本原則為力爭R0切除，但難以避免會以R1切除作為結果，但應盡量避免R2切除。R2切除與僅行姑息短路手術的患者比較，預后差異不明顯[6]。

5 關于圍手術期并發(fā)癥問題

胰十二指腸切除術后圍手術期病死率顯著下降，但并發(fā)癥發(fā)生率無明顯降低，說明該術式本身仍具有較高的風險及復雜性。胰瘺仍是胰腺術后最常見的并發(fā)癥。近半個世紀以來，圍繞“胰瘺”問題所進行的重建術式的改良方法層出不窮，達數(shù)十種之多，但胰瘺發(fā)生率并無顯著下降，這也客觀說明尚無較其他重建方法有絕對優(yōu)勢的改良術式。既往關于胰瘺的相關研究，多以單中心回顧性研究為主，是術者個人經驗的積累與總結，影響力均有限，往往難以被其他研究者所重復，亦反映出胰瘺臨床研究的特殊性及復雜性?，F(xiàn)有的研究結果中，尚無一種重建術式顯著優(yōu)于其他吻合方式。目前基本共識為不同的胰腺消化道重建術式對術后胰瘺的影響并無明顯差異，是否發(fā)生胰瘺除術者技術性因素外，與胰腺質地、胰管直徑等更具相關性。所以，術者可據(jù)自身經驗及對某一術式的熟練程度，因地制“胰”，適當選擇。在此背景下，更應強調術者技術性因素對胰瘺發(fā)生的影響，并力求將可控的技術性指標完成到極致，即從術者層面提高吻合的質量[7]。

6 精準理念在胰腺外科的應用

關于腫瘤的外科治療及綜合治療，既往多以“標準”“規(guī)范”作為指導思想，其內涵是“異病同治”；近年來提倡精準理念，強調個體化，內涵是“同病異治”，兩種指導思想內涵不同?！巴‘愔巍币詫膊”举|的深刻認識為基礎，針對不同個體的病變機制及腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎，個體化靶向施治。最近Bailey等[8]利用測序技術分析456例胰腺癌患者10類信號轉導通路中32種基因的變化，根據(jù)上述基因變化將胰腺癌分為4種亞型，不同亞型間存在不同的分子基礎及腫瘤發(fā)生機制，為可能的精準治療提供了基礎，但距臨床應用距離尚遠?？梢姡鳛槔砟罴霸妇?，“精準”非常值得追求及提倡，但還難以超越目前“標準”“規(guī)范”對腫瘤治療的指導意義。在對腫瘤發(fā)生及其本質認識尚淺的現(xiàn)實背景下，“標準”“規(guī)范”仍具現(xiàn)實意義，但不可避免會導致治療無效、弊大于利等不良結果，臨床醫(yī)師應力爭使其不良反應降至最低，并使患者最大獲益。

綜上所述，胰腺癌的臨床研究進展雖多，但突破較少，熱點很多，但亮點很少，提高胰腺癌的診治水平仍任重道遠。在治療策略層面，改善胰腺癌患者預后的根本出路，有賴于早期診斷、外科手術、敏感性高的化療及靶向藥物的聯(lián)合應用。未來的研究方向應更注重腫瘤生物學行為，在基礎與臨床之間不斷轉化，并相應采取個體化的診治措施與方案。

[1] Salem A I,Alfi M,Winslow E,et al.Has survival following pancreaticoduodenectomy for pancreas adenocarcinoma improved over time?[J].J Surg Oncol,2015,112(6):643-649.

[2] 中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組.胰腺癌診治指南(2014)[J].中華外科雜志,2014,52(12):881-887.

[3] NationalComprehensive Cancer Network.ClinicalPractice Guidelines in Oncology.PancreaticAdenocarcinoma[S].2015.http: //www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

[4] Yang A,O'Reilly E M.Novel directions in neoadjuvant therapy for pancreas adenocarcinoma[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2015,9(5):585-601.

[5] Verbeke C S,Leitch D,Menon KV,et al.Redefining the R1 resection in pancreatic cancer[J].Br J Surg,2006,93(10):1232-1237.

[6] Walter J,Nier A,Rose T,et al.Palliative partial pancreaticoduodenectomy impairs quality of life compared to bypass surgery in patients with advanced adenocarcinoma of the pancreatic head [J].Eur J Surg Oncol,2011,37(9):798-804.

[7] 楊尹默．胰十二指腸切除術后胰瘺發(fā)生危險因素認識及評價[J].中國實用外科雜志,2015,35(8):808-811.

[8] Bailey P,Chang D K,Nones K,et al.Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer[J]．Nature,2016,531 (7592):47-52.

（本文轉載自《中華外科雜志》2016年第54卷第6期）

100034 北京大學第一醫(yī)院普通外科（楊尹默）；中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院、北京協(xié)和醫(yī)院外科（趙玉沛）

趙玉沛，E-mail：zhao8028@263.net