乳腺癌的靶向治療研究進(jìn)展

曾佳佳，楊潤祥，劉蓉

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)二科，云南 昆明 650118；2. 中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所動(dòng)物模型與人類疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650223)

乳腺癌的靶向治療研究進(jìn)展

曾佳佳1,2，楊潤祥1，劉蓉2Δ

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)二科，云南 昆明 650118；2. 中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所動(dòng)物模型與人類疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650223)

作為嚴(yán)重危害女性身心健康的惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居首位。針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行靶向藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用成為乳腺癌治療研究的新熱點(diǎn)。本文主要介紹了目前針對各種分子分型的乳腺癌進(jìn)行的臨床靶向治療和正在開展的靶向藥物研發(fā)，同時(shí)對乳腺癌干細(xì)胞靶向治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌；靶向治療；乳腺癌干細(xì)胞

乳腺癌嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命，居我國女性惡性腫瘤之首。在全球范圍內(nèi)，我國新診斷乳腺癌病例及死亡病例分別占12.2%和9.6%[1]。臨床上根據(jù)癌細(xì)胞雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)以及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth receptor 2，HER2)的表達(dá)情況，將乳腺癌分為ER陽性的luminal 型(包括A型和B型)、 HER2表達(dá)陽性的Her2型以及ER、PR、HER2表達(dá)均為陰性的三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)4種分子亞型，分子分型診斷與臨床的治療和預(yù)后有著緊密聯(lián)系。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，腫瘤治療進(jìn)入了一個(gè)全新分子靶向治療時(shí)代。與全身、廣泛性的化療、放療相比，靶向治療高效、選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，能減少對正常組織損傷，不良反應(yīng)小。本文就目前乳腺癌的靶向治療和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雌激素受體與內(nèi)分泌治療

雌激素及其受體在乳腺發(fā)育和細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中也占有主導(dǎo)地位，約70%～80%的乳腺癌表達(dá)雌激素受體(estrogen receptor, ER)[2]。ER為配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，與配體雌激素(estrogen，E2)結(jié)合后，以二聚體的形式與靶基因上的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合，招募共激活子，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

1.1 雌激素受體靶向及內(nèi)分泌治療 20世紀(jì)70年代，合成的抗雌激素藥物三苯氧胺(又名他莫昔芬，Tamoxifen)的問世成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的里程碑[3]。因分子結(jié)構(gòu)與E2類似，能競爭性結(jié)合ER，并與ER形成穩(wěn)定的復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)入核，阻止染色體基因開放和轉(zhuǎn)錄過程，從而使ER依賴的癌細(xì)胞生長受到抑制。他莫昔芬常規(guī)用于治療各個(gè)時(shí)期的乳腺癌，數(shù)據(jù)顯示，他莫昔芬不僅減少原位乳腺癌的復(fù)發(fā)，而且大幅度降低對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

90年代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)的問世使乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。芳香化酶是催化雌激素生物合成的關(guān)鍵酶和限速酶，抑制該酶的活性能夠特異性地抑制雌激素的合成，因此也成為靶向治療ER依賴性乳腺癌的較好的選擇。作為一種可逆性結(jié)合的AI，來曲唑(Letrozole)能通過抑制芳香化酶活性，降低血漿E2水平，而達(dá)到治療目的。由于絕經(jīng)后婦女的E2主要由雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來，因此目前AI多用于絕經(jīng)后婦女的乳腺癌的治療。但耐藥產(chǎn)生是抗ER藥物應(yīng)用的重要制約因素，動(dòng)物研究表明，內(nèi)分泌治療失敗通常伴隨著ER非依賴的細(xì)胞增殖和生存信號(hào)通路的激活[5]。

1.2 內(nèi)分泌抵抗乳腺癌的靶向治療

1.2.1 人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)信號(hào)通路：HER2在 ER+/HER2+乳腺癌患者中內(nèi)分泌抵抗的作用已經(jīng)得到確認(rèn)。在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，HER2轉(zhuǎn)染的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞對三苯氧胺抵抗，而HER2的抑制劑可逆轉(zhuǎn)這種抵抗[6]。多種機(jī)制影響和參與該過程：HER2的活化會(huì)降低ER水平并且增加ER磷酸化[7]，即使在沒有雌激素存在的情況下。HER2也可能會(huì)通過干擾ER和其共抑制子的相互作用，同時(shí)增加招募ER共激活子，從而改變ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄通路[8]。此外，HER2還可以通過激活下游AKT和MAPK途徑，導(dǎo)致內(nèi)分泌抵抗。一個(gè)名為TAnDEM的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑治療與單獨(dú)使用阿那曲唑治療進(jìn)行比較。聯(lián)合治療組中無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和臨床獲益率分別為4.8個(gè)月、42.7%，而在單藥治療組中則分別為2.4個(gè)月和20.3%[9]。另一項(xiàng)針對絕經(jīng)后婦女的轉(zhuǎn)移性或局部晚期ER+/ HER2+乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也表明，來曲唑聯(lián)合拉帕替尼的的治療效果優(yōu)于單藥來曲唑治療效果，聯(lián)合治療組中PFS和臨床獲益率分別為8.2個(gè)月、28%，而在單藥治療組中則為3個(gè)月及15%[10]。

1.2.2 表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號(hào)通路：EGFR在內(nèi)分泌抵抗中主要是通過與HER2形成異源二聚體，進(jìn)而活化下游MAPK信號(hào)以及增加ER的磷酸化。在他莫昔芬抵抗的MCF-7細(xì)胞系中，吉非替尼(EGFR的小分子抑制劑)能有效地抑制EGFR-HER2異二聚體形成和磷酸化、ERK1/2的活化、細(xì)胞的增殖[11]。Gutteridge E等[12]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，通過對他莫昔芬抵抗和對激素治療不敏感的乳腺癌應(yīng)用吉非替尼進(jìn)行治療的對比結(jié)果顯示，ER陽性乳腺癌患者的吉非替尼治療耐受性良好，并且臨床獲益率為53.6%，明顯高于ER陰性患者的11.5%。

1.2.3 PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路：PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外生長及存活相關(guān)信號(hào)的基本結(jié)點(diǎn)，該信號(hào)通路的異?；罨莾?nèi)分泌抵抗的重要機(jī)制之一。研究表明，約70%的乳腺癌存在PI3K-Akt通路的活化[13]，臨床前研究發(fā)現(xiàn)ER陽性的乳腺癌患者中，該信號(hào)通路的的活化與內(nèi)分泌治療的抵抗密切相關(guān)[16]。依維莫司是一種mTOR變構(gòu)酶抑制劑，可與其細(xì)胞內(nèi)受體FK506-結(jié)合蛋白12(FKBP12)關(guān)聯(lián)后直接與mTORC-1結(jié)合，從而改變細(xì)胞分裂進(jìn)程及抑制血管發(fā)生。TAMRAD試驗(yàn)是他莫昔芬聯(lián)合依維莫司與否治療ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)II期試驗(yàn)，聯(lián)合治療組與單藥他莫昔芬組表現(xiàn)出了較高的顯著臨床獲益率(61.1%vs42.1%)[14]。除了mTOR抑制劑，PI3K和mTOR的雙重抑制劑目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[15]。

2 人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)及作用于HER2靶點(diǎn)的藥物

HER2是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生長因子受體，它表達(dá)于包括胃腸、呼吸道、泌尿道、乳房和胎盤等正常組織[16]。雖然目前暫未發(fā)現(xiàn)與HER2受體結(jié)合的生理性的高親和力配體，但它可以與EGFR家族其他成員形成異二聚體，通過激活下游效應(yīng)分子，緊密地參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而最終影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、增殖和存活[17]。約有15%～25%的乳腺癌病人存在HER2基因擴(kuò)增和/或過表達(dá)的情況[18]。

2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗(Trastuzumab)，是針對HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的完全人源化單克隆抗體，也稱赫賽汀(Herceptin)，是1998年經(jīng)食品藥品管理局批準(zhǔn)的用于治療晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線或輔助治療藥物，同時(shí)，聯(lián)合曲妥珠單抗化療可提高早期乳腺癌的總生存期[19]。盡管曲妥珠單抗取得了令人矚目的療效，也存在著自身的缺陷和局限性：其治療僅限于HER-2陽性患者、易引起心臟毒性，而且有些HER2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療中病情進(jìn)展，如何克服耐藥性仍是目前亟待解決的問題。

2.2 其他靶向HER2的藥物 拉帕替尼(Lapatinib)是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制HER1和HER2的活性。臨床前研究顯示，拉帕替尼通過降低HER1及HER2同型或異型二聚體的磷酸化，阻斷該通路信號(hào)傳遞，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在對曲妥單抗耐藥的HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究治療中，拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合靶向治療已被證明是有效的：拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者PFS、CBR明顯改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低了26%[20]。且與曲妥珠單抗無交叉耐藥，能通過血腦屏障，對曲妥珠單抗耐藥及腦轉(zhuǎn)移患者是一種新的選擇[21]。

帕妥珠單抗(Pertuzumab)是人工合成靶向HER2的另一種人源化單克隆抗體，與HER2的胞外區(qū)結(jié)合，可以抑制HER2與家族其他成員(主要是HER3)二聚體的形成，阻斷信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，該藥聯(lián)合曲妥珠單抗能夠發(fā)揮協(xié)同阻斷HER2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。一項(xiàng)名為CLEOPATRA的Ⅲ期臨床評(píng)價(jià)帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在轉(zhuǎn)移性HER2乳腺癌患者中，曲妥珠單抗加多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗與不聯(lián)合治療組相比，PFS有顯著改善(18.5月vs12.4月)[22]。這項(xiàng)試驗(yàn)已導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于聯(lián)合紫杉醇類和曲妥珠單抗作為治療HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物。同時(shí)，與曲妥珠單抗相比，有更小的心臟毒性[23]。

T-DM1是一種新型抗體藥物，是MCC(一種結(jié)直腸癌的突變蛋白)將曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛DM1(Maytansine)偶連在一起的形成的新型藥物。由于該藥兼顧靶向和細(xì)胞毒藥物特點(diǎn)，T-DM1單藥療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，且耐受性良好[24]。2013年2月，美國FDA正式批準(zhǔn)T-DM1作為治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的藥物。

3 三陰性乳腺癌及靶向治療

大約有10%～17%的乳腺癌患者被診斷為三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)[25]。與其他類型乳腺癌相比，TNBC具有發(fā)病年齡更早、腫瘤體積更大、惡性程度更高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移更快等特點(diǎn)。到目前為止，由于缺乏特異性治療靶點(diǎn)，輔助化療仍然是治療TNBC的最主要的方法，沒有十分成熟的靶向治療運(yùn)用于臨床。但隨著對TNBC研究的深入開展，TNBC的靶向治療藥物研發(fā)工作也得以日益深入。

3.1 ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) 阻斷劑 PARP 是一種DNA單鏈斷裂修復(fù)酶。PARP抑制劑(PARP inhibitor，PARPI)能抑制BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組DNA修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。研究數(shù)據(jù)顯示，PARP是TNBC的一個(gè)有效靶點(diǎn)。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明：PARPI Olaparib作為單一藥劑與誘導(dǎo)DNA損傷的化療藥物聯(lián)合治療TNBC呈現(xiàn)良好耐受性，且不良反應(yīng)少[26]。此外，在另一項(xiàng)治療轉(zhuǎn)移性TNBC的II期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示接受PARPI Iniparib治療的患者顯著改善PFS和總生存期(overall survival，OS)[27]。

3.2 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑 血管生成在腫瘤的浸潤性生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用，VEGF已被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管生成最強(qiáng)的細(xì)胞因子[28]。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種重組人源化單克隆抗體，可特異性與VEGF-A及其衍生物結(jié)合并干擾其引起的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成，從而起到延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用[29]。臨床試驗(yàn)RIBBON-2亞組分析中，在卡培他濱、吉西他濱或多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的化療方案中加入貝伐單抗后，中位PFS從5.1個(gè)月增加至7.2個(gè)月，總緩解率(overall remission，OR)提高10%[30]。

3.3 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑 EGFR為膜酪氨酸激酶受體，主要介導(dǎo)MAP激酶信號(hào)通路和AKT信號(hào)通路，在腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)、增殖、侵襲和新生血管形成等方面起重要作用。西妥昔單抗(Cetuximab)是針對EGFR的人源化嵌合單克隆抗體，可與細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，并競爭性阻斷表皮生長因子及其他配體與EGFR的結(jié)合，從而阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡。由于大多數(shù)TNBC過表達(dá)EGFR，提高了靶向EGFR治療TNBC的可能性。現(xiàn)階段，EGFR抑制劑的運(yùn)用還停留在臨床試驗(yàn)階段，且沒有顯示出明顯的治療效果。通過抗EGFR來治療TNBC的方法還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 TNBC中活化的其他信號(hào)通路 有研究表明在TNBC中，PI3K信號(hào)通路的活化可能是與PTEN和INPP4B缺失之間負(fù)反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果，PI3K途徑是一個(gè)很有前途的治療靶標(biāo)[31]。PI3K通路抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑治療乳腺癌的早期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[32]。雄激素受體(androgen receptor，AR)，是甾體類激素受體家族的一員，在超過70%的乳腺癌中有陽性表達(dá)[33]，而在TNBC中AR檢測陽性率大約30%。活化的AR通過多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Wnt/β-catenin、JAK/STAT3、MAPK，Notch等)參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程[34]。最近一項(xiàng)關(guān)于抗雄激素藥物比卡魯胺在AR陽性、ER/PR陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示出較好的較高的臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)和PFS[35]。

4 乳腺癌干細(xì)胞靶向治療

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為在腫瘤組織中存在有極小部分具有很強(qiáng)的自我更新能力和分化潛能的未分化細(xì)胞，這類細(xì)胞能不斷地產(chǎn)生新的腫瘤干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，是腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根本原因，也是導(dǎo)致放化療耐受的根源[36]。為了提高治療效率，針對乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cell, BCSC)治療的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

CD44+/CD24low是乳腺癌干細(xì)胞的基本表型標(biāo)記，有研究證實(shí)阿片生物堿(那可丁和罌粟堿)對 CD44+/CD24low的腫瘤干細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，使細(xì)胞周期阻滯在G2 /M 期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[37]。另有研究表明，阻斷在BCSC自我更新和分化中起重要作用的Notch、Wnt、Hsp27等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使BCSC的比例明顯下降，為乳腺癌的預(yù)防和治療提供了新的靶標(biāo)[38]。

Qiu等[39]發(fā)現(xiàn)Notch1單克隆抗體(mAbs) 引起CD44+/CD24low細(xì)胞群和微球體的減少，因此,利用這種方法就能減少TNBC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。靶向Notch途徑的主要是γ分泌酶抑制劑(GSIS)，能阻止Notch釋放活性細(xì)胞內(nèi)片段。GSIS PF-03084014在乳腺癌動(dòng)物模型被證實(shí)通過多種機(jī)制與多烯紫杉醇產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應(yīng)[40]。Wnt信號(hào)通路在乳房微環(huán)境中的失調(diào)對乳腺癌的形成和轉(zhuǎn)移具有重要影響，在乳腺上皮細(xì)胞中的Wnt1的表達(dá)會(huì)增強(qiáng)干細(xì)胞的自我更新能力，同時(shí)抗凋亡和延緩衰老的能力也增強(qiáng)[41]。在乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞中，Wnt信號(hào)相對于正常干細(xì)胞樣細(xì)胞更多的被活化，研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路能夠被鹽霉素抑制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡并減少腫瘤干細(xì)胞[42]。熱休克蛋白27(heat shock protein 27，Hsp27)，一個(gè)ATP獨(dú)立的小Hsp，它的表達(dá)與細(xì)胞遷移和乳腺癌細(xì)胞的藥物抗性相關(guān)。Hsp27的作用在于調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和NF-κB活性，減少的Hsp27的表達(dá)可以抑制乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的遷移能力[43]。有研究表明， Hsp27是乳腺癌干細(xì)胞的表皮生長因子介導(dǎo)的VM活性的關(guān)鍵下游分子[44]。

5 展望

乳腺癌靶向治療使腫瘤治療更趨精準(zhǔn)化，如曲妥珠單抗治療為HER2陽性病人帶來了生存獲益，但其仍然存在單藥治療效率不高、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)；而TNBC由于其缺乏有效的特異靶點(diǎn)，雖然目前PARP、VEGF抑制劑的聯(lián)合用藥顯示了較好的應(yīng)用前景，但應(yīng)用范圍非常有限。另外，許多針對不同靶點(diǎn)的藥物在研發(fā)中，亦顯示了很好的療效趨勢，但由于相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，很多方面仍存在爭議。隨著社會(huì)和科技的發(fā)展，癌癥治療觀念正在發(fā)生根本性的改變，即由經(jīng)驗(yàn)科學(xué)向循證醫(yī)學(xué)、由細(xì)胞攻擊模式向靶向性治療模式轉(zhuǎn)變。希望隨著研究的深入，進(jìn)一步提高乳腺惡性腫瘤的治療效果。

[1] Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ, et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol, 2014,15(7):e279-e289.

[2]Kazi AA, Gilani RA, Schech AJ, et al. Nonhypoxic regulation and role of hypoxia-inducible factor 1 in aromatase inhibitor resistant breast cancer[J]. Breast Cancer Res, 2014,16(1):R15.

[3]Harper MJ, Walpole AL. A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats[J]. J Reprod Fertil, 1967,13(1):101-119.

[4]Davies C, Godwin J, Gray R, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet, 2011,378(9793):771-784.

[5]Roop RP, Ma CX. Endocrine resistance in breast cancer: molecular pathways and rational development of targeted therapies[J]. Future Oncol, 2012,8(3):273-292.

[6]Kurokawa H, Lenferink AE, Simpson JF, et al. Inhibition of HER2/neu (erbB-2) and mitogen-activated protein kinases enhances tamoxifen action against HER2-overexpressing, tamoxifen-resistant breast cancer cells[J]. Cancer Res, 2000,60(20):5887-5894.

[7]Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, et al. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase[J]. Science, 1995,270(5241):1491-1494.

[8]Lee H, Jiang F, Wang Q, et al. MEKK1 activation of human estrogen receptor alpha and stimulation of the agonistic activity of 4-hydroxytamoxifen in endometrial and ovarian cancer cells[J]. Mol Endocrinol, 2000,14(11):1882-1896.

[9]Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study[J]. J Clin Oncol, 2009,27(33):5529-5537.

[10]Schwartzberg LS, Franco SX, Florance A, et al. Lapatinib plus letrozole as first-line therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast cancer[J]. Oncologist, 2010,15(2):122-129.

[11]Shou J, Massarweh S, Osborne CK, et al. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer[J].J Natl Cancer Inst, 2004,96(12):926-935.

[12]Gutteridge E, Agrawal A, Nicholson R, et al. The effects of gefitinib in tamoxifen-resistant and hormone-insensitive breast cancer: a phase II study[J]. Int J Cancer, 2010,126(8):1806-1816.

[13]Lopez-Knowles E, O′Toole SA, Mcneil CM, et al. PI3K pathway activation in breast cancer is associated with the basal-like phenotype and cancer-specific mortality[J]. Int J Cancer, 2010,126(5):1121-1131.

[14]Baselga J,Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366(6):520-529.

[15]Ogita S, Lorusso P. Targeting phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)-Akt beyond rapalogs[J]. Target Oncol, 2011,6(2):103-117.

[16]Press MF, Cordon-Cardo C, Slamon DJ. Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues[J]. Oncogene, 1990,5(7):953-962.

[17]Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine[J]. Oncologist, 2009,14(4):320-368.

[18]Figueroa-Magalhaes MC, Jelovac D, Connolly RM, et al. Treatment of HER2-positive breast cancer[J]. Breast, 2014,23(2):128-136.

[19]Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2007,369(9555):29-36.

[20]Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z, et al. Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2008,26(34):5544-5552.

[21]de Azambuja E, Zardavas D, Lemort M, et al. Phase I trial combining temozolomide plus lapatinib for the treatment of brain metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: the LAPTEM trial[J]. Ann Oncol, 2013,24(12):2985-2989.

[22]Baselga J, Swain SM. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2010,10(6):489-491.

[23]Sendur MA, Aksoy S, Altundag K. Pertuzumab-induced cardiotoxicity: safety compared with trastuzumab[J]. Future Oncol, 2015,11(1):13-15.

[24]Barginear MF, John V, Budman DR. Trastuzumab-DM1: a clinical update of the novel antibody-drug conjugate for HER2-overexpressing breast cancer[J]. Mol Med, 2012(18):1473-1479.

[25]Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J]. Clin Cancer Res, 2007,13(8):2329-2334.

[26]Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers[J]. N Engl J Med, 2009,361(2):123-134.

[27]Liang H, Tan AR. Iniparib, a PARP1 inhibitor for the potential treatment of cancer, including triple-negative breast cancer[J]. IDrugs, 2010,13(9):646-656.

[28]Fan X, Krieg S, Kuo CJ, et al. VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium[J]. FASEB J, 2008,22(10):3571-3580.

[29]Carey LA. Directed therapy of subtypes of triple-negative breast cancer[J]. Oncologist, 2011(16 Suppl):71-78.

[30]Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2011,29(32):4286-4293.

[31]Dc K, Rs F, Md M. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature, 2012,490(7418):61-70.

[32]Juvekar A, Burga LN, Hu H, et al. Combining a PI3K inhibitor with a PARP inhibitor provides an effective therapy for BRCA1-related breast cancer[J]. Cancer Discov, 2012,2(11):1048-1063.

[33]Mcnamara KM, Yoda T, Miki Y, et al. Androgen receptor and enzymes in lymph node metastasis and cancer reoccurrence in triple-negative breast cancer[J]. Int J Biol Markers, 2015,30(2):e184-e189.

[34]Anestis A, Karamouzis MV, Dalagiorgou G, et al. Is androgen receptor targeting an emerging treatment strategy for triple negative breast cancer?[J]. Cancer Treat Rev, 2015,41(6):547-553.

[35]Gucalp A, Tolaney S, Isakoff SJ, et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2013,19(19):5505-5512.

[36]Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea--a paradigm shift[J]. Cancer Res, 2006,66(4):1883-1890, 1895-1896.

[37]Sajadian S, Vatankhah M, Majdzadeh M, et al. Cell cycle arrest and apoptogenic properties of opium alkaloids noscapine and papaverine on breast cancer stem cells[J]. Toxicol Mech Methods, 2015,25(5):388-395.

[38]Beug H. Breast cancer stem cells: eradication by differentiation therapy?[J]. Cell, 2009,138(4):623-625.

[39]Qiu M, Peng Q, Jiang I, et al. Specific inhibition of Notch1 signaling enhances the antitumor efficacy of chemotherapy in triple negative breast cancer through reduction of cancer stem cells[J]. Cancer Lett, 2013,328(2):261-270.

[40]Zhang CC, Yan Z, Zong Q, et al. Synergistic effect of the gamma-secretase inhibitor PF-03084014 and docetaxel in breast cancer models[J]. Stem Cells Transl Med, 2013,2(3):233-242.

[41]Vaillant F, Asselin-Labat ML, Shackleton M, et al. The mammary progenitor marker CD61/beta3 integrin identifies cancer stem cells in mouse models of mammary tumorigenesis[J]. Cancer Res, 2008,68(19):7711-7717.

[42]Lu D, Choi MY, Yu J, et al. Salinomycin inhibits Wnt signaling and selectively induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(32):13253-13257.

[43]Wei L, Liu TT, Wang HH, et al. Hsp27 participates in the maintenance of breast cancer stem cells through regulation of epithelial-mesenchymal transition and nuclear factor-kappaB[J]. Breast Cancer Res, 2011,13(5):R101.

[44]Lee CH, Wu YT, Hsieh HC, et al. Epidermal growth factor/heat shock protein 27 pathway regulates vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells[J]. Biochimie, 2014(104):117-126.

(編校：王冬梅)

《中國生化藥物雜志》主編副主編2016年第一次會(huì)議

通 訊

2016年1月26日上午9點(diǎn)，《中國生化藥物雜志》主編副主編全體會(huì)議在北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院召開。會(huì)議由主編詹啟敏院士主持，副主編藥立波教授、邵榮光教授、彭小忠教授、于榮敏教授、潘景軒教授、李利民教授、邱小波教授、陳樞青教授、范慧紅教授、學(xué)術(shù)秘書付文華老師，出版社社長楊英、編輯部主任黃景新、編輯吳茜、譚玲、苗加會(huì)16人出席。

會(huì)議首先審議了《中國生化藥物雜志》2015年工作匯報(bào)，然后對2016年期刊發(fā)展計(jì)劃、約稿組稿、質(zhì)量管理以及宣傳推廣等重要事項(xiàng)進(jìn)行討論。詹啟敏院士在會(huì)上致辭。他明確指出雜志目前面臨的問題、挑戰(zhàn)和學(xué)科發(fā)展趨勢，并強(qiáng)調(diào)雜志的學(xué)術(shù)立場和編委的職業(yè)精神對于科學(xué)期刊的重要作用。楊英社長對編委會(huì)一直以來給予雜志的關(guān)愛和支持表示誠摯感謝，提出期刊發(fā)展的重點(diǎn)要求是提高內(nèi)容質(zhì)量、提高學(xué)術(shù)影響力，要?jiǎng)?chuàng)新、有特色的辦好期刊。

各位主編與副主編一一發(fā)言，建言獻(xiàn)策，既充分肯定期刊取得的進(jìn)步，也明確指出目前的短板和缺陷，對如何提升期刊影響力，凸顯期刊特色、提高編校質(zhì)量、加強(qiáng)國際交流與合作等方面的問題，提出諸多良好建議。會(huì)上，結(jié)合自身的學(xué)術(shù)興趣和專業(yè)方向，與會(huì)主編、副主編對雜志在2016年的組稿任務(wù)進(jìn)行了分工。

此次會(huì)議，討論熱烈充分，目標(biāo)明確可行，建議切中肯綮，達(dá)到了預(yù)期效果。會(huì)議為《中國生化藥物雜志》未來的發(fā)展指明了方向，極大鼓舞、增強(qiáng)了編輯部全體員工的信心和積極性，對于我們辦好這本雜志，起到了重要的促進(jìn)作用。

Progress of research on targeted therapy for breast cancer

ZENG Jia-jia1,2, YANG Run-xiang1, LIU Rong2Δ

(1.Department of Internal Medicine, The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Yunnan Province Tumor Hospital, Kunming 650118, China; 2.Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanism, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China)

Breast cancer is the most common malignancies among women in China. Because of the better effectiveness and less side effects than chemo-and radio-therapies, targeted therapy against main signaling pathways of breast carcinogenesis and development has become one of the research focuses in breast cancer research field. In this review, we summarized current targeted therapies applied clinically and undergone pre-clinical research against variant molecular subtypes of breast cancer and breast cancer stem cells.

breast cancer; targeted therapy; breast cancer stem cell

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2015FA027)；云南省教育廳科學(xué)研究基金(2014J048)

曾佳佳，女，碩士在讀，研究方向：腫瘤治療，E-mail：18387147154@163.com；劉蓉，通信作者，女，博士，研究生導(dǎo)師，研究方向：乳腺癌干細(xì)胞，E-mail:liurong@mail.kiz.ac.cn。

R737.9

A

1005-1678(2016)01-0007-05