偏低劑量rt-PA靜脈溶栓治療不同分型超早期腦梗死的臨床分析

韓金玲，王傳明，李巷，李雯飛，張玲玲，楊春水

(廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518052)

偏低劑量rt-PA靜脈溶栓治療不同分型超早期腦梗死的臨床分析

韓金玲Δ，王傳明，李巷，李雯飛，張玲玲，楊春水

(廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518052)

目的 探討偏低劑量(0.7 mg/kg)重組組織型纖溶酶原激活劑(Human tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療不同分型的超早期(發(fā)病<4.5 h)急性腦梗死患者的臨床療效及不良反應。方法 根據(jù)急性缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓治療的入選病例標準選擇74例治療病例，以rt-PA靜脈溶栓治療規(guī)范進行治療，根據(jù)TOAST分型，分析溶栓治療的臨床效果及不良反應。結果 偏低劑量rt-PA(0.7 mg/kg)靜脈溶栓治療超早期腦梗死可以促進患者神經(jīng)功能缺損早期恢復，改善患者預后，不良反應發(fā)生率低且程度較輕。結論 偏低劑量rt-PA(0.7 mg/kg)靜脈溶栓治療超早期腦梗死療效肯定，可以為臨床應用提供參考。

低劑量rt-PA；超早期腦梗死；靜脈溶栓

腦血管病是一類高發(fā)病率、高致殘率的疾病，近年發(fā)病率呈上升趨勢[1]，其中腦梗死約占腦血管病的70%[2]。急性超早期腦梗死是指患者腦組織急性病變，腦部血流動力學紊亂導致血液灌注區(qū)域的神經(jīng)功能缺損綜合征[3]，主要包括急性超早期腦梗死，動脈粥樣硬化性血栓型腦梗死、栓塞型腦梗死及出血型腦梗死等類型，患病率、病死率、后遺癥發(fā)生率、復發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率均較高[4]。目前，應用rt-PA治療超早期腦梗死是公認有效的治療手段[5-6]，rt-PA可以使部分超早期腦梗死患者的閉塞血管部分或全部再通、缺血區(qū)神經(jīng)功能恢復?，F(xiàn)將廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院近年來開展的rt-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死的病例歸納分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料 收集廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院2012年1月～2014年12月應用rt-PA進行靜脈溶栓治療的超早期急性腦梗死病例74例，年齡32～80歲，平均(63.4±6.8)歲，其中男性41例，女性33例。有吸煙史者29例，高血壓42例，糖尿病9例，高脂血癥43例，房顫11例。平均發(fā)病時間(210±23.8)min。治療前均行頭顱CT檢查排除腦出血及早期腦梗死。嚴格按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]及急性缺血性卒中的溶栓治療規(guī)范篩選治療病例及操作溶栓治療。治療后24 h復查頭顱CT。治療前后采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分評估患者神經(jīng)功能情況。

1.2 方法

治療前行頭顱CT(Brivo 385 CT掃描儀，美國 GE公司)掃描排除腦出血及早期腦梗死，急查血小板[XT-2000i型全自動血液分析儀，希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司]、凝血功能(Compact型自動血凝分析儀，美國STAGO公司)、血糖(Cobas C501全自動生化分析儀，瑞士羅氏公司)。在rt-PA靜脈溶栓治療規(guī)范內(nèi)，以0.7 mg/kg的劑量給予rt-PA靜脈溶栓治療，其中10%靜脈團注，90%用微量泵(810S微量注射泵，長沙比揚醫(yī)療器械有限公司)1 h泵入。治療過程中及治療后24 h內(nèi)嚴密監(jiān)護患者的生命體征，治療后24 h復查頭顱CT，排除腦出血后可給予抗凝、抗血小板等治療。治療后3 d內(nèi)進行頭顱MRI+頭頸部MRA(ACS NT1.5 MRI儀，荷蘭飛利浦公司)檢查。

根據(jù)患者病史、癥狀、體征及配合頭顱及血管核磁共振結果進行急性卒中治療試驗(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型，分為大動脈粥樣硬化性卒中(Large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性腦栓塞(Cardioembolism，CE)小動脈閉塞性卒中(Small-artery occlusion Lacunar，SA)、其他原因引發(fā)的缺血性卒中(Stroke of other determined etiology，SOE)以及原因不明的缺血性卒中(Stroke of undetermined etiology，SUE)[7]。

在溶栓治療前及治療后24 h采用NIHSS評分進行神經(jīng)功能評估，總分 0～45 分，分值越高表明神經(jīng)受損越嚴重[8]。

療效評價：基本治愈：臨床癥狀和體征恢復正常，行動自如；顯效：臨床癥狀和體征明顯恢復，肌張力增加到Ⅱ級；有效：臨床癥狀和體征改善，肌張力增加到Ⅰ級；無效：臨床癥狀和體征無變化或進一步惡化[9]。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用率表示。

2 結果

2.1 TOAST分型分析 大動脈粥樣硬化性卒中(LAA)27例(36.5%)，心源性腦栓塞(CE)10例(13.5%)，小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中(SAA)28例(37.8%)，其他原因引發(fā)的缺血性卒中(SOE)3例(4%)，原因不明的缺血性卒中(SUE)6例(8%)。

2.2 臨床治療效果評價 基本治愈6例(8.1%)，顯效8例(10.8%)，有效24例(32.4%)，無效36例(48.6%)，治療有效率為32.4%。

2.3 不良反應分析 靜脈溶栓過程中及靜脈溶栓之后24 h內(nèi)出現(xiàn)腦出血7例(其中梗死后滲血5例，癥狀性腦出血2例)，消化道出血2例(其中1例胃出血量較大，經(jīng)手術后病理證實為胃癌；1例既往有胃潰瘍病史，詢問病史時患者遺忘)，皮膚黏膜瘀斑出血4例(2例為血管穿刺部位出血，2例為反復測量血壓部位瘀斑)，牙齦出血3例(2例有明確的牙周病史)，泌尿道出血3例(均為留置導尿管患者)。

3 討論

TOAST分型是目前國際上公認的缺血性腦卒中的病因學分類標準，隨著影像學檢查技術的不斷發(fā)展，如MRI、DWI、MRA等的應用，該分型的準確率逐步提高，對腦梗死的病因、預后判斷以及指導治療均有參考意義[10]。此次觀察的74例患者中以LAA及SAA占比最大，rt-PA靜脈溶栓治療后SAA組恢復較好。

對于超早期腦梗死來說，溶栓治療是目前最快速有效地恢復腦血流、減輕神經(jīng)功能缺損的手段，包括靜脈溶栓治療、動脈溶栓治療、動靜脈聯(lián)合溶栓治療等，其中應用rt-PA靜脈溶栓治療是急性缺血性腦卒中治療指南中唯一一項ⅠA類推薦方案，具有安全性高、易于臨床操作、可在基層醫(yī)院開展等優(yōu)勢[11-12]。

rt-PA靜脈溶栓的作用機制在于將纖溶酶原活化成纖溶酶，從而分解纖維蛋白。rt-PA作用時間很短，停止滴注5 min內(nèi)可被清除50%，10 min內(nèi)可被清除80%，主要被肝清除，從尿排出體內(nèi)。盡管可以被快速清除，但是rt-PA可以延長凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，減少纖溶酶原水平，這些作用可持續(xù)24 h。纖溶酶原減少的程度與溶栓的程度和出血風險最為相關，譬如，治療6 h后，若纖溶酶原減少超過200 mg/dL，則發(fā)生sICH的風險增加。隨機對照試驗顯示，rt-PA劑量在0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)是安全的，可有效溶栓[13]。

鑒于rt-PA價格昂貴，且亞洲人群的出血副作用相對較高。故亞洲國家進行了一系列應用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療的臨床觀察。日本J-ACT研究結果顯示：對于0.6 mg/kg治療的日本人群可獲得與NINDS研究的標準劑量人群相似的獲益[14]，Jyoji等[15]研究也提示偏低劑量的rt-PA靜脈溶栓治療的獲益與歐洲推薦劑量相當。許多亞洲醫(yī)院采取了低劑量阿替普酶溶栓，治療效果比較肯定[16-17]。本院采用0.7 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療的有效率為32.4%，與0.9 mg/kg的劑量有效率基本相當[18]，因病例數(shù)有限，故未進行對照研究，需要繼續(xù)搜集病例進行觀察。

IMS Ⅲ期試驗和SYNTHESIS Expansion試驗均提示急性卒中關鍵的治療窗口期為3 h，有動物試驗表明，缺血半暗帶在3 h內(nèi)迅速收縮，致使受損組織在超過該時間段后無法挽救。本院進行溶栓治療的平均發(fā)病時間為3.5 h，如果能夠進一步縮短治療時間，那么溶栓治療的有效率可能會進一步提高而不良反應發(fā)生率可能也會降低。Ebinger等[19-20]進行的院前急性神經(jīng)治療和卒中護理優(yōu)化研究(PHANTON-S)中，應用配備了CT機、即時實驗室、遠程醫(yī)護人員的卒中急救移動單元(STEMO)，可以使接受rt-PA治療的時間縮短25 min。因為成本昂貴，未經(jīng)過大量安全性評估，故STEMO在臨床應用受限。我國目前暫無臨床應用。

急性缺血性腦卒中是一個會產(chǎn)生嚴重后果的神經(jīng)科急癥，超早期的有效干預可改善患者預后，降低致殘率、死亡率，提高患者生活質量。普及公眾的疾病認識，對高危人群進行篩查、宣教，急診科、神經(jīng)科、影像科、檢驗科醫(yī)師的通力合作，將使腦卒中的超早期治療進入新時代。

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(編校：吳茜)

Clinical analysis of low dose rt-PA intravenous thrombolytic therapy in different type ultra-early cerebral infarction

HAN Jin-lingΔ, WANG Chuan-ming, LI Xiang, LI Wen-fei, ZHANG Ling-ling, YANG Chun-shui

(Department of Neurology，Shenzhen Nan Shan Hospital, Shengzhen 518052, China)

ObjectiveTo investigate the therapeutic and untoward effects of low dose rt-PA(0.7 mg/kg) intravenous thrombolysis therapy on the different type patients with ultra-early(<4.5 hours)acute cerebral infarction. MethodsWe selected the patients according to the inclusion criteria for the rt-PA intravenous thrombolysis of cute cerebral infarction, and analyzed the therapeutic and untoward effects of rt-PA intravenous thrombolysis according to the TOAST classification criteria. ResultsUsing low dose rt-PA(0.7 mg/kg) to intravenous thrombolysis treat ultra-early acute cerebral infarction, which can promote neurologic recovery, improve prognosis and decrease the rates of untoward effect. ConclusionLow dose rt-PA(0.7 mg/kg) treatment is effective on the ultra-early acute cerebral infarction. The research can provide useful reference for clinic therapy.

low dose rt-PA;ultra-early cerebral infarction;intravenous thrombolysis

深圳市科技創(chuàng)新委員會科技計劃項目(JCYJ20140411094009914)

韓金玲，通信作者，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管病治療，E-mail：QFLXYXH@163.com。

R743

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.63