• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    環(huán)狀RNA研究進(jìn)展

    2016-01-26 09:55:00付海璐遲鑫明邵淑娟
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年5期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)含子環(huán)狀外顯子

    付海璐,遲鑫明,邵淑娟

    (大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,遼寧 大連 116000)

    環(huán)狀RNA研究進(jìn)展

    付海璐,遲鑫明,邵淑娟Δ

    (大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,遼寧 大連 116000)

    環(huán)狀RNA是一類非編碼RNA,因其呈環(huán)狀而得名。它穩(wěn)定且廣泛地存在于生物界,是比線性的mRNA含量更豐富的轉(zhuǎn)錄本,能夠在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控多種生命活動(dòng),與心血管系統(tǒng)疾病,神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及腫瘤等多種危害人類健康的疾病相關(guān)。本文總結(jié)了環(huán)狀RNA研究的前沿及經(jīng)典文獻(xiàn),闡述了環(huán)狀RNA的產(chǎn)生,分類及分子生物學(xué)方面特征。

    環(huán)狀RNA;非編碼RNA;分子生物學(xué)功能;腫瘤;神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變

    隨著生物技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的逐步發(fā)展,生物體中越來(lái)越多的“暗物質(zhì)”一一被曝光。他們雖然不編碼蛋白質(zhì),但是卻起著重要的調(diào)控作用,比如miRNA,lncRNA。近幾年,環(huán)狀RNA正逐漸進(jìn)入科研工作者的視野。環(huán)狀RNA(circular RNA)是一類雙鏈閉合RNA,無(wú)3’帽子結(jié)構(gòu)及5’poly A尾,長(zhǎng)度在幾百到幾千不等,不受RNA外切酶降解,穩(wěn)定且廣泛地存在于生物界,具有進(jìn)化保守性[1-4]。環(huán)狀RNA可以由外顯子、內(nèi)含子或二者反向剪接共同組成[1,5-6],可存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、血清外泌體以及唾液當(dāng)中[7-9]?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并鑒定的環(huán)狀RNA大部分屬于非編碼RNA[10],不編碼蛋白卻能調(diào)控基因的表達(dá)。環(huán)狀RNA的調(diào)控表達(dá)機(jī)制多種多樣,他們可以作為“miRNA海綿”,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用[11];與細(xì)胞核內(nèi)的snRNP或者RNA聚合酶Ⅱ相互作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄[5-6];或者與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控經(jīng)典的RNA剪接[12]。已有研究表明環(huán)狀RNA與腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有著密切關(guān)系[13-14]。

    1 環(huán)狀 RNA的發(fā)現(xiàn)

    1976年,Sanger研究團(tuán)隊(duì)提出,高等植物中的類病毒為一種單鏈環(huán)狀閉合的RNA病毒,并將這種RNA稱為環(huán)狀RNA(circular RNA)[15]。由此,環(huán)狀RNA的概念第一次被提出。早期,環(huán)狀RNA被視為錯(cuò)誤剪接產(chǎn)物[16-17],或是逃脫內(nèi)含子套索脫枝的中介物[17-18],只存在于病毒等病原體中[19]。因此,在接下來(lái)的四十多年中,環(huán)狀RNA的研究一直處于比較低迷的狀態(tài)。近年來(lái),隨著測(cè)序技術(shù)的提高以及相應(yīng)序列匹配算法的改進(jìn),研究人員得以對(duì)環(huán)狀RNA進(jìn)行更為深入、廣泛的研究。2012年,有研究表明,環(huán)狀RNA穩(wěn)定且廣泛地存在于包括人類在內(nèi)的真核生物界,且極有可能是主要的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[1,3]。至此,環(huán)狀RNA的存在再次引起了研究者的廣泛重視。

    2 環(huán)狀RNA的合成

    目前比較公認(rèn)的環(huán)狀RNA合成機(jī)制主要有2種:① “直接反向剪接”,或稱為“內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化”[20-21];②“套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化”,也被稱為“外顯子跳讀”[22-24]。多項(xiàng)研究表明,“直接反向剪接”是外顯子環(huán)狀RNA的主要產(chǎn)生方式。與經(jīng)典的線性RNA可變剪接不同,反向剪接(back splicing)的過(guò)程是由前體mRNA下游序列(3’端)反向地與其上游的RNA序列(5’端)相連形成環(huán)狀RNA[3,25-26]。盡管如此,反向剪接卻與經(jīng)典剪接共享剪接信號(hào)以及剪接體,并且與經(jīng)典的RNA剪接具有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系[12]。大部分環(huán)狀RNA產(chǎn)生在經(jīng)典的已注釋剪接位點(diǎn)[24,27],但有研究證明次要剪接位點(diǎn)的未注釋外顯子區(qū)也可形成環(huán)狀RNA[28]。關(guān)于促進(jìn)RNA呈環(huán)的動(dòng)力目前尚未有定論,但研究發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn)可能與反向剪接發(fā)生相關(guān):①外顯子的長(zhǎng)度。外顯子序列越長(zhǎng),呈環(huán)能力越強(qiáng)[1];②反向剪接反轉(zhuǎn)起始部位富含ALU重復(fù)序列(是正常的5倍左右)[4];③反向剪接位點(diǎn)兩側(cè)的內(nèi)含子較普通內(nèi)含子更長(zhǎng),并且有促進(jìn)呈環(huán)的作用[2,12]。

    3 環(huán)狀RNA的分類

    根據(jù)組成不同,環(huán)狀RNA可分為外顯子環(huán)狀RNA,內(nèi)含子環(huán)狀RNA及內(nèi)含子外顯子共同組成的環(huán)狀RNA。目前,研究發(fā)現(xiàn)最多的是由外顯子組成的環(huán)狀RNA,這類環(huán)狀RNA的產(chǎn)生主要依賴于直接反向剪接機(jī)制,大多來(lái)源于編碼基因,但是絕大部分不能編碼蛋白[1,4,10]。在細(xì)胞內(nèi)主要定位于細(xì)胞質(zhì),含量也因細(xì)胞種類而異[2],并且未表現(xiàn)出與線性mRNA含量的明顯相關(guān)性。直到2013年,研究發(fā)現(xiàn)完全由內(nèi)含子構(gòu)成的環(huán)狀RNA,并稱之為ci RNA(circular intronic RNAs)。它們的形成與RNA剪接過(guò)程中的套索結(jié)構(gòu)脫枝失敗相關(guān),因此沒(méi)有環(huán)狀RNA經(jīng)典的3’-5’ 連接,取而代之的是套索結(jié)構(gòu)遺留的2’-5’連接。ciRNA的產(chǎn)生依賴于5’剪接區(qū)域7nt長(zhǎng)的富含GU的序列及靠近分枝點(diǎn)的11nt的富含C的序列。這類ci RNA存在于細(xì)胞核,少見miRNA結(jié)合位點(diǎn),但是能夠結(jié)合到母基因上,調(diào)控親本基因的表達(dá)[5]。最近,中科大研究人員在人類細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了多種由外顯子和內(nèi)含子共同構(gòu)成的環(huán)狀RNA,并將這類環(huán)狀RNA命名為EIciRNA(Exon-intron circular RNAs),這類環(huán)狀 RNA通過(guò)直接反向剪接產(chǎn)生,存在于細(xì)胞核中,與U1 snRNP相互作用并促進(jìn)親本基因的轉(zhuǎn)錄[6]。

    4 環(huán)狀RNA的總體特征

    4.1 極高的穩(wěn)定性 環(huán)狀RNA呈閉合環(huán)狀,缺少3’末端和5’poly A尾[29],因此不易被RNA核酸外切酶R及脫枝酶降解,具有極高的穩(wěn)定性。一般來(lái)說(shuō),外顯子環(huán)狀RNA在細(xì)胞或組織中非常穩(wěn)定,大多數(shù)半衰期在48h以上[4],比線性mRNA 10h的半衰期[30]更為穩(wěn)定。這也可以解釋為什么環(huán)狀RNA要比線性mRNA的豐度更高。

    4.2 種類繁多且數(shù)量龐大,分布廣泛 大量研究顯示,環(huán)狀RNA廣泛存在于生物界,從病毒、果蠅到包括人在內(nèi)的多種原核及真核生物體內(nèi)都有大量的環(huán)狀RNA存在,占母基因轉(zhuǎn)錄本的5%~10%,是比mRNA豐度更高的主要轉(zhuǎn)錄本[4,10,27,31-32],有深度測(cè)序表明每8個(gè)基因中就有1個(gè)能夠產(chǎn)生具有達(dá)到檢測(cè)水平的環(huán)狀RNA,且環(huán)狀RNA的數(shù)目是線性mRNA的10倍以上[3,10,19,33-34]??梢哉f(shuō),環(huán)狀RNA在生物體內(nèi)無(wú)處不在,無(wú)論是細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、血清外泌體以及人類唾液中均發(fā)現(xiàn)了大量的環(huán)狀RNA[7-9]。

    4.3 較強(qiáng)的進(jìn)化保守性 盡管數(shù)量龐大,大部分環(huán)狀RNA在進(jìn)化過(guò)程中仍具有很強(qiáng)的保守性,腦內(nèi)的一些環(huán)狀RNA在人類,小鼠甚至果蠅中都具有相似的序列[35]。這也意味著環(huán)狀RNA在一些基本的生命過(guò)程中具有非常重要的作用。但也有報(bào)道指出,由內(nèi)含子構(gòu)成的環(huán)狀RNA-ciRNA并未顯示出很強(qiáng)的序列保守性[5]。

    4.4 表達(dá)的時(shí)間-空間特異性 多項(xiàng)研究已經(jīng)證明許多環(huán)狀RNA的表達(dá)不依賴于其親本基因的線性mRNA表達(dá),而是隨著發(fā)育、衰老的進(jìn)行而發(fā)生變化,即所謂的時(shí)間特異性。并且,在不同的細(xì)胞、組織中,環(huán)狀RNA的種類和含量也不盡相同[28,35-36]。

    5 環(huán)狀RNA的研究方法

    對(duì)于環(huán)狀RNA的經(jīng)典研究策略主要是通過(guò)對(duì)去除核糖體RNA(rRNA)及線性RNA(linear RNA)的RNA樣本進(jìn)行測(cè)序并比對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù),鑒定反向剪接序列,并通過(guò)RNA酶R處理,發(fā)散式引物PCR(divergent primer PCR),Northern blotting和瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行驗(yàn)證,最終確定環(huán)狀RNA的性質(zhì)。由于環(huán)狀RNA能夠被miRNA或ASO等技術(shù)降解,因此可以通過(guò)敲降或者高表達(dá)來(lái)研究環(huán)狀RNA的功能。

    隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái),測(cè)序、芯片技術(shù)已被普遍應(yīng)用到環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)和分類研究中。2015年,北京大學(xué)的黃巖誼、湯富酬課題組開發(fā)出了一種polyA非依賴的單細(xì)胞通用RNA測(cè)序法(single-cell universal polyA-independent RNA sequencing,SUPeR-seq),為研究環(huán)狀RNA的生物學(xué)功能提供了更為有效的新途徑。該方法用具有錨序列的隨機(jī)引物,取代了傳統(tǒng)的oligodT引物,用于cDNA合成,具有極高的敏感性和精確性,可測(cè)定單個(gè)細(xì)胞的polyA(+)RNA和polyA(-)RNA序列,并且基本不受基因組DNA及rRNA污染的影響。研究人員已利用該方法在HEK293細(xì)胞中以及小鼠著床前胚胎細(xì)胞中分別鑒定了141及2891個(gè)環(huán)狀RNA轉(zhuǎn)錄本[37]。另一方面,數(shù)據(jù)庫(kù)的建成也為環(huán)狀RNA的研究提供了極其便利的條件。第一個(gè)環(huán)狀RNA數(shù)據(jù)庫(kù)CircNet database[38]已經(jīng)建成,可以查詢到環(huán)狀RNA的序列,基因組注釋,表達(dá)概況,以及mi RNA-環(huán)狀RNA互作網(wǎng)絡(luò);另外一個(gè)環(huán)狀RNA數(shù)據(jù)庫(kù)circ2Traits則提供了環(huán)狀RNA及其相關(guān)疾病的信息。

    6 環(huán)狀 RNA的生物學(xué)功能

    1993年,Cell雜志報(bào)道了第一個(gè)有功能的環(huán)狀RNA-circRNA Sry。circRNA Sry在成年小鼠睪丸中發(fā)現(xiàn),與小鼠的性成熟相關(guān),當(dāng)時(shí)研究人員認(rèn)為circRNA Sry呈環(huán)形的原因與它在染色體上的位置及周圍的基因結(jié)構(gòu)相關(guān)[26]。盡管有研究表明環(huán)狀RNA在體外能夠編碼蛋白[39],但目前發(fā)現(xiàn)的絕大部分環(huán)狀RNA不能在體內(nèi)編碼蛋白[10]。已發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀RNA的作用主要是調(diào)節(jié)基因表達(dá),具體機(jī)制主要包括以下3種。

    6.1 miRNA分子海綿作用 一些環(huán)狀RNA上具有miRNA結(jié)合位點(diǎn),能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA,從而抑制其對(duì)相應(yīng)mRNA的降解作用,主要見于外顯子構(gòu)成的環(huán)狀RNA(例如CDR1as,circRNA-SRY以及circRNA-ZNF19等)[3,11-12]。ciRS-7是目前研究比較多的與腦發(fā)育相關(guān)的環(huán)狀RNA之一,它是小腦退行性變相關(guān)蛋白1(CDR1)編碼基因的反義鏈的一種轉(zhuǎn)錄本,因而又稱CDR1as。ciRS-7的表達(dá)具有明顯的組織特異性,在神經(jīng)組織中含量極高,而在其他組織中含量接近于零。ciRS-7具有超過(guò)70個(gè)miR-7結(jié)合位點(diǎn),能夠在神經(jīng)組織中大量富集miR-7(其富集能力是其他轉(zhuǎn)錄本富集miR-7能力的十倍以上),抑制miR-7的功能,從而調(diào)節(jié)下游如 α-synuclein,泛素蛋白連接酶A(UBE2A)等與帕金森病,AD等腦發(fā)育疾病相關(guān)的因子[40]。已有實(shí)驗(yàn)表明, CDR1as會(huì)損害斑馬魚的中腦功能,產(chǎn)生與miR-7敲降類似的效果[3,11]。

    6.2 調(diào)控經(jīng)典的RNA剪接 circMbl是muscleblind基因的第2個(gè)外顯子形成的環(huán)狀RNA,muscleblind能夠編碼剪接因子MBL,與mRNA的穩(wěn)定性密切相關(guān)。circMbl的側(cè)翼內(nèi)含子上具有很多MBL蛋白結(jié)合位點(diǎn),具有很強(qiáng)的特異性結(jié)合MBL蛋白的能力。2者的結(jié)合能夠促進(jìn)circMbl的產(chǎn)生,而相應(yīng)經(jīng)典的mRNA剪接就會(huì)被競(jìng)爭(zhēng)性的抑制[12]。

    6.3 與轉(zhuǎn)錄調(diào)控原件結(jié)合(RNA聚合酶Ⅱ,snRNP等)調(diào)控母基因的轉(zhuǎn)錄 見于一些ciRNA(如ci-ankrd52,ci-sirt7)和EliRNA(如circEIF3J or circPAIP2)。Ci-ankrd52是來(lái)源于ankrd52的ciRNA,它能夠特異性地結(jié)合參與其母基因ankrd52轉(zhuǎn)錄的RNA polⅡ,調(diào)節(jié)ankrd52的轉(zhuǎn)錄效率。當(dāng)ci-ankrd52被特異性敲除之后,ankrd52的轉(zhuǎn)錄效率明顯降低;但是ci-ankrd的高表達(dá)卻并沒(méi)有提高ankrd52的轉(zhuǎn)錄效率,研究人員推測(cè),這可能是外源性ci-ankrd52的定位異常所引起的[5]。

    7 環(huán)狀RNA與疾病

    已有研究證明環(huán)狀RNA與腫瘤、阿爾茲海默癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥大所引起的心力衰竭、肺纖維化等疾病密切相關(guān)[40-42]。目前,研究成果主要集中在環(huán)狀RNA與神經(jīng)發(fā)育和腫瘤2個(gè)方向。

    7.1 環(huán)狀RNA與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 已經(jīng)先后有研究表明哺乳動(dòng)物的腦富含環(huán)狀RNA,尤其以神經(jīng)突觸部位含量最高[3,12,43-44],中腦,大腦的新皮質(zhì)區(qū)、海馬區(qū)、胚胎的新皮質(zhì)區(qū)都存在不同種類的環(huán)狀RNA,一般來(lái)說(shuō),神經(jīng)元越多的部位,環(huán)狀RNA的含量也越多[3,35]。且這些環(huán)狀RNA及其兩側(cè)內(nèi)含子的序列都比較保守,其表達(dá)豐度也會(huì)隨神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化而變化,但是這種變化并未表現(xiàn)出與其對(duì)應(yīng)的線性mRNA的相關(guān)性[28,35,43]。環(huán)狀RNA表達(dá)與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程的這種緊密聯(lián)系,使得它很有可能對(duì)一些神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病的診斷和治療帶來(lái)新的幫助[40]。

    7.2 環(huán)狀RNA與腫瘤 有研究證明環(huán)狀RNA與結(jié)腸癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等腫瘤具有密切的聯(lián)系[13-14,42,45-48]。環(huán)狀RNA所表現(xiàn)出的廣泛存在性,高度穩(wěn)定性,多種多樣的調(diào)控功能,無(wú)疑為腫瘤的早期診斷和治療帶來(lái)了新的曙光。

    有臨床研究表明,一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織中的含量低于正常組織,并且與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分期、發(fā)病年齡、性別等臨床特征具有顯著相關(guān)性[13-14,42]。并且已經(jīng)有研究人員在人的唾液和血清外泌體中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA的存在,且其中一些環(huán)狀 RNA在腫瘤患者與正?;颊叩难逋饷隗w中的含量呈顯著差異[7]。綜上,未來(lái)環(huán)狀RNA有望成為腫瘤診斷和分期的新型分子標(biāo)記物。

    另外,已經(jīng)有許多研究表明,環(huán)狀RNA與腫瘤的分子生物學(xué)過(guò)程密切相關(guān),能夠直接或間接調(diào)節(jié)許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展。第一,抑制wnt通路。2015年研究人員發(fā)現(xiàn),環(huán)狀RNA cir-ITCH在人類食管癌組織中的表達(dá)低于癌旁組織,分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示,cir-ITCH能夠抑制食管癌細(xì)胞系Eca-109 和 TE-1中Wnt通路活性,進(jìn)而抑制腫瘤的增殖能力、細(xì)胞周期進(jìn)程以及裸鼠成瘤能力[13]。第二,環(huán)狀RNA也與上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)過(guò)程密切相關(guān)。EMT是腫瘤發(fā)生及侵襲遷移能力增加過(guò)程中的重要事件,2015年有報(bào)道顯示,在EMT的過(guò)程中, QUAKING蛋白能夠結(jié)合到特定的環(huán)狀RNA側(cè)翼序列,從而調(diào)控這些環(huán)狀RNA的產(chǎn)生,而這類環(huán)狀RNA的數(shù)目達(dá)到了上千種,這也暗示著環(huán)狀RNA與腫瘤發(fā)生極有可能有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系[49]。

    8 結(jié)語(yǔ)

    環(huán)狀RNA在復(fù)雜的生命過(guò)程中扮演著重要的調(diào)控角色,是許多疾病的潛在診斷和治療靶點(diǎn)。目前對(duì)于環(huán)狀RNA的研究成果僅僅是冰山一角,要揭開環(huán)狀RNA神秘的面紗,還有漫長(zhǎng)的研究道路要走,有理由相信,未來(lái)環(huán)狀RNA在疾病診斷、治療以及藥物研發(fā)工作中會(huì)有更多用途。

    [1] Salzman J, Gawad C, Wang PL, et al. Circular RNAs are the predominant transcript isoform from hundreds of human genes in diverse cell types[J].PLoS One,2012,7(2):e30733.

    [2] Salzman J, Chen RE, Olsen MN, et al. Cell-type specific features of circular RNA expression[J]. PLoS Genet,2013, 9 (9):e1003777.

    [3] Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency[J]. Nature,2013, 495 (7441):333-338.

    [4] Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, et al. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats[J]. RNA,2013, 19 (2):141-157.

    [5] Zhang Y, Zhang XO, Chen T, et al. Circular intronic long noncoding RNAs[J]. Mol Cell,2013, 51 (6):792-806.

    [6] Li Z, Huang C, Bao C, et al. Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus[J]. Nat Struct Mol Biol,2015, 22 (3):256-264.

    [7] Li Y, Zheng Q, Bao C, et al. Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis[J]. Cell Res,2015, 25 (8):981-984.

    [8] Lin X, Lo H C, Wong D T, et al. Noncoding RNAs in human saliva as potential disease biomarkers[J]. Front Genet,2015, 6:175.

    [9] Bahn J H, Zhang Q, Li F, et al. The landscape of microRNA, Piwi-interacting RNA, and circular RNA in human saliva[J]. Clin Chem,2015, 61 (1):221-230.

    [10] Guo J U, Agarwal V, Guo H, et al. Expanded identification and characterization of mammalian circular RNAs[J]. Genome Biol,2014, 15 (7):409.

    [11] Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges[J]. Nature,2013, 495 (7441):384-388.

    [12] Ashwal-Fluss R, Meyer M, Pamudurti NR, et al.circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing[J]. Mol Cell,2014, 56 (1):55-66.

    [13] Li F, Zhang L, Li W, et al. Circular RNA ITCH has inhibitory effect on ESCC by suppressing the Wnt/beta-catenin pathway[J]. Oncotarget,2015, 6 (8):6001-6013.

    [14] Li P, Chen S, Chen H, et al. Using circular RNA as a novel type of biomarker in the screening of gastric cancer[J]. Clin Chim Acta,2015, 444:132-136.

    [15] Sanger HL, Klotz G, Riesner D, et al. Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1976, 73 (11):3852-3856.

    [16] Cocquerelle C, Mascrez B, Hetuin D, et al. Mis-splicing yields circular RNA molecules[J]. Faseb j,1993, 7 (1):155-160.

    [17] Pasman Z, Been MD,Garcia-Blanco. Exon circularization in mammalian nuclear extracts[J]. RNA,1996, 2 (6):603-610.

    [18] Qian L, Vu MN, Carter M, et al. A spliced intron accumulates as a lariat in the nucleus of T cells[J]. Nucleic Acids Res,1992, 20 (20):5345-5350.

    [19] Kos A, Dijkema R, Arnberg AC, et al. The hepatitis delta (delta) virus possesses a circular RNA[J]. Nature,1986, 323 (6088):558-560.

    [20] Chen I, Chen CY,Chuang TJ. Biogenesis, identification, and function of exonic circular RNAs[J]. Wiley Interdiscip Rev RNA,2015, 6 (5):563-579.

    [21] Chen L L. The biogenesis and emerging roles of circular RNAs[J]. Nat Rev Mol Cell Biol,2016, 17 (4):205-211.

    [22] Zaphiropoulos PG. Circular RNAs from transcripts of the rat cytochrome P450 2C24 gene: correlation with exon skipping[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1996, 93 (13):6536-6541.

    [23] Zaphiropoulos PG. Exon skipping and circular RNA formation in transcripts of the human cytochrome P-450 2C18 gene in epidermis and of the rat androgen binding protein gene in testis[J]. Mol Cell Biol,1997, 17 (6):2985-2993.

    [24] Jeck WR,Sharpless NE. Detecting and characterizing circular RNAs[J].Nat Biotechnol,2014, 32 (5):453-461.

    [25] Petkovic S,Muller S. RNA circularization strategies in vivo and in vitro[J]. Nucleic Acids Res,2015, 43 (4):2454-2465.

    [26] Capel B, Swain A, Nicolis S, et al. Circular transcripts of the testis-determining gene Sry in adult mouse testis[J]. Cell,1993, 73 (5):1019-1030.

    [27] Danan M, Schwartz S, Edelheit S, et al. Transcriptome-wide discovery of circular RNAs in Archaea[J]. Nucleic Acids Res,2012, 40 (7):3131-3142.

    [28] Szabo L, Morey R, Palpant NJ, et al. Statistically based splicing detection reveals neural enrichment and tissue-specific induction of circular RNA during human fetal development[J]. Genome Biol,2015, 16:126.

    [29] Chen LL,Yang L. Regulation of circRNA biogenesis[J]. RNA Biol. 2015, 12 (4):381-388.

    [30] Schwanhausser B, Busse D, Li N, et al. Corrigendum: Global quantification of mammalian gene expression control[J]. Nature,2013, 495 (7439):126-137.

    [31] Zhang XO, Wang HB, Zhang Y, et al. Complementary sequence-mediated exon circularization[J]. Cell,2014, 159 (1):134-147.

    [32] Wang P L, Bao Y, Yee M C, et al. Circular RNA is expressed across the eukaryotic tree of life[J]. PLoS One,2014, 9 (6):e90859.

    [33] Lykke-Andersen J, Aagaard C, Semionenkov M, et al. Archaeal introns: splicing, intercellular mobility and evolution[J]. Trends Biochem Sci,1997, 22 (9):326-331.

    [34] Salgia SR, Singh SK, Gurha P, et al. Two reactions of Haloferax volcanii RNA splicing enzymes: joining of exons and circularization of introns[J]. RNA,2003, 9 (3):319-330.

    [35] Rybak-Wolf A, Stottmeister C, Glazar P, et al. Circular RNAs in the Mammalian Brain Are Highly Abundant, Conserved, and Dynamically Expressed[J]. Mol Cell. 2015, 58 (5):870-885.

    [36] Wang YH, Yu XH, Luo SS, et al. Comprehensive circular RNA profiling reveals that circular RNA100783 is involved in chronic CD28-associated CD8(+)T cell ageing[J]. Immun Ageing,2015, 12:17.

    [37] Fan X, Zhang X, Wu X, et al. Single-cell RNA-seq transcriptome analysis of linear and circular RNAs in mouse preimplantation embryos[J].Genome Biol,2015, 16:148.

    [38] Liu YC, Li JR, Sun CH, et al. CircNet: a database of circular RNAs derived from transcriptome sequencing data[J]. Nucleic Acids Res,2015.

    [39] Chen CY,Sarnow P. Initiation of protein synthesis by the eukaryotic translational apparatus on circular RNAs[J]. Science,1995, 268 (5209):415-427.

    [40] Lukiw WJ. Circular RNA (circRNA) in Alzheimer’s disease (AD)[J]. Front Genet,2013, 4:307.

    [41] Burd CE, Jeck WR, Liu Y, et al. Expression of linear and novel circular forms of an INK4/ARF-associated non-coding RNA correlates with atherosclerosis risk[J]. PLoS Genet,2010, 6 (12):e1001233.

    [42] Bachmayr-Heyda A, Reiner AT, Auer K, et al. Correlation of circular RNA abundance with proliferation-exemplified with colorectal and ovarian cancer, idiopathic lung fibrosis, and normal human tissues[J].Sci Rep,2015, 5:8057.

    [43] You X, Vlatkovic I, Babic A, et al. Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development and plasticity[J]. Nat Neurosci,2015, 18 (4):603-610.

    [44] Hansen TB, Wiklund ED, Bramsen JB, et al. miRNA-dependent gene silencing involving Ago2-mediated cleavage of a circular antisense RNA[J]. EMBO J,2011, 30 (21):4414-4422.

    [45] Song X, Zhang N, Han P, et al. Circular RNA profile in gliomas revealed by identification tool UROBORUS[J]. Nucleic Acids Res,2016.

    [46] Yang W, Du WW, Li X, et al. Foxo3 activity promoted by non-coding effects of circular RNA and Foxo3 pseudogene in the inhibition of tumor growth and angiogenesis[J]. Oncogene,2015.

    [47] Zhao ZJ,Shen J. Circular RNA Participates in the Carcinogenesis and the Malignant Behavior of Cancer[J]. RNA Biol,2015.

    [48] Qin M, Liu G, Huo X, et al. Hsa_circ_0001649: A circular RNA and potential novel biomarker for hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Biomark,2016, 16 (1):161-169.

    [49] Conn SJ, Pillman KA, Toubia J, et al. The RNA binding protein quaking regulates formation of circRNAs[J]. Cell,2015, 160 (6):1125-1134.

    (編校:譚玲)

    Reseach progress of circular RNAs

    FU Hai-lu, CHI Xin-ming, SHAO Shu-juanΔ

    (College of Basic Medical Sciences, Dalian Medical University, Dalian 116000,China)

    Circular RNAs, which belong to non-coding RNAs, are so named for their circular shape. They stably exist in almost all kingdoms of life, accuring to be the most predominant transcripts instead of linear mRNAs. They act as regulators in transcription or posttranscription, playing important roles in tumors, cadiovascular diseases, neurodegenerative diseases and so on. In this paper, we collect information of the most authoritative articles, and elaborate the production, classification and molecular biologic characteristics of circular RNAs.

    circular RNA; non-coding RNA; molecular biologic function;tumor; neurodegenerative disease

    國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81272225);國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470367)

    付海璐,女,博士在讀,研究方向:腫瘤分子生物學(xué),E-mail:shandianlulu0416@163.com;邵淑娟,通信作者,女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:腫瘤靶向治療,腫瘤分子生物學(xué),E-mail:shaoshujuan2006@126.com。

    Q71

    A

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.03

    猜你喜歡
    內(nèi)含子環(huán)狀外顯子
    環(huán)狀RNA在腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
    外顯子跳躍模式中組蛋白修飾的組合模式分析
    結(jié)直腸癌與環(huán)狀RNA相關(guān)性研究進(jìn)展
    線粒體核糖體蛋白基因中內(nèi)含子序列間匹配特性分析
    外顯子組測(cè)序助力產(chǎn)前診斷胎兒骨骼發(fā)育不良
    不同方向內(nèi)含子對(duì)重組CHO細(xì)胞中神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響
    更 正
    外顯子組測(cè)序助力產(chǎn)前診斷胎兒骨骼發(fā)育不良
    內(nèi)含子的特異性識(shí)別與選擇性剪切*
    人類組成型和可變外顯子的密碼子偏性及聚類分析
    亚洲精品久久午夜乱码| 91久久精品国产一区二区成人| 精品久久久精品久久久| 91精品国产九色| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品.久久久| 国产一区二区三区av在线| av又黄又爽大尺度在线免费看| 男女视频在线观看网站免费| 日本黄色片子视频| 欧美日本视频| 日韩av不卡免费在线播放| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产久久久一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产极品天堂在线| 深爱激情五月婷婷| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久久久国产网址| 久久这里只有精品中国| 大片免费播放器 马上看| 国产精品蜜桃在线观看| 色综合色国产| 精品一区二区免费观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 99久久人妻综合| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品,欧美精品| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说| 成人欧美大片| 1000部很黄的大片| 亚州av有码| 亚洲av成人av| 午夜爱爱视频在线播放| 晚上一个人看的免费电影| 日韩一区二区视频免费看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲国产色片| 国产在线男女| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美zozozo另类| 99久国产av精品| 国产精品久久久久久久久免| 国产伦理片在线播放av一区| 日韩中字成人| 久久午夜福利片| 色视频www国产| 欧美高清成人免费视频www| 男女边摸边吃奶| 久久久久久久午夜电影| 国产免费视频播放在线视频 | 男女下面进入的视频免费午夜| 五月伊人婷婷丁香| 国产不卡一卡二| 精品国产三级普通话版| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 舔av片在线| 亚洲国产精品成人综合色| 日本欧美国产在线视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 九九爱精品视频在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 搞女人的毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久久久久九九精品二区国产| 五月伊人婷婷丁香| 夫妻午夜视频| 国模一区二区三区四区视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 日本免费在线观看一区| 国产精品日韩av在线免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品亚洲一区二区| 最近中文字幕高清免费大全6| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产熟女欧美一区二区| 一级a做视频免费观看| 熟女人妻精品中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 少妇被粗大猛烈的视频| 插阴视频在线观看视频| 成人欧美大片| 91av网一区二区| 欧美zozozo另类| 成人亚洲精品av一区二区| 免费无遮挡裸体视频| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久久久久久久黄片| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲国产色片| 十八禁网站网址无遮挡 | 观看免费一级毛片| 久久精品人妻少妇| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av中文av极速乱| 中国国产av一级| 啦啦啦啦在线视频资源| 波野结衣二区三区在线| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久人人爽人人片av| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 天堂网av新在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 激情五月婷婷亚洲| 精品久久久久久成人av| 我的老师免费观看完整版| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲不卡免费看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 黑人高潮一二区| 简卡轻食公司| 久久鲁丝午夜福利片| 精品国产三级普通话版| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产麻豆成人av免费视频| 国产精品蜜桃在线观看| 国产在线男女| 国产精品久久久久久久电影| 美女主播在线视频| 久久久久久久午夜电影| 水蜜桃什么品种好| 99热这里只有是精品50| 欧美日韩综合久久久久久| 中文天堂在线官网| 国产成人91sexporn| 91久久精品国产一区二区三区| 97热精品久久久久久| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日韩在线高清观看一区二区三区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 美女主播在线视频| 久久综合国产亚洲精品| 水蜜桃什么品种好| 99热这里只有是精品50| 久久久久久久久久人人人人人人| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲av一区综合| 能在线免费观看的黄片| 精品一区二区三卡| 免费观看在线日韩| 99久久精品热视频| 两个人视频免费观看高清| 嫩草影院新地址| 日本黄色片子视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美+日韩+精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女黄网站色视频| 久久97久久精品| 成人鲁丝片一二三区免费| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 在线免费观看的www视频| 嫩草影院入口| 极品教师在线视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 简卡轻食公司| 老司机影院毛片| 久久久国产一区二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费观看的影片在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 美女黄网站色视频| 成人亚洲精品av一区二区| 天堂中文最新版在线下载 | 国精品久久久久久国模美| av在线老鸭窝| 婷婷色综合大香蕉| 最近的中文字幕免费完整| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩欧美三级三区| 99久国产av精品| av.在线天堂| 欧美另类一区| 午夜福利成人在线免费观看| 久久热精品热| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲怡红院男人天堂| 在线免费十八禁| 搞女人的毛片| 97在线视频观看| 如何舔出高潮| 亚洲精品视频女| 嫩草影院入口| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 在线免费观看的www视频| a级毛色黄片| 国产高清不卡午夜福利| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲三级黄色毛片| 26uuu在线亚洲综合色| 成年人午夜在线观看视频 | 精品一区在线观看国产| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产三级在线视频| 人妻少妇偷人精品九色| 精品国产露脸久久av麻豆 | 美女被艹到高潮喷水动态| 国产一区二区在线观看日韩| 51国产日韩欧美| 国产黄片美女视频| 亚洲av一区综合| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久久午夜欧美精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 美女被艹到高潮喷水动态| 男人舔女人下体高潮全视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费无遮挡裸体视频| 国国产精品蜜臀av免费| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产av在哪里看| 最近手机中文字幕大全| 少妇高潮的动态图| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产乱人视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产成年人精品一区二区| 亚洲成人一二三区av| 国产成人精品久久久久久| 免费观看性生交大片5| 十八禁国产超污无遮挡网站| 久久精品国产自在天天线| 久久久久精品性色| 久久久久久久久久人人人人人人| 日本爱情动作片www.在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国模一区二区三区四区视频| 久久久久国产网址| 超碰av人人做人人爽久久| 国产日韩欧美在线精品| 精品一区二区免费观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日本与韩国留学比较| 毛片女人毛片| 夫妻性生交免费视频一级片| 91在线精品国自产拍蜜月| 99久久精品一区二区三区| 久久这里只有精品中国| 欧美3d第一页| 国产极品天堂在线| 国产成人aa在线观看| 欧美区成人在线视频| 亚洲av一区综合| 成年女人在线观看亚洲视频 | 午夜免费激情av| 99re6热这里在线精品视频| 777米奇影视久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产精品专区欧美| 国产一级毛片在线| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产精品熟女久久久久浪| 国内精品一区二区在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 99热这里只有是精品50| 亚洲av.av天堂| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一本一本综合久久| 免费av不卡在线播放| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产淫语在线视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 内地一区二区视频在线| 26uuu在线亚洲综合色| 久久久久性生活片| 久久久亚洲精品成人影院| 一本久久精品| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日本免费a在线| 99久久精品一区二区三区| av免费在线看不卡| 又爽又黄a免费视频| 精品人妻视频免费看| 久99久视频精品免费| 国产熟女欧美一区二区| 一级毛片我不卡| 岛国毛片在线播放| 成人午夜高清在线视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | xxx大片免费视频| 国产在线一区二区三区精| 一区二区三区高清视频在线| 日本免费a在线| 亚洲不卡免费看| 成人亚洲欧美一区二区av| 一级片'在线观看视频| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美人与善性xxx| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品一区www在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品久久久久久电影网| 国产精品熟女久久久久浪| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日韩制服骚丝袜av| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久久久久九九精品二区国产| 久久97久久精品| 亚洲精品一区蜜桃| 国产免费一级a男人的天堂| 观看免费一级毛片| 男人舔奶头视频| 亚洲国产精品成人综合色| 成人综合一区亚洲| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 成年女人在线观看亚洲视频 | 我的女老师完整版在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 女人久久www免费人成看片| 少妇的逼好多水| 晚上一个人看的免费电影| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品综合一区二区三区| 如何舔出高潮| 成人毛片a级毛片在线播放| 日韩欧美精品免费久久| 全区人妻精品视频| 一本一本综合久久| 国产高潮美女av| 国产亚洲精品久久久com| 国产老妇女一区| 性插视频无遮挡在线免费观看| 免费看光身美女| 亚洲av一区综合| 亚洲无线观看免费| 日韩三级伦理在线观看| 婷婷色av中文字幕| 亚洲三级黄色毛片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 丰满乱子伦码专区| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产精品不卡视频一区二区| 午夜福利在线在线| 久久午夜福利片| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品国产三级专区第一集| 日本av手机在线免费观看| 久久久久久久久久久丰满| 久久久午夜欧美精品| 国模一区二区三区四区视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| www.色视频.com| 国产乱来视频区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 嫩草影院精品99| 老女人水多毛片| 免费高清在线观看视频在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 成人二区视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产成人a∨麻豆精品| 久久久精品免费免费高清| 久久99蜜桃精品久久| 禁无遮挡网站| 欧美xxⅹ黑人| 久99久视频精品免费| 日韩人妻高清精品专区| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品,欧美精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美日韩亚洲高清精品| 草草在线视频免费看| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲在线观看片| 国产av不卡久久| 联通29元200g的流量卡| 成人特级av手机在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 激情 狠狠 欧美| 欧美日本视频| 欧美激情在线99| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产精品一及| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲国产欧美人成| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 波野结衣二区三区在线| 大香蕉97超碰在线| ponron亚洲| 免费黄色在线免费观看| 国产 一区精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费播放大片免费观看视频在线观看| videos熟女内射| 亚州av有码| 可以在线观看毛片的网站| 欧美另类一区| 十八禁网站网址无遮挡 | 中文天堂在线官网| 成年免费大片在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 777米奇影视久久| 99久久精品一区二区三区| 搡老乐熟女国产| 国产探花极品一区二区| 男女视频在线观看网站免费| 国产午夜福利久久久久久| 在线 av 中文字幕| 国产黄色免费在线视频| 国产一级毛片在线| 美女国产视频在线观看| 欧美潮喷喷水| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品一区二区在线观看99 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩欧美精品免费久久| 男的添女的下面高潮视频| 国产人妻一区二区三区在| freevideosex欧美| 午夜精品国产一区二区电影 | 综合色av麻豆| 日韩国内少妇激情av| 六月丁香七月| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | h日本视频在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩人妻高清精品专区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 高清日韩中文字幕在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 99视频精品全部免费 在线| 国内精品宾馆在线| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲av不卡在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 午夜视频国产福利| 久久97久久精品| 人体艺术视频欧美日本| 久99久视频精品免费| 亚洲自拍偷在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费av观看视频| 18禁动态无遮挡网站| 日本与韩国留学比较| 99热这里只有精品一区| 日韩中字成人| 久久久久久久大尺度免费视频| 伦理电影大哥的女人| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲四区av| 成人欧美大片| 国产成人福利小说| 中文字幕久久专区| 免费电影在线观看免费观看| 国产片特级美女逼逼视频| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲国产色片| 国产乱人视频| 综合色丁香网| 国产伦理片在线播放av一区| 91久久精品国产一区二区三区| 秋霞伦理黄片| 亚洲av成人av| 国产免费又黄又爽又色| 国产黄a三级三级三级人| 美女高潮的动态| 91av网一区二区| 高清毛片免费看| 亚洲综合色惰| 超碰97精品在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美日本视频| 欧美一区二区亚洲| 国产在线男女| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 如何舔出高潮| 少妇被粗大猛烈的视频| 人妻系列 视频| 中文欧美无线码| 女人被狂操c到高潮| 国产精品国产三级专区第一集| 成年免费大片在线观看| 黄片wwwwww| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 我的老师免费观看完整版| 久久久国产一区二区| 国产色爽女视频免费观看| 99热网站在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| www.色视频.com| 精品一区二区三卡| 久久久久久久午夜电影| 中文字幕av在线有码专区| 国产精品三级大全| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲av福利一区| 在线观看人妻少妇| 亚洲av免费在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 男女边吃奶边做爰视频| av在线老鸭窝| 精品午夜福利在线看| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产午夜福利久久久久久| 午夜福利在线观看吧| 国产有黄有色有爽视频| 国产综合精华液| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩一区二区视频免费看| 有码 亚洲区| 久久这里有精品视频免费| 深爱激情五月婷婷| 看十八女毛片水多多多| 好男人视频免费观看在线| 老司机影院毛片| 婷婷色综合www| 欧美三级亚洲精品| 午夜免费激情av| 国产免费一级a男人的天堂| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日本色播在线视频| 久久草成人影院| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 久久99热6这里只有精品| 免费看日本二区| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人欧美大片| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产精品不卡视频一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 黑人高潮一二区| 高清在线视频一区二区三区| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲精品国产av蜜桃| 日韩精品有码人妻一区| 久久精品国产亚洲av天美| 国产一区亚洲一区在线观看| 赤兔流量卡办理| 国产精品女同一区二区软件| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久97久久精品| 欧美日韩综合久久久久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 三级国产精品欧美在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 午夜福利在线在线| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av成人精品一二三区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 午夜免费观看性视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美+日韩+精品| 亚洲高清免费不卡视频| 国产免费福利视频在线观看| 午夜激情欧美在线| 精华霜和精华液先用哪个| av黄色大香蕉| 国产av不卡久久| 中国美白少妇内射xxxbb| 91久久精品国产一区二区成人| 99视频精品全部免费 在线| 久久久久精品性色| 国产三级在线视频| 久久精品国产亚洲av天美| 777米奇影视久久| kizo精华| 午夜福利视频精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产亚洲91精品色在线| 国产色婷婷99| 久久久久久久午夜电影| 天天一区二区日本电影三级| 一二三四中文在线观看免费高清| 欧美日韩综合久久久久久| 午夜激情福利司机影院| 精品久久久久久久久亚洲| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产黄色小视频在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲国产av新网站| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 99热6这里只有精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产亚洲5aaaaa淫片| 成人亚洲精品av一区二区|