Th17細(xì)胞在非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用

曹　燕　王光平　王　林　賈　虹　楊雪源

綜述

Th17細(xì)胞在非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用

曹燕1王光平2王林1賈虹2楊雪源2

自身免疫調(diào)節(jié)異常是非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病的主要機(jī)制，Th17細(xì)胞作為新發(fā)現(xiàn)的CD4+T輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）亞群，可打破自身免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫性黑素細(xì)胞破壞，在白癜風(fēng)發(fā)病中起重要作用。本文就Th17細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中所起作用加以綜述。

非節(jié)段型白癜風(fēng)； Th17

白癜風(fēng)是一種多基因遺傳背景下的自身免疫性皮膚病，因表皮功能性色素細(xì)胞減少或脫失而導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生邊界清楚的白斑。臨床參照白癜風(fēng)的可能病因、有關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)并結(jié)合白斑的形態(tài)、部位、分布范圍和治療反應(yīng)，分為兩型:節(jié)段型和尋常型。節(jié)段型的白斑沿皮節(jié)呈單側(cè)分布，此型的發(fā)病機(jī)制通常認(rèn)為與外周神經(jīng)末梢釋放的某些化學(xué)介質(zhì)致使黑素產(chǎn)生減少有關(guān)［1］。非節(jié)段型白癜風(fēng)較為常見，約占總病例的90%，可以局限、散在或廣泛分布。通常認(rèn)為非節(jié)段型白癜風(fēng)與自身免疫相關(guān)，體液免疫和細(xì)胞免疫的共同作用導(dǎo)致了黑素細(xì)胞被破壞。既往認(rèn)為白癜風(fēng)是一種CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，但這不能完全解釋白癜風(fēng)發(fā)病的細(xì)胞免疫機(jī)制，伴隨著對(duì)CD4+T細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病中的研究，細(xì)胞免疫機(jī)制有了進(jìn)一步突破和完善。Th17細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞分化出的新亞群，它在皮膚樹突狀細(xì)胞協(xié)助下，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等，具有強(qiáng)大的致炎性，可打破自身免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫性黑素細(xì)胞破壞，促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)病。

1　Th17細(xì)胞

1.1Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn) Th17細(xì)胞是一種CD4+T細(xì)胞的亞群，因其可以特征性的分泌IL-17而得名。目前認(rèn)為CD4+T細(xì)胞至少能選擇性地分化為Th1、Th2、Th17細(xì)胞和誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。Th17細(xì)胞分為Th17（β）型和Th17（23）型［2］。Th17（β）型由IL-6和TGF-β啟動(dòng)分化，合成 IL-17A、IL-17F、IL-10、CCL20和CXCR6；Th17（23）型由IL-6、IL-23和IL-1β啟動(dòng)分化，合成的細(xì)胞因子、趨化因子除共同的IL -17A、IL-17F外，還合成較多的IL-22、CCL9和CXCR3。Th17（β）型較Th17（23）型有更強(qiáng)的致病性［3］。傳統(tǒng)研究中的Th17細(xì)胞多指Th17（β）型。

通過對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞的分化發(fā)育過程中有幾個(gè)重要的細(xì)胞因子參與調(diào)控。首先，TGF -β協(xié)同樹突狀細(xì)胞分泌的IL-6啟動(dòng)初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。ROR-γt是重要的轉(zhuǎn)錄因子，與其它轉(zhuǎn)錄因子如Rorα、STAT3、IRF-4和Runx1協(xié)作，共同促進(jìn)IL-17的分泌。激活ROR-γt也能促進(jìn)表達(dá)IL-23受體。其次，成熟的Th17細(xì)胞分泌的IL-21，可正反饋?zhàn)饔糜赥h17細(xì)胞，替代TGF-β和IL-6促進(jìn)或維持Th17的分化［4-6］。IL-23可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖和存活，IL-23-Th17軸是產(chǎn)生自身免疫性疾病的主要通路。Yosef等用最新技術(shù)，構(gòu)建了Th17細(xì)胞分化的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)模型［7］，揭示了Th17細(xì)胞的分化分為早中晚三個(gè)階段，又稱為誘導(dǎo)期（t=0～4 h）、分型及擴(kuò)增期（t=4～20 h）、穩(wěn)定及IL-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)期（t=20～72 h）。早期Cluster C10等誘導(dǎo)基因持續(xù)表達(dá)，產(chǎn)生大量Th17相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子如Stat3、Irf4、Batf，重要的細(xì)胞因子如IL-21、LIf、Il2ra及它們的受體。到中期，最重要的轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt及其它12個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，大幅度向 Th17細(xì)胞分化。同時(shí)，Th17合成相關(guān)的IL-17a、IL-9、Cluster C19等基因的mRNA合成。晚期（第48 h左右），IL-23合成，進(jìn)一步增強(qiáng)Th17細(xì)胞的分化和促炎功能。

2　白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及Th17細(xì)胞作用

白癜風(fēng)是一個(gè)多因素性疾病，與遺傳性和非遺傳性因素均有關(guān)。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有以下幾種假說:生物化學(xué)假說、氧化-抗氧化假說、神經(jīng)學(xué)假說、病毒學(xué)和自身免疫假說［15］。目前認(rèn)為自身免疫調(diào)節(jié)異常是非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病的主要機(jī)制，如患者的皮損及周邊存在多種免疫細(xì)胞參與發(fā)病，尤其是黑素細(xì)胞特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞；血清中多能檢測(cè)出針對(duì)黑素細(xì)胞抗原的自身抗體；易伴發(fā)某些自身免疫病如Addision病、甲狀腺功能異常、SLE、惡性貧血等。

既往實(shí)驗(yàn)已表明可在白癜風(fēng)患者的白斑周圍檢測(cè)到CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，說明CD8+T細(xì)胞可能參與了黑素細(xì)胞的破壞，但這不能完全解釋色素脫失的機(jī)制。近年來很多數(shù)據(jù)表明，白癜風(fēng)患者血清中IL-17水平比正常對(duì)照組高［16，17］。Wang等［16］人研究了白癜風(fēng)患者白斑區(qū)、白斑邊緣區(qū)和正常皮膚三處活檢組織內(nèi)的T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的情況。結(jié)果顯示，白斑區(qū)及邊緣組織內(nèi)Th1和Th17細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子顯著增多，而且IL-17+和IL-17RA+細(xì)胞主要在白斑邊緣的真皮上層明顯增多。同時(shí)皮損邊緣組織內(nèi)的IL-17A mRNA水平較對(duì)照組也有升高，且有大量IL-17A+T細(xì)胞和IL-17 A受體陽性細(xì)胞的大量浸潤(rùn)，說明IL-17也參與損傷黑素細(xì)胞。Th17和Th1細(xì)胞經(jīng)常在自身免疫性疾病的病損區(qū)共存，如銀屑病和多發(fā)性硬化，因此有假設(shè)認(rèn)為Th1和Th17協(xié)同促進(jìn)人類自身免疫性疾病的發(fā)生。白癜風(fēng)的白斑邊緣區(qū)Th17和Th1細(xì)胞活性共同增加［18］，提示兩者可能相互作用，共同促進(jìn)黑素細(xì)胞的破壞。

IL-1β是Th17細(xì)胞生成的重要因子。由NOD樣受體（如NALP-1，NALP-3）產(chǎn)生的炎性小體而激活。NALP-1一般低表達(dá)，但在免疫細(xì)胞內(nèi)（尤其T細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞）高表達(dá)。白斑邊緣的IL-1β水平顯著升高［16］的一個(gè)后果是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此除了已證實(shí)的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以殺死黑素細(xì)胞外，IL-1β合成和釋放增加產(chǎn)生的表皮-真皮交界處的凋亡微環(huán)境也可能部分殺死黑素細(xì)胞。

Th17細(xì)胞受抗原刺激，才能發(fā)揮致病作用。朗格漢斯細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均能提成抗原，并可以直接與黑素細(xì)胞接觸。在白斑區(qū)及邊緣可以檢測(cè)到有活性的朗格漢斯細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［16］，已有研究證實(shí)真皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞可以通過產(chǎn)生IL-23，刺激Th17細(xì)胞增殖［18］。真皮內(nèi)CD11c+樹突狀細(xì)胞表達(dá)穿孔素和顆粒酶B，并能發(fā)揮針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，有可能在CD11c+樹突細(xì)胞在白斑邊緣提呈抗原時(shí)，直接殺死了黑素細(xì)胞。

另外，部分研究證實(shí)患者皮損組織和血清IL-17水平與病程、皮損面積呈正相關(guān)［19，20］。用IL-17A、IL1β、IL-6、TNF-α等Th17相關(guān)的細(xì)胞因子直接處理體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞，酪氨酸酶、酪氨酸相關(guān)蛋白酶-1、DCT等黑素合成相關(guān)的酶基因的表達(dá)受到抑制，且抑制程度與上述細(xì)胞因子的濃度呈正比［21］。因此證明，白癜風(fēng)發(fā)病的免疫機(jī)制中，不僅有CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的參與，尤其是Th17細(xì)胞及其相關(guān)炎癥因子也參與其中。

3　總結(jié)

總之，白癜風(fēng)是多病因、受多因素影響的疾病。研究表明Th17細(xì)胞在很多自身免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用；Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子在非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損及周邊顯著增多，對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的線索。但Th17細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞如何形成通信｀網(wǎng)絡(luò)及Th17細(xì)胞在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的確切作用尚需進(jìn)一步的深入研究。

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（收稿:2015-05-18 修回:2015-07-31）

The role of Th17 cells in the Pathogenesis of non-segmental vitiligo

CAO Yan1，WANG Guangping2，WANG Lin1，JIA Hong2，YANG Xueyuan2.
1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；2.Institute of Dermatology，Chinese A-cademy of Medical Sciences，Nanjing 210042，China Corresponding authors:JIA Hong，E-mail:jhff2014@163.com YANG Xueyuan，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

［Abstract］Currently the most recognized mechanism of non-segmental vitiligo is autoimmune dysregulation. Th17 cells as CD4+T helper T cell（Th cell）subset，can break immune tolerance，lead to autoimmune destruction of melanocytes and play an important role in the pathogenesis of vitiligo.In this paper the role of Th17 cells in the pathogenesis of vitiligo is reviewed.

non-segmental vitiligo；Th17

1南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京，210046
2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

賈虹，E-mail:jhff2014@163.com
楊雪源，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

1.2Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能 Th17主要作用是促進(jìn)中性粒細(xì)胞的動(dòng)員、募集和活化，介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)；引起中性粒細(xì)胞蛋白酶和髓過氧化物酶等蛋白水解酶活性增高，在感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤的病理過程中發(fā)揮重要作用。Th17特征性的細(xì)胞因子是IL-17A、IL-17F、IL-22，通常所說的IL-17即最先發(fā)現(xiàn)的IL-17A，是強(qiáng)大的致炎因子，IL-17的受體（IL-17R）在全身幾乎所有類型的細(xì)胞中均有表達(dá)。IL-17A、IL-17F、IL-22可誘導(dǎo)表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成大量趨化因子、抗菌肽，在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的抵御外源病原微生物的固有免疫中起重要作用［8］。IL-17A還可直接激活巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-12等細(xì)胞因子，增強(qiáng)固有免疫，引發(fā)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫［9］。另外，IL-17A和Th17細(xì)胞可促進(jìn)B細(xì)胞的分化、增殖，從而影響體液免疫［10］。細(xì)胞免疫和體液免疫的改變導(dǎo)致了黑素細(xì)胞的破壞。

1.3Th17細(xì)胞與皮膚病 近來有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性硬皮?。?1］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［12］、特應(yīng)性皮炎［13］、銀屑?。?4］等多種自身免疫性皮膚病患者的外周血均可檢測(cè)到Th17細(xì)胞數(shù)增多、IL-17的表達(dá)升高以及（或）特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγ表達(dá)升高，且都與疾病的活動(dòng)程度呈正相關(guān)；活動(dòng)期皮損的組織病理也可見到IL-17的表達(dá)增加，并與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其它Th17相關(guān)細(xì)胞因子如IL-23、TGF-β，也在多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。