冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展

孫希鵬　華琦

100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科

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·綜述·

冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展

孫希鵬華琦

100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科

血栓抽吸導(dǎo)管可于置入支架前預(yù)抽吸血栓，可顯著減少ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后無(wú)復(fù)流、慢血流的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。同時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸所獲樣本進(jìn)行病理分析，也為深入研究ST段抬高型心肌梗死的病理生理過(guò)程提供了新途徑。隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)起著重要作用，本文就冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的局部炎癥浸潤(rùn)、全身炎癥活動(dòng)及其對(duì)預(yù)后的影響予以綜述。

炎癥；心肌梗死；冠狀動(dòng)脈血栓形成

ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是臨床常見的心血管急癥，也是造成急性死亡的重要原因。隨著社會(huì)老齡化，現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，飲食習(xí)慣的改變以及社會(huì)、心理等因素的影響，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。雖然隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneouse coronary intervention，PCI)的廣泛開展，STEMI的病死率和致殘率大大降低，但斑塊破裂和遠(yuǎn)端栓塞導(dǎo)致的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象仍是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一。近年來(lái)，大量臨床研究表明，血栓抽吸導(dǎo)管可于置入支架前預(yù)抽吸血栓，可顯著減少STEMI患者PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流、慢血流的發(fā)生率，改善患者預(yù)后[1-2]。同時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸所獲樣本進(jìn)行病理分析也為深入研究STEMI的病理生理過(guò)程提供了新途徑[3]。隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)起著重要作用，本文就冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的局部炎癥浸潤(rùn)、全身炎癥活動(dòng)及其對(duì)預(yù)后的影響予以綜述。

1　冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的局部炎癥反應(yīng)與外周炎癥反應(yīng)的關(guān)系

大量研究表明，在STEMI中伴有局部和全身的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致粥樣斑塊破裂，血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞活化，釋放多種炎癥介質(zhì)，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallopr oteinases-9，MMP-9)、可溶性CD40配體(soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)、組織蛋白酶抑制素(antimicrobial peptides，LL-37)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)等，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。雖然STEMI中伴有局部和全身的炎癥反應(yīng)，然而病變局部與外周血中的炎性標(biāo)記物濃度不盡相同。

CRP是研究較為廣泛的炎性介質(zhì)，它們從多種途徑導(dǎo)致粥樣斑塊的形成和破裂。臨床上也將它作為心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。CRP通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生，減少血管內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide，NO)的表達(dá)，使血管內(nèi)皮功能失調(diào)，并上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。增加血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物-1的表達(dá)及生物活性，促進(jìn)循環(huán)纖溶系統(tǒng)失衡，從而易導(dǎo)致血栓形成。Inoue等[4]通過(guò)比較易碎斑塊近端與遠(yuǎn)端的組織CRP水平發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者中，斑塊遠(yuǎn)端的CRP水平均高于近端。無(wú)論近端或遠(yuǎn)端CRP水平還是二者之差，不穩(wěn)定型心絞痛患者均比穩(wěn)定型心絞痛患者高。Ko等[5]認(rèn)為，CRP在多種細(xì)胞因子作用下由肝臟產(chǎn)生，所以STEMI患者外周血和病變局部的CRP濃度沒(méi)有差異。Aggarwal等[6]同樣證實(shí)，病變局部與外周血中CRP水平相似。

IL是一類具有多種生物活性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)急性期炎性反應(yīng)的產(chǎn)生，促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的分化及活化。引起機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，增加心血管疾病的易感性和病變嚴(yán)重程度。Ko等[5]認(rèn)為，IL-1、IL-6和IL-8在病變局部濃度較高，經(jīng)過(guò)反復(fù)抽吸，這些因子的濃度逐漸下降，從而預(yù)防無(wú)復(fù)流或慢血流的發(fā)生。Aggarwal等[6]證實(shí)，病變局部與外周血中IL-6水平相似，而IL-1在病變局部中濃度較高。Maier等[7]發(fā)現(xiàn)，與病變局部相比，外周血中IL-6水平較低。

血小板在激活后可大量表達(dá)釋放sCD40L，sCD40L可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)IL-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)，誘導(dǎo)一系列黏附分子如E-選擇素等的表達(dá)，誘導(dǎo)趨化因子如巨噬細(xì)胞炎性蛋白1(macrophage inflammatory protein-1，MIP-1)、間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源因子1(stromal derived factor-1，SDF-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等的表達(dá)和釋放，抑制炎癥細(xì)胞凋亡，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，并促進(jìn)粥樣斑塊中新生血管形成。Aggarwal等[6]證實(shí)，與外周血相比，sCD40L在病變局部中濃度較高。Maier等[7]同樣認(rèn)為，sCD40L在病變局部中濃度較高。

Lp-PLA2主要是由巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞合成分泌，在血漿中有70%～80%與含載脂蛋白B的低密度脂蛋白結(jié)合，以復(fù)合物的形式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)膜的易損區(qū)，隨即特異性地水解內(nèi)膜下的氧化型低密度脂蛋白分子中的氧化磷脂，生成促炎物質(zhì)溶血磷脂膽堿和氧化型非酯化脂肪酸，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展；而另20%則與高密度脂蛋白結(jié)合，水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Lp-PLA2作用具有雙重性，很可能取決于它在低密度脂蛋白和高密度脂蛋白上的分布情況。Kolodgie等[8]發(fā)現(xiàn)，在易損破裂斑塊的壞死核心及周圍巨噬細(xì)胞中Lp-PLA2表達(dá)很強(qiáng)，相反在穩(wěn)定斑塊中表達(dá)很少，提示Lp-PLA2能促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。Li等[9]發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的Lp-PLA2 水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者及健康人群。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者的Lp-PLA2水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者。Maiolino等[11]將712例患者分為高Lp-PLA2組和低Lp-PLA2組，隨訪觀察他們的心血管事件發(fā)生率和病死率，發(fā)現(xiàn)高Lp-PLA2組患者的心血管事件發(fā)生率和病死率高，且預(yù)后較差。

巨噬細(xì)胞能夠合成可特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)的MMPs。MMPs是一種Zn2+依賴性的內(nèi)肽酶所組成的蛋白酶家族，在正常成年組織中僅低水平表達(dá)，而在血管或組織重構(gòu)過(guò)程中其活性明顯上調(diào)。研究證明，粥樣斑塊組織中，不但有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而且還可檢測(cè)出多種MMPs。Higo等[12]證實(shí)，STEMI患者病變局部PCI術(shù)前MMP-9濃度相比外周血是明顯升高的(P<0.05)，PCI術(shù)后濃度進(jìn)一步升高，這表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂是MMP-9升高所致，而非壞死心肌細(xì)胞產(chǎn)生，提示MMP-9不僅是心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)因子，也是粥樣斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志。

SAA亦是與冠心病相關(guān)的炎性介質(zhì)，該介質(zhì)可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)冠心病進(jìn)展，有研究提出可將其作為急性心肌梗死患者早期死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Maier等[7]認(rèn)為，與病變局部相比，外周血中SAA水平較低。

LL-37參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程，趙漢軍等[13]證實(shí)LL-37病變局部水平高于全身，其原因可能是血栓成分裂解釋放、罪犯血管內(nèi)激活的中性粒細(xì)胞或血管壁細(xì)胞釋放所致；也可能是由于罪犯血管閉塞暫時(shí)阻礙了血流，使局部血管血漿水平未受到全身血液循環(huán)變化的影響。

2　冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的局部炎癥反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系

近年來(lái)，大量研究證實(shí)了STEMI患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的炎癥標(biāo)記物與遠(yuǎn)端栓塞、心肌再灌注、再狹窄、死亡率密切相關(guān)。

Yunoki等[14]應(yīng)用血型糖蛋白A對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓中的紅細(xì)胞成分進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果顯示紅細(xì)胞為主的血栓含有更多的炎癥標(biāo)記物，反映了血栓負(fù)荷較重，進(jìn)而導(dǎo)致心肌再灌注損傷，證實(shí)了冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓中的紅細(xì)胞成分是STEMI患者造影術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ST段回落率(ST-resolution，STR)和心肌染色評(píng)分(myocardial blush grade，MBG)反映了微循環(huán)損傷程度，根據(jù)MBG≤1和STR<50%，Arakawa等[15]證實(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的中性粒細(xì)胞高密度組(>100/0.025 mm2)與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙密切相關(guān)。Iwata等[16]分析了108例STEMI患者的急性期(<24 h)和慢性期(24～72 h)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物，結(jié)果表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓中CD34陽(yáng)性原始細(xì)胞與冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后的再狹窄存在正相關(guān)(r=0.76，P=0.01)。

3　爭(zhēng)議及展望

雖然TAPAS研究提示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸可以短暫改善血栓致炎細(xì)胞因子的作用，改善STR、MBG等反映心肌灌注的指標(biāo)，能有效降低遠(yuǎn)端血栓栓塞、無(wú)復(fù)流或慢血流的發(fā)生[1]。但TASTE研究顯示，應(yīng)用血栓抽吸術(shù)后30 d、1年的全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、腦血管意外、心力衰竭的再發(fā)率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17-18]。因此，血栓抽吸能否改良冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的致炎基質(zhì)、能否改善長(zhǎng)期預(yù)后還存在爭(zhēng)議；2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)將血栓抽吸導(dǎo)管的推薦從Ⅱa級(jí)更改為Ⅱb級(jí)。

目前，為減輕病變部位的炎癥負(fù)荷，臨床傾向于PCI過(guò)程中應(yīng)用血小板膜糖蛋白(GP) Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以有效地減少血小板黏附、聚集，抑制血小板激活過(guò)程中縮血管和炎癥物質(zhì)的釋放，減少PCI過(guò)程中微血栓的脫落和微栓塞的發(fā)生，減輕病變部位的炎癥負(fù)荷[19]。臨床工作中也證實(shí)STEMI患者在直接PCI中聯(lián)合應(yīng)用抽吸導(dǎo)管與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是安全的，并且能夠顯著減輕患者的炎癥負(fù)荷、改善心肌組織灌注。這也為血栓抽吸導(dǎo)管的應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，血栓抽吸聯(lián)合藥物綜合治療可能能夠更好地減輕冠狀動(dòng)脈病變部位的炎癥負(fù)荷，改善患者預(yù)后。

4　小結(jié)

目前，隨著PCI的廣泛開展，以及STEMI后冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療(包括阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑)可有效降低STEMI的病死率和致殘率。研究顯示在過(guò)去20年中，STEMI后心血管事件的發(fā)生率有了明顯降低，然而，STEMI后的患者仍存在很高的心血管危險(xiǎn)。采用血栓抽吸方法進(jìn)行分析也許可以更準(zhǔn)確反映冠狀動(dòng)脈的真實(shí)情況和炎癥反應(yīng)變化，為進(jìn)行急性心肌梗死的相關(guān)研究提供了一種新手段。因此，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物的局部炎癥浸潤(rùn)、全身性炎癥活動(dòng)及其對(duì)預(yù)后的影響仍需要深入探討、研究。由于血栓抽吸導(dǎo)管的應(yīng)用目前仍存在爭(zhēng)議，血栓抽吸聯(lián)合藥物綜合治療可能能夠更好地減輕冠狀動(dòng)脈病變部位的炎癥負(fù)荷，改善患者預(yù)后。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：譚瀟)

Research progress about inflammatory mechanism of aspirated thrombus from coronary artery

SunXipeng，HuaQi

DepartmentofCardiology，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，ChinaCorrespondingauthor：HuaQi，Email：huaqi5371@medmail.com.cn

Thrombus aspiration catheter was used for pre-suction before stent implantation in ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) patents.The incidence of no reflow and slow flow has obviously decreased in this condition.At the same time，the pathological analysis of coronary thrombus also provides a new idea for the further study of pathophysiology of STEMI.After advanced studies of aspirated thrombus from coronary artery，inflammatory response is found to play an important role.This review is to explicate the local inflammatory response，systemic response and prognosis of aspirated thrombus.

Inflammation；Myocardial infarction；Coronary thrombosis

華琦，電子信箱：huaqi5371@medmail.com.cn

10.3969j.issn.1007-5410.2016.04.016

2015-08- 25)