冠狀動(dòng)脈介入治療新里程碑
——生物可吸收支架

劉兵　何青

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(劉兵)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(何青)

?

·綜述·

冠狀動(dòng)脈介入治療新里程碑
——生物可吸收支架

劉兵何青

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(劉兵)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(何青)

現(xiàn)代藥物洗脫支架的術(shù)后再狹窄率及支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，明顯改善了冠狀動(dòng)脈介入治療后的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是為了保持狹窄動(dòng)脈的通暢，血管內(nèi)不得不置入永久支架；永久支架置入所致的血管炎性反應(yīng)、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成及支架區(qū)域血管生理功能的部分喪失都是無(wú)法避免的“陷阱”。生物可吸收支架僅僅提供暫時(shí)的血管管腔支撐隨之便逐漸消失，目前市場(chǎng)已經(jīng)有多種生物可吸收支架正在進(jìn)行臨床評(píng)估及臨床前期評(píng)估，其中兩種已獲得了歐盟認(rèn)證，一種已獲得了美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)證。本文旨在對(duì)目前主要生物可吸收支架進(jìn)行系統(tǒng)介紹。

冠狀動(dòng)脈疾?。谎艹尚涡g(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；生物可吸收支架

1977年，Gruentzig在完成了世界上第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后[1]，冠狀動(dòng)脈介入治療在短短30多年間經(jīng)歷了三個(gè)里程碑，即單純球囊擴(kuò)張、金屬裸支架和藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)，改善了冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的短期及長(zhǎng)期預(yù)后。1986年，金屬裸支架的出現(xiàn)使PCI術(shù)后急性閉塞及再狹窄發(fā)生率從50%～60%以上降至30%～40%[2]，但金屬裸支架時(shí)代的支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的高發(fā)生率困擾了臨床醫(yī)生多年。2002年，第一代DES的出現(xiàn)使ISR的發(fā)生率也從30%～40%以上降至10%以下[3-4]，然而欣喜之余新的困擾紛至沓來(lái)，DES導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)皮化的延遲引起的晚期或極晚期支架內(nèi)血栓、DES置入后需要較長(zhǎng)時(shí)間雙聯(lián)抗血小板治療導(dǎo)致的臨床出血事件增加，這部分抵消了ISR下降所帶來(lái)的臨床獲益[5]。醫(yī)學(xué)家及科學(xué)家們通過(guò)對(duì)第一代DES的支架平臺(tái)、多聚合物涂層及洗脫藥物進(jìn)行不斷地改良及研發(fā)，使第二代DES在一定程度上減少了第一代DES的缺點(diǎn)。DES藥物洗脫后遺留在支架平臺(tái)上的多聚合物與ISR和血栓事件有關(guān)，中國(guó)吉威公司較早開(kāi)發(fā)了以可吸收的乳酸聚合物作為藥物載體的EXCEL支架，最終留在體內(nèi)的是金屬裸支架，臨床實(shí)踐已取得較好效果[4]；日本Terumo公司、印度Meril生命科學(xué)公司、中國(guó)微創(chuàng)公司也先后開(kāi)發(fā)了類似原理的DES。這一類型的支架縮短了雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間，降低了延遲內(nèi)皮化的發(fā)生率，因此較第一代DES改善了臨床預(yù)后[6]。不過(guò)第二代DES雖然有所改進(jìn)，但對(duì)于邊支的永久壓迫、對(duì)于橋血管吻合口的干擾、多層支架置入后導(dǎo)致的直徑永久丟失、支架平臺(tái)永久留在體內(nèi)導(dǎo)致的極晚期支架內(nèi)血栓、支架縱向壓縮、支架斷裂及支架區(qū)域血管生理功能難以恢復(fù)等問(wèn)題依然困擾著臨床專家及患者。

生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)的設(shè)計(jì)理念是在介入術(shù)后的一段時(shí)間內(nèi)，支架保持完整性使動(dòng)脈血管得到機(jī)械性支撐，避免PCI術(shù)后病變回縮及急性閉塞，并借助洗脫出的藥物(雷帕霉素衍生物或紫杉醇)預(yù)防冠狀動(dòng)脈再狹窄。而6～9個(gè)月后支架結(jié)構(gòu)開(kāi)始緩慢降解，1～2年后完全被組織吸收，動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)及舒縮功能完全恢復(fù)至自然狀態(tài)，避免因金屬支架和聚合物永久存在而導(dǎo)致的諸如極晚期支架內(nèi)血栓形成、支架局部?jī)?nèi)膜慢性炎癥、金屬支架斷裂等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1　BRS技術(shù)的發(fā)展概況

BRS具有全新的支架平臺(tái)，其材料多數(shù)采用多聚乳酸(Poly-L-Lactic Acid，PLLA)，少數(shù)采用金屬鎂、鐵及絡(luò)氨酸聚碳酸酯等。目前多家醫(yī)療公司在研發(fā)完全可吸收支架，有22種之多，主要包括Igaki-Tamai(Kyoto Medical)、Absorb 1.0/2.0(Abbott Vascular)、DESolve NX/100(Elixir)、MeRes(Meril)、Xinsorb(Huaan)、FORTITUDE(Amaranth Medical)、Art18Z(ART)、Dreams(Biotronik)、Ideal BioStent(Xenogenics)、IBS(LifeTech)等。至今用于PCI的BRS有1種已獲得美國(guó)FDA認(rèn)證，2種獲得歐洲 CE(Conformité Européenne)認(rèn)證，7種處于臨床研究階段，其他尚在臨床前期研究及設(shè)計(jì)階段。

美國(guó)Abbott Vascular公司的Absorb可吸收支架及美國(guó)Elixir醫(yī)學(xué)公司的DESolve可吸收支架，已取得了較充分的長(zhǎng)期循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2011年和2015年先后獲得歐洲上市許可(CE)認(rèn)證，得以在臨床應(yīng)用于冠心病介入治療。日本Kyoto Medical公司的Igaki-Tamai支架獲得CE認(rèn)證在臨床應(yīng)用于外周動(dòng)脈疾病。全球已有近100 000例患者置入了BRS。2016年7月12日基于Absorb Ⅲ研究的1年數(shù)據(jù)，Abbott Vascular公司的最新一代可吸收支架——Absorb GT1獲得了美國(guó)FDA的上市許可。

2　BRS分類及重要臨床研究

2.1多聚乳糖聚合物類BRS

2.1.1Kyoto公司Igaki-Tamai可吸收支架世界上第1種BRS是Igaki-Tamai支架，該支架由PLLA組成，采用螺旋Z字形設(shè)計(jì)，支架厚度170 μm，只可采用受熱膨脹或球囊膨脹釋放。日本Kyoto醫(yī)學(xué)公司于2000年進(jìn)行的FIM(first-in-man)研究[7]將該支架應(yīng)用于15例患者，共置入25枚Igaki-Tamai支架。30 d主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生率為0，6個(gè)月隨訪僅1例需要靶病變?cè)俅窝芑委煛?/p>

Igaki-Tamai支架長(zhǎng)期研究納入50例患者，共置入84枚。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10年全因死亡率17%，心原性死亡率僅2%，MACE發(fā)生率50%，靶病變?cè)僦委?target lesion revascularizition，TLR)發(fā)生率在1、5和10年分別為16%、18%和28%[8-9]。但因介入進(jìn)路需8F鞘管及需要加熱至70℃的造影劑釋放，限制了Igaki-Tamai支架的臨床進(jìn)展。新一代的Igaki-Tamai支架可通過(guò)6F鞘管使用球囊擴(kuò)張釋放。

2.1.2Abbott公司Absorb可吸收支架Absorb BRS材料也為PLLA，表面覆蓋含有依維莫司的多聚D，L乳酸(PDLA)涂層，支架厚度156 μm。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)支架可在置入體內(nèi)2年間逐漸降解為水和二氧化碳[10]。支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)已經(jīng)發(fā)展至第二代，采用MULTI-LINK設(shè)計(jì)，徑向支撐力與Abbott Vascular的金屬藥物支架XIENCE Ⅴ相似，涂層藥物與其釋放曲線亦與XIENCE Ⅴ相似。

Absorb BRS的初期研究為驗(yàn)證其有效性和安全性。研究為前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、兩階段臨床研究，先后在歐洲和澳洲的多個(gè)中心納入131例患者，主要終點(diǎn)包括MACE和支架血栓，隨訪5年。采用了冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)和冠狀動(dòng)脈光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等隨訪指標(biāo)。Cohort A研究于2006年開(kāi)始，共納入30例患者，置入第一代Absorb BRS。2年隨訪數(shù)據(jù)于2009年3月發(fā)表于在《柳葉刀》雜志[11]，2009年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)公布了其3年隨訪結(jié)果，2011年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT)公布了其5年結(jié)果。臨床隨訪結(jié)果：30例患者置入BVS 1.0支架，臨床隨訪5年，MACE發(fā)生率僅為3.4%(術(shù)后6個(gè)月至5年無(wú)新發(fā)MACE)，未發(fā)生支架血栓事件；IVUS隨訪提示術(shù)后2年管腔內(nèi)斑塊面積顯著下降，最小管腔面積在6個(gè)月至2年間有明顯增大。Cohort B研究在歐洲和澳洲的12個(gè)中心共入選101例患者，置入第二代Absorb可吸收支架共102枚，隨訪5年，目的是驗(yàn)證Absorb的安全性和有效性[12]。2012年，歐洲介入心臟病大會(huì)上公布了101例患者的24個(gè)月隨訪結(jié)果，術(shù)后兩年無(wú)支架血栓事件[13]；2013年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了3年隨訪結(jié)果：顯示OCT及IVUS觀察到支架區(qū)域增加，IVUS下斑塊縮小，硝酸甘油所致血管收縮恢復(fù)，MACE發(fā)生率與XIENCE Ⅴ DES相似。

ABSORB Ⅱ研究[14]是Abbott BRS第一個(gè)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究，比較BRS與DES(Xience Prime)的安全性及有效性。2011年開(kāi)始入選患者，共納入501例冠心病患者。結(jié)果顯示，Abbott BRS 組與 DES組MACE發(fā)生率分別為4.8%與3.0%(P= 0.35)，兩組患者的心血管死亡(0 比 0，P=1.0)、靶血管心肌梗死(4.2% 比 1.2%，P= 0.07)或缺血所致TLR(1.2% 比 1.8%，P=0.69)均無(wú)差異，但BRS組心絞痛發(fā)生較少。

ABSORB Ⅲ研究也是前瞻性全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究，擴(kuò)大樣本量至2008例患者。2013年開(kāi)始入選患者。2015年美國(guó)心血管介入會(huì)議公布了置入支架1年后的數(shù)據(jù)[15]，Absorb 組與 Xience支架組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為7.8%與6.1%(相差1.7%，95%CI：-0.5～3.9)，二者無(wú)差異。但Absorb組支架內(nèi)血栓發(fā)生率略高于金屬支架組(1.54% 比 0.74%)。

ABSORB China是[16]全球第一個(gè)以常規(guī)1年血管造影隨訪病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的臨床研究，旨在評(píng)價(jià)Absorb BRS治療冠狀動(dòng)脈狹窄病變的造影有效性及臨床安全性和有效性，為Absorb BVS在中國(guó)獲批上市提供依據(jù)。該研究入選了中國(guó)24家中心、480例PCI患者。1年隨訪顯示LL在BRS組為(0.19±0.38)mm(n=200)，對(duì)照組(CoCr-EES)為(0.13±0.38) mm(n=195)，BRS達(dá)到了非劣效性終點(diǎn)(P非劣效=0.01)；1年的靶病變失敗率(由心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驅(qū)動(dòng)靶病變血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn))相似，BRS組和對(duì)照組分別為3.4%、4.2%(P=0.62)；兩組明確/可能的支架血栓發(fā)生率也相似(0.4% 比 0.0%，P=1.0)。

ABSORB日本研究[17]為前瞻性多中心試驗(yàn)，非劣效性設(shè)計(jì)，共納入日本38個(gè)中心的400例患者。患者被隨機(jī)分為BRS組(n=266)和依維莫司洗脫金屬支架組。結(jié)果顯示主要終點(diǎn)發(fā)生率BRS組和金屬支架組分別為4.2%、3.8%(RR：1.10，95%CI：0.39～3.11)，也證實(shí)了BVS的非劣效性(P<0.001)。

雖然一系列的研究驗(yàn)證了BRS治療冠狀動(dòng)脈病變的有效性和安全性，但其在AMI的可行性和療效很少有報(bào)道，目前尚缺少BRS應(yīng)用于AMI 的大樣本和長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù)。BRS治療復(fù)雜冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)病變(如左主干、分叉、慢性完全閉塞、小血管、長(zhǎng)病變、鈣化病變)的報(bào)道也較少，其安全性和有效性的數(shù)據(jù)自然也非常有限。在分叉病變，絕大多數(shù)推薦BRS單支架置入，必要時(shí)可對(duì)分支血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張或在分支血管內(nèi)置入金屬DES。選用雙BVS支架術(shù)治療分叉病變需要進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。

Absorb BVS支架在“真實(shí)世界”的注冊(cè)研究結(jié)果最近揭曉。ASSURE試驗(yàn)[18]納入了183例患者，包括64.7%的ACC/AHA復(fù)雜病變，1年臨床隨訪顯示，非靶血管相關(guān)心肌梗死發(fā)生率為1.7%，2.8%的患者因再狹窄進(jìn)行了TLR，提示BVS在“真實(shí)世界”使用的安全性和有效性。歐洲多中心GHOST-EU研究[19]納入了1 189例接受BVS治療的患者，6個(gè)月隨訪TLF為4.4%。讓人意外的是，明確的/可能的支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis，ST)在30 d發(fā)生率高達(dá)1.5%，6個(gè)月2.1%。數(shù)據(jù)分析提示大部分ST都是在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的，研究者推測(cè)這些ST的發(fā)生更多地可能與有較多分叉病變、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、長(zhǎng)病變及支架較厚等綜合因素相關(guān)。同時(shí)，研究者根據(jù)該發(fā)現(xiàn)建議使用BRS需要嚴(yán)格篩選病變和運(yùn)用合適的介入技術(shù)及嚴(yán)格的術(shù)后評(píng)估。

ABSORB Ⅳ研究是在美國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，計(jì)劃納入3 000例患者，隨訪5年，目前已納入1 642例患者。

2.1.3Elixir公司DESolve可吸收支架DESolve可吸收支架由美國(guó)Elixir醫(yī)學(xué)公司設(shè)計(jì)研發(fā)。該支架由PLLA聚合物及兩種洗脫藥物(Novolimus及Myolimus)組成，支架厚度150 μm，該支架的徑向支撐力與Elixir公司的金屬裸支架類似，在體內(nèi)2～3年完全吸收[20]。旨在驗(yàn)證DESolve安全性及有效性的前瞻性、多中心的FIM研究結(jié)果公布于TCT2012，研究納入16例患者，30 d隨訪時(shí)，1例患者因PCI并發(fā)冠狀動(dòng)脈螺旋夾層行緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；30～180 d隨訪，1例患者發(fā)生臨床驅(qū)動(dòng)TLR事件，沒(méi)有患者出現(xiàn)MACE。TCT2014報(bào)道了DeSolve NX研究結(jié)果，探究使用了第二代DESolve支架(以PLLA為骨架并結(jié)合了新的抗增殖藥物Novolimus)，納入了126例患者。6個(gè)月時(shí)MACE發(fā)生率3.25%，1年時(shí)5.69%，但沒(méi)有明確的ST；TCT2015公布了3年隨訪MACE 發(fā)生率為8.2%，OCT觀察6個(gè)月和18個(gè)月時(shí)支架梁覆蓋率分別為98.8%和99.98%，平均管腔丟失0.2 mm。

2.1.4Huaan公司Xinsorb可吸收支架Xinsorb可吸收支架是由中國(guó)華安生物技術(shù)公司研發(fā)設(shè)計(jì)的，該支架由多聚乳糖平臺(tái)、聚乙交酯涂層結(jié)合西羅莫司藥物涂層組成，支架厚度160 μm；臨床前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在豬體內(nèi)完成，16枚Xinsorb支架及16枚Excel DES置入豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)，病理結(jié)果顯示Xinsorb支架冠狀動(dòng)脈狹窄程度在30 d及90 d均明顯優(yōu)于Excel支架[21]。2013年Xinsorb支架的FIM研究[22]共納入30例患者，結(jié)果顯示6個(gè)月造影隨訪節(jié)段內(nèi)管腔晚期丟失(late lumen loss，LLL)為(0.13±0.24)mm，無(wú)ST發(fā)生；18個(gè)月隨訪僅1例患者發(fā)生晚期ST(3.7%)；進(jìn)一步的臨床研究已于2014年啟動(dòng)，計(jì)劃納入400例(RCT研究)及800例(安全性研究)。

2.1.5Meril公司MeRes可吸收支架MeRes可吸收支架由印度生命科學(xué)公司(Meril)設(shè)計(jì)研發(fā)，該支架由一種新構(gòu)型的多聚乳酸材料組成，涂層藥物為Merilimus。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MeRes支架的藥物涂層可維持釋放30 d以上，在支架結(jié)構(gòu)的吸收過(guò)程中，無(wú)明顯炎癥反應(yīng)[23]。該支架厚度僅100 μm，在兩年內(nèi)可完全降解。臨床研究計(jì)劃入選5 000病例，參研中心包括中美等國(guó)家；FIM研究正在進(jìn)行。MeRes 100支架雖然支架梁較薄，但工藝優(yōu)異，使其徑向支撐力、可視性、生物相容性等都較好。

2.1.6Xenogenics公司Ideal BioStent可吸收支架BTI支架是美國(guó)Xenogenics公司研發(fā)的第一代可吸收支架，由多聚乳酸酯與三聚體組成，PLLA管經(jīng)激光雕刻而成，支架厚度200 μm；EuroPCR2009公布了該支架早期研究結(jié)果，提示在造影及IVUS、OCT隨訪中有過(guò)度內(nèi)皮化現(xiàn)象，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。為此支架結(jié)構(gòu)進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)。

Ideal BioStent支架為新一代產(chǎn)品，由多聚乳酸酯與三聚體(兩個(gè)水楊酸分子與一個(gè)葵二酸分子)合成核心部分，表面涂層為水楊酸與西羅莫司復(fù)合物，支架厚度175 μm。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)水楊酸具有潛在的抗炎及抗血小板特性，可減少支架聚合物降解再狹窄的發(fā)生并促進(jìn)血管愈合過(guò)程[24]。

2.1.7Amaranth公司FORTITUDE可吸收支架FORTITUDE可吸收支架由美國(guó)Amaranth醫(yī)學(xué)公司設(shè)計(jì)研發(fā)。該支架由PLLA組成，呈現(xiàn)特殊的管狀構(gòu)造，支架厚度156 μm，在X線下完全可視，這一特點(diǎn)有別于其他可吸收支架；該支架結(jié)構(gòu)可維持3～6個(gè)月，1～2年完全吸收；初步研究[23]證實(shí)該支架具有足夠的徑向支撐力、足夠長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械支撐力及極小幅度的回縮程度；臨床前期研究通過(guò)采用豬動(dòng)物模型，與美國(guó)Boston Scientific公司的Liberte金屬支架進(jìn)行比較，90 d的OCT隨訪發(fā)現(xiàn)FORTITUDE組冠狀動(dòng)脈新生內(nèi)皮厚度明顯小于金屬支架組?；谠撗芯康慕Y(jié)論，將納入30例患者來(lái)評(píng)價(jià)Amaranth可吸收支架的安全性及有效性，同時(shí)計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究來(lái)獲得CE認(rèn)證。

2.1.8其他PLLA構(gòu)成的可吸收支架(1)Art18Z支架是法國(guó)ART公司研發(fā)設(shè)計(jì)，該支架由PLLA非晶體聚合物組成，支架厚度170 μm，不含抗增生類藥物涂層，置入體內(nèi)3個(gè)月后開(kāi)始吸收過(guò)程，18～24個(gè)月支架完全吸收。臨床前期研究的豬動(dòng)物模型中結(jié)果良好，無(wú)MACE事件。(2)Acute支架由美國(guó)OrbusNeich公司設(shè)計(jì)研發(fā)，該支架由三種聚合物材料組成，包括聚L乳酸ε乙內(nèi)酯、PDLA及PLLA。該支架采用管狀設(shè)計(jì)、分區(qū)涂層技術(shù)，使支架表面覆蓋西羅莫司涂層、支架內(nèi)腔面覆蓋內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲(CD34+)抗體；支架厚度為150 μm。初期試驗(yàn)中Acute BRS顯示出了良好的綜合特性。(3)目前還有多種可吸收支架處于研發(fā)階段初期，包括Manli公司的Mirage支架、Arterius公司的ArterioSorb支架、印度S3V血管技術(shù)公司的Avatar BRS、印度Sahajanand醫(yī)學(xué)技術(shù)公司的Sahajanand BRS及美國(guó)480生物醫(yī)學(xué)公司的Stanza BRS。

2.2非多聚乳糖聚合物可吸收支架

2.2.1鎂金屬支架(Magnesium metallic stents，AMSs)AMSs是德國(guó)百多力(Biotronik)醫(yī)學(xué)公司設(shè)計(jì)研發(fā)的，用激光在鎂金屬管刻蝕而成的，通過(guò)球囊膨脹釋放；第一代AMS(AMS 1.0)置入后2個(gè)月完全吸收，導(dǎo)致嚴(yán)重的血管晚期回縮；最新一代藥物洗脫AMS支架結(jié)構(gòu)吸收期延長(zhǎng)至6個(gè)月，克服了這一問(wèn)題。

Progress-AMS研究探討了AMS 1.0的有效性，該研究是非隨機(jī)、多中心研究，共納入63例患者。4個(gè)月隨訪時(shí)23.8%的患者發(fā)生明顯的管腔晚期丟失，需靶病變?cè)傺芑委煛?2個(gè)月總MACE發(fā)生率為26.7%。研究結(jié)果分析支架結(jié)構(gòu)的早期吸收、血管內(nèi)皮增生及血管回縮是導(dǎo)致早期高M(jìn)ACE發(fā)生率的主要原因。

重新設(shè)計(jì)的DREAM支架(DRug-Eluting Absorbable Metallic stents)，支架厚度125 μm，調(diào)整了鎂合金的成分并在支架表面輔以紫杉醇涂層，力圖克服AMS 1.0支架早期吸收及血管內(nèi)皮增生的局限性。BIOSOLVE-1研究評(píng)估了DREAM 1.0支架的有效性及安全性，共納入46例患者，置入47枚支架，12個(gè)月MACE發(fā)生率為7%，LLL明顯降低[25]。

第二代DREAM支架(DREAM 2.0)采用西羅莫司藥物涂層，支架厚度125 μm，臨床前期研究顯示出優(yōu)于DREAM 1.0的結(jié)果。BIOSOLVE-Ⅱ研究[26]評(píng)估了DREAM 2.0支架的有效及安全性；TCT2015會(huì)議上發(fā)表了BIOSOLVE-Ⅱ研究結(jié)果：共納入123例患者，研究終點(diǎn)是6個(gè)月的造影隨訪支架區(qū)晚期管腔丟失率。結(jié)果其LLL僅(0.27±0.37)mm；12個(gè)月結(jié)果提示LLL與6個(gè)月無(wú)明顯變化，12個(gè)月內(nèi)無(wú)ST事件。

2.2.2絡(luò)氨酸聚碳酸酯(tyrosine polycarbonate)可吸收支架Fantom可吸收支架是美國(guó)REVA醫(yī)學(xué)公司設(shè)計(jì)研發(fā)的第一代絡(luò)氨酸聚碳酸酯可吸收支架，支架厚度達(dá)228 μm。該支架采用了新穎的“滑鎖”設(shè)計(jì)，保證了該支架強(qiáng)大的徑向支撐力。臨床前期研究(超重豬模型)隨訪長(zhǎng)達(dá)55個(gè)月，IVUS提示冠狀動(dòng)脈管腔面積呈逐漸增加的趨勢(shì)。EuroPCR2009公布的RESORB研究納入25例患者，冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)REVA支架的即刻效果與目前的金屬支架類似；但由于4～6個(gè)月隨訪TLR率較高，REVA醫(yī)學(xué)公司重新設(shè)計(jì)了第二代可吸收支架ReZolve，該支架采用了重新設(shè)計(jì)的“螺旋滑鎖”結(jié)構(gòu)，并包含西羅莫司藥物涂層，支架厚度114 μm；RESTONE研究旨在評(píng)價(jià)該支架的安全性及有效性，納入50例患者，目前實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中；研究一級(jí)終點(diǎn)是6個(gè)月TLR率及12個(gè)月冠狀動(dòng)脈定量分析(QCA及IVUS)。

2.2.3鐵基藥物洗脫可吸收支架(Iron-Based drug-eluting Scaffold，IBS)中國(guó)深圳先健科技公司(LifeTech)開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了氮化鐵藥物洗脫可吸收支架。因支架鐵元素含量極低，可避免鐵銹蝕緩慢、殘留銹蝕組織較多等問(wèn)題。氮化鐵的使用保證了該支架不遜于鈷鉻合金支架的強(qiáng)度，同時(shí)支架厚度僅70～80 μm。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的OCT、IVUS及MRI檢查證實(shí)，4個(gè)月內(nèi)支架結(jié)構(gòu)完整，12個(gè)月支架結(jié)構(gòu)基本消失，36個(gè)月支架材料完全被機(jī)體吸收[27]；臨床前期試驗(yàn)正在進(jìn)行。

2.2.4鎂金屬及稀土復(fù)合材料可吸收支架FADES可吸收支架由美國(guó)Zorion醫(yī)學(xué)公司設(shè)計(jì)研發(fā)，該支架由鎂金屬及稀土成分組成的“雜交”材料與PLGA形成的聚合物組成，臨床前期研究證實(shí)該支架在90天內(nèi)完全吸收，血管組織的炎癥反應(yīng)輕微[23]。

3　小結(jié)

可吸收支架技術(shù)能使血管的完整性和功能得以恢復(fù)至自然狀態(tài)，目前的臨床研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，但這些結(jié)果都是在簡(jiǎn)單病變的患者中取得的，與新一代DES相比的臨床研究結(jié)果尚不充分。更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究及真實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)對(duì)于可吸收支架的進(jìn)一步發(fā)展至關(guān)重要。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累和技術(shù)的不斷改進(jìn)，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，可吸收支架將在PCI領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

利益沖突：無(wú)

[1] Gruntzig A.Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis[J].Lancet，1978，1(8058)：263.

[2] Serruys PW，de Jaegere P，Kiemeneij F，et al.A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease.Benestent Study Group[J].N Engl J Med，1994，331(8)：489-495.

[3] Serruys PW，Silber S，Garg S，et al.Comparison of zotarolimus-eluting and everolimus-eluting coronary stents [J].N Engl J Med，2010，363(2)：136-146.

[4] Windecker S，Serruys PW，Wandel S，et al.Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularisation (LEADERS)：a randomised non-inferiority trial [J].Lancet，2008，372(9644)：1163-1173.DOI：10.1016/S0140-6736(08)61244-1.

[5] Baber U，Mehran R，Sharma SK，et al.Impact of the everolimus-eluting stent on stent thrombosis：a meta-analysis of 13 randomized trials [J].J Am Coll Cardiol，2011，58(15)：1569-1577.DOI：10.1016/j.jacc.2011.06.049.

[6] Stefanini GG，Kalesan B，Serruys PW，et al.Long-term clinical outcomes of biodegradable polymer biolimus-eluting stents versus durable polymer sirolimus-eluting stents in patients with coronary artery disease (LEADERS)：4 year follow-up of a randomised non-inferiority trial [J].Lancet，2011，378(9807)：1940-1948.DOI：10.1016/S0140-6736(11)61672-3.

[7] Tamai H，Igaki K，Kyo E，et al.Initial and 6-month results of biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents in humans[J].Circulation，2000，102(4)：399-404.

[8] Nishio S，Kosuga K，Igaki K，et al.Long-term (10 years) clinical outcomes of first-in-human biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents：Igaki-Tamai stents [J].Circulation，2012，125(19)：2343-2353.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.110.000901.

[9] Onuma Y，Garg S，Okamura T，et al.Ten-year follow-up of the IGAKI-TAMAI stent.A posthumous tribute to the scientific work of Dr Hideo Tamai [J].EuroIntervention，2009，5 Suppl F：F109-F111.DOI：10.4244/EIJV5IFA19.

[10] Onuma Y，Serruys PW，Perkins LE，et al.Intracoronary optical coherence tomography and histology at 1 month and 2，3，and 4 years after implantation of everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in a porcine coronary artery model：an attempt to decipher the human optical coherence tomography images in the ABSORB trial [J].Circulation，2010，122(22)：2288-2300.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.921528.

[11] Serruys PW，Ormiston JA，Onuma Y，et al.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system (ABSORB)：2-year outcomes and results from multiple imaging methods [J].Lancet，2009，373(9667)：897-910.DOI：10.1016/S0140-6736(09)60325-1.

[12] Serruys PW，Onuma Y，Dudek D，et al.Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaffold for the treatment of de novo coronary artery stenosis：12-month clinical and imaging outcomes [J].J Am Coll Cardiol，2011，58(15)：1578-1588.DOI：10.1016/j.jacc.2011.05.050.

[13] Ormiston JA，Serruys PW，Onuma Y，et al.First serial assessment at 6 months and 2 years of the second generation of absorb everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold：a multi-imaging modality study [J].Circ Cardiovasc Interv，2012，5(5)：620-632.DOI：10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.971549.

[14] Serruys PW，Chevalier B，Dudek D，et al.A bioresorbable everolimus-eluting scaffold versus a metallic everolimus-eluting stent for ischaemic heart disease caused by de-novo native coronary artery lesions (ABSORB II)：an interim 1-year analysis of clinical and procedural secondary outcomes from a randomised controlled trial [J].Lancet，2015，385(9962)：43-54.DOI：10.1016/S0140-6736(14)61455-0.

[15] Kereiakes DJ.ABSORB Ⅲ：a prospective randomized trial of an everolimus-eluting bioresorbable scaffold vs.an everolimus-eluting metallic stent in patients with coronary artery disease.Presented at：TCT 2015.Oct.11-15，2015.San Francisco.

[16] Gao R，Yang Y，Han Y，et al.Bioresorbable vascular scaffolds versus metallic stents in patients with coronary artery disease：ABSORB China Trial [J].J Am Coll Cardiol，2015，66(21)：2298-2309.DOI：10.1016/j.jacc.2015.09.054.

[17] Kimura T，Kozuma K，Tanabe K，et al.A randomized trial evaluating everolimus-eluting Absorb bioresorbable scaffolds vs.everolimus-eluting metallic stents in patients with coronary artery disease：ABSORB Japan [J].Eur Heart J，2015，36(47)：3332-3342.DOI：10.1093/eurheartj/ehv435.

[18] W?hrle J，Naber C，Schmitz T，et al.Beyond the early stages：insights from the ASSURE registry on bioresorbable vascular scaffolds [J].EuroIntervention，2015，11(2)：149-156.DOI： 10.4244/EIJY14M12_10.

[19] Capodanno D，Gori T，Nef H，et al.Percutaneous coronary intervention with everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in routine clinical practice：early and midterm outcomes from the European multicentre GHOST-EU registry[J].EuroIntervention，2015，10(10)：1144-1153.DOI：10.4244/EIJY14M07_11.

[20] Yan J，Bhat VD.Elixir Medical′s bioresorbable drug eluting stent (BDES) programme：an overview[J].EuroIntervention，2009，5(Suppl F)：F80-F82.DOI： 10.4244/EIJV5IFA13.

[21] Shen L，Wand Qi-bing，Wu Yi-zhe，et al.Preliminary evaluation of fully bioabsorbable PLLA sirolimus eluting stents in a porcine model [J].Chin J Intervent Cardiol，2009，19(6)：301-305.

[22] Han YL，Zhang L，Yang LX，et al.A new generation of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents for the treatment of coronary artery disease：final 5-year clinical outcomes from the CREATE study [J].EuroIntervention，2012，8(7)：815-822.DOI：10.4244/EIJV8I7A124.

[23] cvPIPELINE [database on the Internet] Santa Barbara，CA：MarketMonitors Inc;Available from：http：//www.cvpipeline.com.Accessed September 20，2012.

[24] Jabara R，Pendyala L，Geva S，et al.Novel fully bioabsorbable salicylate-based sirolimus-eluting stent [J].EuroIntervention，2009，5 Suppl F：F58-F64.DOI：10.4244/EIJV5IFA10.

[25] Haude M，Erbel R，Erne P，et al.Safety and performance of the drug-eluting absorbable metal scaffold (DREAMS) in patients with de-novo coronary lesions：12 month results of the prospective，multicentre，first-in-man BIOSOLVE-I trial [J].Lancet，2013，381(9869)：836-844.

[26] Haude M，Ince H，Abizaid A，et al.Safety and performance of the second-generation drug-eluting absorbable metal scaffold in patients with de-novo coronary artery lesions (BIOSOLVE-II)：6 month results of a prospective，multicentre，non-randomised，first-in-man trial [J].Lancet，2016，387(10013)：31-39.DOI：1016/S0140-6736(15)00447-X.

[27] Wen JL，Zhang DY，Zhang W，et al.Design and characterization of a novel biocorrodible iron-based drug-eluting coronary scaffold [J].Materials and Design，2016，91：72-79.

(本文編輯：譚瀟)

Bioresorbable scaffolds: a new milestone in percutaneous coronary intervention

Liu Bing，He Qing

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730，China(LiuB);DepartmentofCardiology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，Beijing100730，China(HeQ)Correspondingauthor:HeQing，Email:heqingli2001@126.com

The current generation of drug-eluting stents has significantly improved the outcomes of percutaneous coronary intervention by substantially reducing stent restenosis and stent thrombosis.However，the concept of using a permanent metallic stent to keep the patency of a stenotic artery has inevitable “traps”，the presence of a foreign body within the artery induces vascular inflammation，in-stent restenosis，stent thrombosis，and impeding the restoration of the physiologic function of the stented segment.Bioresorbable scaffolds (BRS) were introduced to potentially overcome these limitations，as they provide only temporary support the vascular lumens and then gradually disappear，liberating the treated vessel from its cage.Currently，several BRSs are undergoing evaluations either in clinical trials or in preclinical settings.Two devices with substantial clinical data have received a EU certification and one has received a US FDA approval.This review article presents the current status of these devices.

Coronary heart disease；Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；Bioresorbable scaffolds

何青，電子信箱：heqingli2001@126.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.04.014

2016-08-08)