炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系及其在介入治療后變化

劉紅娜，張悟棠

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)；2.山西省心血管病醫(yī)院

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炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系及其在介入治療后變化

劉紅娜1，張悟棠2

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)；2.山西省心血管病醫(yī)院

關(guān)鍵詞：炎癥因子；冠狀動脈粥樣硬化；介入治療

冠狀動脈性心臟病是臨床上較為常見的心血管疾病，嚴(yán)重威脅人類生命健康，隨著人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率呈明顯增加的趨勢。動脈粥樣硬化(AS)被認(rèn)為是冠心病形成與發(fā)展的主要病理生理基礎(chǔ)，其實(shí)質(zhì)是一個慢性炎癥過程，而炎癥過程貫穿于整個動脈粥樣硬化和血栓形成的發(fā)生、發(fā)展及冠狀動脈系統(tǒng)。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已經(jīng)成為冠心病血運(yùn)重建的最佳手段之一，但PCI術(shù)在立即改善冠脈病變的同時，會造成內(nèi)膜撕裂、剝脫、斑塊破裂等，引起血管壁的損傷和炎癥反應(yīng)，不可避免地造成血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的損傷，甚至局灶性心肌損傷或壞死[1]。大量文獻(xiàn)證實(shí)，支架的釋放導(dǎo)致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應(yīng)，這些均是影響介入術(shù)后出現(xiàn)血栓及再狹窄等問題的重要環(huán)節(jié)[2]。冠心病病人行介入治療后，病人體內(nèi)的炎癥因子仍處于較高水平，同時這也是導(dǎo)致介入治療不能將冠心病理變化予以徹底清除的根本原因。

支架置入后，血清炎癥因子明顯增高。在支架置入過程中，球囊擴(kuò)張、支架置入等一系列擠壓斑塊因素，促進(jìn)了炎癥因子釋放，增加了血清炎癥因子的水平[3]。支架內(nèi)血栓形成及再狹窄始終是影響經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)療效的重要原因，支架的釋放導(dǎo)致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應(yīng)，這些均是再狹窄發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

本研究就相關(guān)炎癥因子與動脈粥樣硬化的關(guān)系及其在介入治療后的變化作一綜述。

1冠心病定義及其病理生理基礎(chǔ)

1.1冠心病定義冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病(coronary heart disease，CHD)，也稱缺血性心臟病。

1.2冠心病流行病學(xué)據(jù)美國心臟疾病和腦卒中統(tǒng)計資料顯示，美國每6例死亡者中即有1例冠心病病人，全年冠心病死亡超過40萬例，而新發(fā)冠心病則達(dá)78.5萬例；據(jù)估計中國心血管病(包括冠心病、腦卒中、心力衰竭和高血壓)患病人數(shù)約2.3億[4]，其中僅心肌梗死病人即有200萬。因此，研究這一重大疾病的病理及生理機(jī)制具有重要意義。

1.3冠心病的病理生理基礎(chǔ)冠心病的主要病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。AS實(shí)質(zhì)上是一個動態(tài)的慢性炎癥過程，炎癥貫穿于整個AS和血栓形成的發(fā)生、發(fā)展，影響整個冠狀動脈系統(tǒng)。近年來多數(shù)學(xué)者認(rèn)為引起AS的各種危險因素造成內(nèi)皮損傷，AS的病變主要是內(nèi)皮細(xì)胞的損傷引起的慢性炎性纖維增生反應(yīng)的結(jié)果[5]。AS的進(jìn)展取決于參與其中的動脈壁的慢性炎癥、適應(yīng)性免疫的反應(yīng)等。炎癥在AS中具有舉足輕重的作用，炎癥反應(yīng)與血栓的形成相互伴行，它直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，釋放黏附分子、趨化因子和炎癥因子，啟動內(nèi)外凝血途徑，誘導(dǎo)白細(xì)胞游走黏附到血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)細(xì)胞聚集血管內(nèi)皮丘陵?duì)罡淖?，引起冠狀動脈狹窄和血栓形成，最終引起急性冠脈事件的發(fā)生。

2相關(guān)炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行研究與冠狀動脈粥樣硬化有關(guān)的炎癥因子有：C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞表面分化抗原及其配體、黏附分子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、T淋巴細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、脂聯(lián)素、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等[6]。關(guān)于炎癥因子基因多態(tài)性的研究也在不斷地揭示動脈粥樣硬化的機(jī)制及本質(zhì)?，F(xiàn)闡述CRP及IL與動脈粥樣硬化的最新研究進(jìn)展。

2.1白細(xì)胞介素IL作為較早研究的細(xì)胞因子，一直為基礎(chǔ)研究和臨床所關(guān)注。炎癥的不同階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等都可產(chǎn)生IL，作為炎癥的標(biāo)志物，其升高水平和心血管事件呈顯著相關(guān)[7]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化具有明確聯(lián)系有：IL-6、IL-8、IL-10等，而近些年發(fā)現(xiàn)的IL-17、IL-35、IL-37是否與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)及其與治療預(yù)后的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究明確。

IL-6是由多種細(xì)胞分泌的，能夠放大急性炎癥反應(yīng)、促使機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥，并處于中心地位。

IL-8是由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的，它是一種能激活嗜中性粒細(xì)胞的趨化性細(xì)胞因子，為具有內(nèi)源性白細(xì)胞趨化性和活化性作用的堿基-肝素結(jié)合性蛋白質(zhì)。IL-8也是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，對特異性和非特異性的免疫細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用。在大鼠心肌缺血模型中觀察到心肌缺血3 h～4 h后，缺血部分心肌組織中可以檢測到IL-8mRNA的表達(dá)，并且其表達(dá)量與心肌損傷程度呈正相關(guān)。在對急性冠脈綜合征病人的臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)IL-8參與了中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損害，心肌梗死病人IL-8水平明顯高于正常人群。臨床測定IL-8具有一定診斷價值，是心肌梗死的更早期標(biāo)志物。

IL-10是由Th2細(xì)胞和活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的，是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)樞紐，具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫等多重作用。IL-10通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生，下調(diào)炎癥反應(yīng)，是體內(nèi)重要的抗炎因子。實(shí)驗(yàn)研究顯示，心肌缺血再灌注損傷后，IL-10明顯增多，可以調(diào)節(jié)金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)釋放，抑制心肌重構(gòu)，促進(jìn)心肌修復(fù)[8]。

IL-17是由輔助性T細(xì)胞Th17等細(xì)胞亞群分泌的特征性細(xì)胞因子，研究表明，Th17/IL-17 通路在臨床冠心病病人和動物動脈粥樣硬化模型中升高。最新研究發(fā)現(xiàn) IL-17A能通過其他細(xì)胞參與誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡與中性粒細(xì)胞浸潤而在缺血再灌注損傷過程發(fā)揮重要作用。

馬湉[9]研究證明Th17/IL-17具有促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊易損性的作用，其研究發(fā)現(xiàn)外源性IL-17干預(yù)后可通過上調(diào)Th17和下調(diào)Treg，進(jìn)而改變Th17/Treg平衡，IL-17治療引起Th17/Treg細(xì)胞可能是其促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊易損性、加速斑塊破裂的另一個機(jī)制。Xie等[10]研究發(fā)現(xiàn)在 ApoE 基因(-/-)小鼠動脈粥樣硬化時Th17/Treg 存在功能失衡，表明在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中 Th17/Treg 功能失衡的潛在作用。也有研究發(fā)現(xiàn)IL-17能通過活化 caspase-3、caspase-9以及上調(diào) Bax/Bcl-2比率來誘導(dǎo)冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[11]。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為 Th17比例和功能的變化是ACS整個復(fù)雜免疫反應(yīng)異常的一個環(huán)節(jié)，有可能成為對 ACS 進(jìn)行炎癥干預(yù)的一個新的靶點(diǎn)。

IL-17不但參與了宿主防御及炎癥組織的破壞，還在動脈粥樣硬化等慢性血管性疾病中發(fā)揮了重要作用，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。Liao等[12]發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死模型中IL-17可增強(qiáng)心肌中性粒細(xì)胞的聚集，在心肌缺血再灌注中，IL-17及其受體的表達(dá)升高，并在參與肌梗死后炎癥及凋亡反應(yīng)。

付才華[13]的研究認(rèn)為AMI病人Th17細(xì)胞在冠狀動脈血栓中的局部免疫炎癥比全身的炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈，其分泌的IL-17可認(rèn)為與AMI的發(fā)病密切相關(guān)，可以考慮作為AMI新的輔助診斷指標(biāo)。

IL- 17 參與活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)釋放蛋白水解因子，與 TNF-α的協(xié)同作用可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎性損傷從而促進(jìn) AS 的發(fā)生發(fā)展。Hashmi等[14]發(fā)現(xiàn) ACS 病人促炎性細(xì)胞因子 IL-17、lL-6 、IL-8 及 CRP水平升高，復(fù)雜冠脈病變病人的IL-17要高于簡單病變者，認(rèn)為血清中 IL- 17 的水平可預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛病人進(jìn)展為 ACS 的可能性。Ivanov等[15]研究認(rèn)為 IL-17 在穩(wěn)定型斑塊較少表達(dá)而主要表達(dá)于不穩(wěn)定型斑塊的炎性反應(yīng)區(qū)域，因此可以作為不穩(wěn)定型斑塊的標(biāo)記物。

粥樣硬化病變的冠脈中的 T 細(xì)胞可呈時間依賴性產(chǎn)生 IL-17， 而無明顯粥樣硬化病變的冠脈則很少產(chǎn)生 IL-17。Erbel等[16]研究認(rèn)為 IL-17 與強(qiáng)有力的抗炎及動脈粥樣硬化細(xì)胞因子 IL-10 呈顯著的負(fù)相關(guān)。IL-17 與缺血癥狀和易損斑塊相關(guān)的特點(diǎn)表明，促炎性細(xì)胞因子 IL-17 可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化以及斑塊不穩(wěn)定。IL-17 有助于實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化的血管和全身炎癥， 但不會改變斑塊負(fù)擔(dān)。 IL-17 引起斑塊組成的變化可能調(diào)節(jié)斑塊的穩(wěn)定性。

IL-17作為一種誘導(dǎo)炎癥強(qiáng)有力的新興細(xì)胞因子家族，參與心血管病發(fā)病的病理生理機(jī)制。IL-17促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生產(chǎn)大量血管性假血友病因子，并可通過激活線粒體途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷或功能障礙，創(chuàng)造微環(huán)境從而促進(jìn)AS性疾病的發(fā)生發(fā)展。Usui等[17]認(rèn)為IL-17基因敲除可以減少炎癥、抑制斑塊的發(fā)生。

仲艷華等[18]研究測定不同臨床類型冠心病病人IL-17、血管性血友病因子(vWF)及CRP的含量，得出IL-17、vWF、CRP參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，IL-17可促進(jìn)vWF、CRP產(chǎn)生，并與冠脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CRP反映了動脈粥樣斑塊的急性炎癥過程，作為CRP誘導(dǎo)劑的IL-17，調(diào)控CRP的分泌，可能在慢性炎癥、動脈粥樣硬化、血栓形成中起調(diào)控作用[19]。

IL-35與動脈粥樣硬化的關(guān)系，王博等[20]研究檢測了動物模型中IL-35的水平，發(fā)現(xiàn)隨著斑塊的形成，IL-35的水平下降明顯，這提示IL-35可能抑制動脈粥樣硬化的生成，增加斑塊的穩(wěn)定性。

IL-37是白細(xì)胞介素-1家族新成員，表達(dá)于人類的動脈粥樣硬化斑塊的泡沫細(xì)胞，可抑制促炎因子的生成，在炎癥性疾病動物模型中起保護(hù)性作用[21]。

2.2CRPCRP是人類經(jīng)典的急性期反應(yīng)物，人體一旦出現(xiàn)感染、炎癥或組織損傷，其血漿水平可在數(shù)小時內(nèi)上升1 000倍以上。近年來，CRP不僅是AS的風(fēng)險標(biāo)識，而且可能直接參與了AS的病理生理過程，引起了科學(xué)界的關(guān)注。AS病變血管局部的CRP濃度要高于其在血漿中的濃度，且動脈粥樣硬化病灶中有大量的CRP配體可以介導(dǎo)CRP的攝取，從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP，且隨著病變的不同時期CRP的水平發(fā)生變化，說明CRP與AS之間可能存在密切關(guān)聯(lián)[5]。體外研究表明，CRP通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)脂質(zhì)沉積，從而造成內(nèi)皮功能受損；CRP還可通過上調(diào)黏附分子和趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生；CRP可活化單核-巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，提高局部細(xì)胞吸收氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞；但是特定小鼠動脈粥樣硬化模型中，CRP既無致動脈粥樣硬化作用，也無抗動脈粥樣硬化作用。對于人CRP在小鼠動脈粥樣硬化模型中無作用的原因至今仍不清楚，甚至有些實(shí)驗(yàn)證明，hs-CRP具有抗動脈粥樣硬化的保護(hù)作用[22]。對CRP的深入研究，不僅可以更好地認(rèn)識動脈粥樣硬化，還有可能幫助人們找到治療動脈粥樣硬化的有效方法。所以需要進(jìn)一步了解CRP在冠脈粥樣硬化不同階段的水平及對冠脈病變程度的可能影響。

了解上述這些炎癥因子在炎癥中各自所起的作用，有助于更進(jìn)一步認(rèn)清AS的發(fā)病機(jī)制，也可以為臨床提供評估和治療AS的新方法及新靶點(diǎn)。

3介入治療

3.1冠心病診斷金標(biāo)準(zhǔn)按Judkin法行冠脈造影術(shù)以左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈或其主要分支的管腔狹窄≥50%，診斷為冠心病。

3.2冠心病治療現(xiàn)狀藥物治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)和PCI治療是目前冠心病治療的“三架馬車”，其中又以介入治療發(fā)展最為迅速[23]。冠脈介入治療是緩解心絞痛和降低急性心肌梗死死亡率的重要治療手段。

3.3介入治療適應(yīng)證擴(kuò)大從20世紀(jì)90年代開始，金屬裸支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)的相繼臨床應(yīng)用，大大降低臨床再狹窄率，使介入治療出現(xiàn)爆炸式增長，介入治療適應(yīng)證也擴(kuò)展為幾乎所有的冠心病病人，包括慢性穩(wěn)定型冠心病、急性冠脈綜合征等。隨著介入治療主要器械的不斷改進(jìn)，除了簡單病變和單支血管病變外，在復(fù)雜冠狀動脈病變、鈣化病變、多支血管病變外，慢性閉塞病變、小血管病變、糖尿病血管病變以及無保護(hù)左主干病變中，介入治療均具有理想的效果[24]。

3.4冠脈病變程度積分根據(jù)美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)的冠狀動脈造影指南，冠狀動脈狹窄程度為狹窄部位直徑與臨近正常血管直徑的比值，狹窄程度分為25%、50%、75%、90%、99%和100%。采用Gensini積分法[18]，對各支冠狀動脈的狹窄病變進(jìn)行定量評估，冠狀動脈管徑狹窄≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分，再乘以病變所在血管節(jié)段的不同系數(shù)，各節(jié)段積分之和為總積分。Gensini積分可客觀評價冠狀動脈病變程度。

3.5冠脈介入治療的炎癥因子變化及與預(yù)后關(guān)系張冬會[3]評價冠狀動脈支架置入后血清炎癥因子對再狹窄形成的影響，結(jié)果顯示：支架置入后，血清炎癥因子明顯增高。在支架置入過程中，球囊擴(kuò)張、支架置入等一系列擠壓斑塊因素，促進(jìn)了炎癥因子釋放，增加了血清炎癥因子的水平。冠脈血管損傷后血管重構(gòu)及再灌注也是促其增高的原因，而升高幅度與冠脈病變程度密切相關(guān)。

支架內(nèi)血栓形成及再狹窄始終是影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術(shù)療效的重要原因，與支架的釋放導(dǎo)致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應(yīng)，這些均是再狹窄發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，冠心病的重要病理基礎(chǔ)動脈粥樣硬化是一慢性炎癥過程，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素家族等炎癥因子均在基礎(chǔ)試驗(yàn)及研究中提示與動脈粥樣硬化有關(guān)。介入治療作為目前治療冠心病治療有效手段之一，支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄影響介入治療預(yù)后，而介入治療產(chǎn)生血管局部或全身炎癥反應(yīng)又是血栓及再狹窄的重要環(huán)節(jié)。因此，進(jìn)一步了解炎癥因子與動脈粥樣硬化的關(guān)系及其在介入治療的變化對于了解其病理生理基礎(chǔ)及指導(dǎo)臨床是有一定價值的。

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(本文編輯薛妮)

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．016

文章編號：1672-1349(2016)08-0848-05

(收稿日期：2015-08-08)

通迅作者：張悟棠，E-mail：zwt13327510617@sina.com