抑郁后卒中生物學機制的研究進展

孫嘉燦，　袁建新，　吳穎慧，　張秀軍，　陳允恩綜述，　彭　焱審校

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抑郁后卒中生物學機制的研究進展

孫嘉燦，袁建新，吳穎慧，張秀軍，陳允恩綜述，彭焱審校

越來越多的研究表明，抑郁會增加腦卒中發(fā)生的風險，抑郁是導致腦卒中發(fā)生的一個獨立危險因子。抑郁可以使機體發(fā)生下列變化：(1)下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂；(2)交感神經(jīng)張力明顯增加，交感神經(jīng)活動增強，心率變異性顯著降低；(3)炎性細胞因子增加及血小板功能亢進、凝血功能異常；(4)遺傳因素的影響。然而上述抑郁后機體發(fā)生的生物學改變對腦卒中的影響機制未完全明確，相關因素復雜。抑郁后對腦卒中發(fā)生影響的相關問題尚需進一步深入研究。

目前，關于抑郁與腦卒中關系的研究較多，但大多集中在腦卒中后抑郁方面，眾多研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后抑郁的發(fā)生率很高[1]，且很多研究探討了腦卒中后抑郁的生物學機制。反之，對抑郁影響腦卒中發(fā)生、發(fā)展的研究相對較少，且結果存有爭議[2]。近年來，許多學者從生物學的角度，探討了抑郁影響腦卒中發(fā)生的可能機制，研究結果表明，抑郁也能夠增加腦卒中或心血管意外的風險[3]。因而，明確抑郁影響腦卒中發(fā)生的可能機制將有助于提高抑郁作為腦卒中危險因素的認識，進一步有效預防腦卒中的發(fā)生。本文從生物學機制的角度出發(fā)，系統(tǒng)分析和綜述了抑郁影響腦卒中發(fā)生的可能因素。

1　抑郁后神經(jīng)內(nèi)分泌改變

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌有明顯改變，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenalaxis，HPA)與下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic pituitary thyroid，HPT)軸功能的紊亂是抑郁癥的重要神經(jīng)內(nèi)分泌異常[4，5]。HPA軸失調(diào)表現(xiàn)為HPA軸功能的亢進，包括促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)分泌增多，外周血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的含量升高等。Stetler等[6]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與非抑郁患者相比ACTH和皮質(zhì)醇升高，HPA軸活性或許可以作為判斷抑郁程度和類型的一項參考。HPA軸功能亢進，腦脊液中CRH水平升高，刺激ACTH的分泌，進而刺激腎上腺皮質(zhì)合成和分泌糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素分泌過多可通過損傷海馬、藍斑等處導致抑郁癥患者出現(xiàn)認知功能障礙、情緒低落、失眠等癥狀[7，8]。同時，糖代謝異常與動脈粥樣硬化的發(fā)生有著密切關系，而動脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生的重要危險因子，從而增加了腦卒中發(fā)生的風險[9，10]。

此外，多數(shù)抑郁癥患者的HPT軸會亦會發(fā)生改變，主要體現(xiàn)在促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)的改變，國內(nèi)大部分研究表示抑郁癥患者的TSH水平與對照組無差異，僅有小部分研究結果顯示，抑郁癥患者的TSH水平降低，這可能與研究的抑郁癥類型不一致有關[11]。Ducal等[12]的研究表明抑郁癥患者伴隨著促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)活動增加以及促甲狀腺細胞內(nèi)TRH效應減弱，這可能是由于皮質(zhì)醇增多，從而抑制TSH對TRH的反應造成的。HPT軸紊亂造成甲狀腺激素釋放異常，甲狀腺激素通過影響代謝以及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性加重抑郁患者的軀體焦慮和精神焦慮[8]。而長期的持續(xù)緊張和焦慮，使血管緊張性增加，阻力加大，增加高血壓和腦卒中發(fā)生的風險。

2　抑郁后植物神經(jīng)系統(tǒng)功能改變

植物神經(jīng)活動的指示性可以從觀察兒茶酚胺水平來獲得，測量植物神經(jīng)張力的更直接的方法是通過測量抑郁癥患者的去甲腎上腺素外溢到血漿的水平。在Barton[13]的一項去甲腎上腺素外溢實驗中，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活動性高，包括去甲腎上腺素外溢到心臟，但這僅限于抑郁癥患者的一個子組。這種侵入性的溢出性實驗忽視了潛在的混雜因素的作用，因此更多研究者使用無侵入性的試驗方法，即檢測植物神經(jīng)張力的更間接的指標。

對于植物神經(jīng)失調(diào)評估無創(chuàng)方法是心率變異性(heart rate variability，HRV)，HRV是指心率隨機體和晝夜時間而改變產(chǎn)生的規(guī)律性變化。HRV實質(zhì)上是反映植物神經(jīng)系統(tǒng)的活性及其平衡協(xié)調(diào)關系，反映了一個人在情感表達和調(diào)節(jié)的自主覺醒的副交感神經(jīng)抑制能力，是一種重要的預測心腦血管疾病和死亡率的指標[14]。

正常生理情況下，心率的變化受到迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)的相互作用，并呈現(xiàn)不規(guī)則的變化，心血管系統(tǒng)因此具備應變機體各種生理、病理改變的潛力，而抑郁則會導致植物神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用減弱或消失[15]。Kemp[16]的一項薈萃總結分析了14個研究，其中包括302例抑郁癥患者和424例健康對照者，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的HRV顯著降低。HRV降低反映抑郁癥患者的交感神經(jīng)張力明顯增加，交感神經(jīng)活動增強，引起交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)平衡失調(diào)，進而發(fā)生植物神經(jīng)功能紊亂，從而導致患者心室活動閾值降低、心律失常及其他心臟功能發(fā)生異常的潛在機會較非抑郁癥患者明顯增高[15，17～19]，而心臟這些電生理指標的改變和功能異常一方面容易誘發(fā)心源性腦栓塞的發(fā)生、發(fā)展，另一方面，嚴重心律失常亦會造成腦灌注下降，即低灌注，而低灌注對交界區(qū)影響最嚴重，交界區(qū)血流灌注的降低，使該區(qū)域栓子的清除能力下降，因此，低灌注以及局部的微栓子易造成腦梗死，尤其是交界區(qū)腦梗死[20]。此外，交感神經(jīng)興奮促進血管壁的張力增加，并使血管壁對于鈉離子的通透性增加，從而增加血管壁對縮血管物質(zhì)的敏感性，進一步增加外周血管的阻力，使血壓升高，同時交感神經(jīng)長期興奮使腎小球動脈持續(xù)收縮，導致高血壓病[21]，高血壓是發(fā)生腦卒中的重要危險因素，因此交感神經(jīng)張力增加這一結果在一定程度上可以為抑郁后腦卒中的病理生理機制研究提供了新的線索和證據(jù)，對臨床具有實際的指導意義。

3　抑郁后炎癥介質(zhì)和凝血功能改變

抑郁可以影響慢性炎癥水平，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者的血清高敏C反應蛋白、細胞間黏附分子-1和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)水平升高，細胞間黏附分子-1在單核細胞粘附并移行至血管內(nèi)皮下的過程中發(fā)揮重要作用，腫瘤壞死因子是介導多向性炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)的重要致炎細胞因子，它們水平的升高造成血管內(nèi)皮功能受損，增加動脈粥樣硬化發(fā)生的可能性，從而促進腦卒中的發(fā)生[22]。細胞因子是一組多肽類細胞調(diào)節(jié)物質(zhì)的總稱，包括白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等。Raison的研究和Yekta等[23，24]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與無抑郁癥狀的人群相比，抑郁癥患者的白介素1β、白介素2、白介素4、白介素6、白介素8、干擾素α、腫瘤壞死因子-α、白細胞粘連蛋白等明顯升高。最近的一項薈萃分析結果也顯示在抑郁癥患者中C反應蛋白和白介素6及腫瘤壞死因子顯著升高[25]。內(nèi)源性免疫反應的細胞因子(如白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子-α等)通過影響HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)機制促進CRH、ACTH和皮質(zhì)醇的釋放，而這些激素的增多又參與抑郁對卒中的影響機制。這可以提示細胞因子的異常會影響到腦卒中的發(fā)生。

Malone等[26]研究結果顯示，抑郁患者的血小板5-羥色胺不僅受體的數(shù)目較正常增多，而且5-羥色胺引發(fā)血小板內(nèi)的鈣離子濃度升高的能力較正常增強，同時，血小板聚集作用增強，血小板內(nèi)鈣離子活性增加釋放大量的黏附蛋白、促凝因子和炎癥因子，促進血小板粘附聚集，易造成凝血，從而增加腦卒中發(fā)生風險。

總之，抑郁患者出現(xiàn)炎性細胞因子增加以及血小板功能亢進、凝血功能異常，這些因素都會促進腦卒中的發(fā)生。

4　遺傳因素的影響

據(jù)現(xiàn)有的研究得知，抑郁受到不同基因的影響。王美萍等[27]在研究毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2基因(cholinergic receptor muscarinic2，CHRM2)rs1824024多態(tài)性與青少年早期抑郁的關系時，rs1824024多態(tài)性效應受性別因素的調(diào)節(jié)，具體表現(xiàn)在女青少年群體中，攜帶T等位基因的個體較男青少年群體患重型抑郁的可能性大。Beach等[28]通過對538例成年個體進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)童年期受虐經(jīng)歷對重型抑郁受到單胺氧化酶A基因(monoamine oxidase A，MAOA)VNTR多態(tài)性的影響，攜帶有高活性等位基因的受虐兒童成年后患有重型抑郁癥的幾率增加，這可能是由于在特定環(huán)境下，低活性MAOA等位基因影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的可能，也可能是由于MAOA基因?qū)е履X區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，引起相關情緒加工腦區(qū)(如杏仁核)的功能失調(diào)，繼而引發(fā)抑郁的發(fā)生[29]。Clarke等[30]在對5-HTT基因關聯(lián)多態(tài)性區(qū)域(5-hydroxytryptamine transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR)與單相抑郁癥進行薈萃分析時，確定了5-HTTLPR與抑郁的關系。根據(jù)前人的研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR通過影響情緒加工的腦區(qū)以及參與應激反應的HPA軸活性而使個體具有不同的易感性[31]。在亞甲基四氫葉酸還原酶基因(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)C667T多態(tài)性與抑郁的關系尚不確定時，Wu[32]將26項研究結果進行薈萃分析，得到結論為在亞洲人群中MTHFR基因C667T多態(tài)性能夠增加抑郁的發(fā)生風險，這可能是通過影響血清同型半胱氨酸水平而影響抑郁癥的嚴重程度。載脂蛋白E基因(apolipoprotein E，APOE)的多態(tài)性與抑郁癥有一定的關聯(lián)，尤其APOEε4等位基因在抑郁癥的發(fā)生中起著不可忽視的作用。Sureshkumar等研究發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因與抑郁的嚴重程度有關[33～35]。

基因也會影響到卒中的發(fā)生。Anjana等[36]對南印度安得拉邦的缺血性卒中人群進行研究時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞型一氧化氮合酶基因(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)第4內(nèi)含子的VNTR多態(tài)性與缺血性腦卒中顯著相關，攜帶4a等位基因的高血壓患者和酗酒者更易患腦卒中。韓紅星等[37]提出了其可能的機制，eNOS基因多態(tài)性可影響eNOS的功能，導致血管系統(tǒng)中一氧化氮濃度改變，并由此影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，因而可能與冠心病和缺血性腦血管疾病有關。Guo[38]在研究組蛋白去乙?；?基因(histonedeacetylase9，HDAC9)多態(tài)性與動脈粥樣硬化以及缺血性卒中的關系時發(fā)現(xiàn)，rs2389995的小G等位基因顯著降低缺血性卒中的風險，而rs2240419小T等位基因能夠增加缺血性卒中的風險。陳甲[39]在進行中國人群MTHFR基因677T多態(tài)性與青中年缺血性腦卒中相關性的Meta分析時，發(fā)現(xiàn)兩者之間有顯著相關，667T的存在增加腦卒中發(fā)病風險，MTHFR基因可能通過C677位點的突變產(chǎn)生677T而影響其產(chǎn)物酶活性，使酶活性降低，導致體內(nèi)同型半胱氨酸升高，并由此影響人群中缺血性腦卒中的易感性。同時，APOE基因?qū)δX卒中的影響越來越受到高度重視，它們的關系也已經(jīng)被眾多研究證實[40～42]。Neena[43]證明了腦卒中的發(fā)生受到載脂蛋白多態(tài)性的影響。其中，尤其是APOEε4等位基因可能是腦卒中的危險因素。但其潛在的機制還有待確定，Koizumi[44]的實驗結果表明APOE4等位基因會造成腦血管功能障礙，進而影響腦卒中的發(fā)生。由此看來，MTHFRC677T基因多態(tài)性與APOE基因多態(tài)性都能夠增加抑郁和卒中發(fā)生的風險。而MTHFRC667T基因多態(tài)性與APOE基因多態(tài)性是否作為一個遺傳因子影響抑郁的發(fā)生進而增加腦卒中的風險仍需要進一步研究。

綜上，雖然許多學者從生物學機制的角度探討了抑郁影響腦卒中發(fā)生可能機制，但尚有一定的局限性，很多研究仍然只停留在單因素分析層面，且具體機制仍然不十分明確。抑郁可以導致機體發(fā)生上述多方面的生物學改變，而這些變化在影響腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中的交互作用尚無系統(tǒng)報道。此外，抑郁對卒中的影響可能受到其他因素如抗抑郁藥物、不良行為習慣、抑郁患者心理等的影響，所以無法用一種發(fā)病機制來解釋。隨著對抑郁影響腦卒中發(fā)生機制的深入研究，必將進一步揭示抑郁影響腦卒中發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)，為腦卒中干預策略提供新的思路和方法。

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1003-2754(2016)09-0854-03

R749.4；R743

綜述

2016-03-30；

2016-08-27

河北省高等學校科學技術研究項目(No. ZD2016144)，河北省大學生創(chuàng)新訓練項目(No. X2015068)

(華北理工大學心理學院，河北 唐山 063000)

彭焱，E-mail：spark510@163.com