血管性癡呆動物模型的研究概述

胥青梅，白 雪

血管性癡呆動物模型的研究概述

胥青梅，白 雪

血管性癡呆(VD)是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征的總稱。建立可靠的動物模型來模擬人類缺血性腦血管病的發(fā)病過程是研究VD發(fā)生發(fā)展機(jī)制及防治措施、療效評價(jià)的關(guān)鍵。故建立一種重復(fù)性好、評價(jià)指標(biāo)控制嚴(yán)格、便于操作和觀察、符合不同實(shí)驗(yàn)研究目的的VD動物模型，一直是研究者們追求的目標(biāo)。本研究對近年來常用的VD動物造模方法以及不同方法所造VD模型的應(yīng)用進(jìn)行簡要綜述，以期為今后的實(shí)驗(yàn)研究提供借鑒。

血管性癡呆；模型；血管阻斷法；高脂血癥；中醫(yī)證型

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由腦出血、缺血或急慢性腦缺氧等腦血管疾病引起腦組織損傷，從而導(dǎo)致腦功能減退的一種智能障礙綜合征[1]。在我國，VD的發(fā)病率和患病率不斷增加，但其確切的病因病機(jī)至今仍未闡明，也缺乏特異高效的防治措施。因此，建立合理的VD動物模型對于深入探討VD的病因、發(fā)病機(jī)制和研究新的治療策略等均有重大意義?，F(xiàn)將目前國內(nèi)外VD模型的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 VD造模動物的選擇

用于VD造模的動物應(yīng)滿足兩個基本條件，一是其腦血管解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和人腦相似，二是其神經(jīng)系統(tǒng)和感覺運(yùn)動系統(tǒng)應(yīng)高度發(fā)達(dá)，對缺血缺氧等刺激能準(zhǔn)確感知并迅速作出反應(yīng)。鼠類動物不但非常符合這兩個條件，而且具有較其他動物經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、來源明確、易于飼養(yǎng)、便于操作、可控性強(qiáng)、生命力強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)[2]。因此，鼠是目前實(shí)驗(yàn)室制備VD模型最常用的動物。實(shí)驗(yàn)室鼠類造模動物包括大鼠、小鼠、沙鼠和豚鼠等多個品系。其中，以大鼠和小鼠的腦血管生理結(jié)構(gòu)與人腦最為相似，均由頸動脈系及椎基底動脈系在腦底吻合，形成Willis動脈環(huán)，經(jīng)此動脈環(huán)的分支共同完成腦的血液供應(yīng)。大鼠和小鼠相比，大鼠具有體型相對較大，便于進(jìn)行造模操作及造模后智能測試、行為學(xué)觀察、影像學(xué)及電生理檢查等優(yōu)勢，故成為VD造模最適宜的動物。

2 造模方法

目前國內(nèi)外研究報(bào)道的VD大鼠模型制備方法包括血管阻斷法、血管栓塞法、光化學(xué)法、去大腦皮層法、轉(zhuǎn)基因法、立體定向內(nèi)皮素-1顱內(nèi)注射法、M-受體東莨菪堿顱內(nèi)注入法等。其中以血管阻斷法和血管栓塞法應(yīng)用最為廣泛。近年來，由于中醫(yī)藥特色療法在臨床VD治療過程中優(yōu)勢凸顯，部分研究者也開始探索一些與中醫(yī)證型相關(guān)的VD造模方法。

2.1 血管阻斷法 血管阻斷法是指采用夾閉或結(jié)扎大鼠頸部動脈血管的方式以減少腦的血供，造成腦組織慢性缺血缺氧損傷。根據(jù)所阻斷動脈血管數(shù)目的不同，血管阻斷法可分為兩血管阻斷法(2-VO)和多血管阻斷法(3-VO、4-VO)。隨著研究的不斷深入，許多研究者嘗試將血管阻斷法不斷改良，并糅合了高脂血癥、高血壓、糖尿病等腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，以滿足不同研究目的的需要。

2.1.1 兩血管阻斷法及改良 2-VO法是指分離出大鼠雙側(cè)頸總動脈后將其永久性結(jié)扎，造成腦組織慢性缺血缺氧損傷[3]。此法操作簡便，重復(fù)性好，造模前后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯降低，且不伴有神經(jīng)功能缺損的癥狀，因此2-VO法被廣泛用于各類慢性缺血性疾病所致的VD研究。該方法不足之處為一次性阻斷了大鼠雙側(cè)頸總動脈，手術(shù)打擊很大，術(shù)中大鼠死亡率高，術(shù)后難以長期存活，不利于觀察。

王興華等[4]對2-VO法改良，將同時(shí)結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈改為間隔一星期分2次先后結(jié)扎大鼠兩側(cè)頸總動脈。由于減輕了一次手術(shù)的損傷程度，改良后的2-VO法顯著降低了造模過程中大鼠的死亡率。在模型評價(jià)方面，吳章福等[5]通過比較傳統(tǒng)2-VO法與該改良2-VO法所造VD模型的行為學(xué)和組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)，認(rèn)為改良后2-VO法可以復(fù)制大鼠腦組織長期慢性灌注不足引起的VD模型，且與臨床慢性腦缺血的病理過程更接近。由于改良2-VO法使VD模型大鼠術(shù)后存活率提高，因此該方法更加適用于藥物起效慢、觀察周期長的腦血管永久性閉塞的VD實(shí)驗(yàn)研究。

為了更好地模擬VD發(fā)病過程中反復(fù)慢性腦缺血再灌注損傷，王蕊等[6]先給大鼠腹腔注射硝普鈉(2.5 mg/kg)，然后用動脈夾將大鼠雙側(cè)頸總動脈反復(fù)夾閉和再通兩次，每次夾閉和再通時(shí)間均持續(xù)10 min。此法中使用硝普鈉能降低大鼠血壓，減少腦灌注，抑制了Willis動脈環(huán)的調(diào)節(jié)、代償作用，提高了腦缺血再灌注損傷的可信度。術(shù)中無需結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈，手術(shù)操作簡單，對動物創(chuàng)傷小，術(shù)后易于恢復(fù)，存活率高，模型重復(fù)性、穩(wěn)定性較好。但本法中硝普鈉注射量對血壓的影響及環(huán)境溫度的變化都會影響造模效果[7]。

2.1.2 2-VO+高脂血癥因素 王義義等[8]先用高脂飼料(由普通飼料78.8%+膽固醇1%+牛膽鹽0.2%+蛋黃粉10%+豬油10%組成)喂養(yǎng)大鼠3周制備高脂血癥大鼠模型，經(jīng)鼠尾靜脈采血確定大鼠體內(nèi)血脂水平已升高(三酰甘油2.53 mmol/L±0.89 mmol/L)以后，再用傳統(tǒng)2-VO法造模，制成高脂血癥VD模型。造模30 d經(jīng)電生理指標(biāo)評價(jià)發(fā)現(xiàn)該法較傳統(tǒng)2-VO法加重了大鼠海馬區(qū)的短時(shí)程增強(qiáng)(STP)損傷，而對于長時(shí)稱增強(qiáng)(LTP)沒有顯著性影響。此造模過程加入了高脂危險(xiǎn)因素，適用于研究高脂血癥與VD發(fā)病的關(guān)系及高脂血癥合并VD的治療等。

2.1.3 2-VO+糖尿病因素 宋莉莉等[9]將鏈脲佐菌素(STZ)以55 mg/kg的劑量注入雄性SD大鼠腹腔，導(dǎo)致大鼠胰腺的β-細(xì)胞破壞，3 d后由鼠尾靜脈采血測血糖，將隨機(jī)血糖持續(xù)>16.7 mmol/L者視作符合慢性糖尿病標(biāo)準(zhǔn)的大鼠，再對這些大鼠用2-VO法造模，制成糖尿病VD模型。此法模擬了VD發(fā)病中糖尿病危險(xiǎn)因素，適用于研究糖尿病與VD發(fā)病的關(guān)系及糖尿病合并VD的治療等。

2.1.4 2-VO+高血壓因素 莫飛智等[10]先夾閉大鼠雙側(cè)腎動脈，復(fù)制出腎血管性高血壓大鼠模型，再用2-VO法造模，制成高血壓VD模型。此法模擬了VD發(fā)病中高血壓危險(xiǎn)因素，適用于研究高血壓與VD發(fā)病的關(guān)系。

自發(fā)VD模型也被用來研究高血壓與VD的發(fā)病關(guān)系。自發(fā)性高血壓大鼠是一種人工培育的近交系大鼠。該品系大鼠具有穩(wěn)定的高血壓遺傳性，一般在出生后3個月～4個月后即自然形成穩(wěn)定的高血壓，并進(jìn)而出現(xiàn)包括高血壓腦出血在內(nèi)的多種并發(fā)癥[11]。研究者可由這些高血壓腦出血后存活下來的大鼠中篩選VD模型。自發(fā)VD模型與其他以正常大鼠為基礎(chǔ)制作的VD模型相比，更好地模擬了在長期高血壓基礎(chǔ)上大腦持續(xù)低灌流致VD發(fā)病的這一病理生理過程[12]。但這類VD模型為高血壓腦出血所致，與臨床上大多數(shù)VD病人由腦缺血所致的發(fā)病機(jī)制不同[13]。

2.1.5 2-VO+多重復(fù)合危險(xiǎn)因素 邵瑛等[14]選用“雙腎一夾”法復(fù)制出高血壓大鼠模型，1 周后開始以高脂飼料喂食20 d，篩選出高血壓-高血脂(雙高)模型大鼠，再用2-VO法復(fù)制出高血壓-高血脂復(fù)合血管性癡呆(HH-VD)模型。該法在一次造模過程中同時(shí)考慮到多種VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，旨在模擬臨床老年病人基礎(chǔ)疾病較多的情況下VD的發(fā)病病理生理過程。該方法對研究多重危險(xiǎn)因素與VD發(fā)病的關(guān)系提供了新的思路。雖然與人類VD發(fā)病過程具有較高的相似度，但多種危險(xiǎn)因素綜合在一起，使研究過程中的不確定因素增加，降低了實(shí)驗(yàn)的可靠性。

2.1.6 多血管阻斷法 傳統(tǒng)的3-血管阻斷法采用先電凝基底動脈再夾閉雙側(cè)頸總動脈制備VD模型。該方法能致大鼠腦組織迅速缺血，且缺血效果可靠，但在電凝基底動脈時(shí)，極易傷及延髓，操作難度大，手術(shù)創(chuàng)傷嚴(yán)重。Horecky等[15]將該法加以改良，首先結(jié)扎基底動脈，再反復(fù)夾閉和再通雙側(cè)頸總動脈，形成大鼠腦缺血再灌注損傷，經(jīng)Morris水迷宮檢測，證實(shí)此3-VO模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害穩(wěn)定，模型成功率高。該方法還可以通過控制頸總動脈缺血時(shí)間來控制大鼠腦缺血程度。Pusinelli采用先結(jié)扎大鼠雙側(cè)椎動脈，再可逆性夾閉雙側(cè)頸總動脈制備VD模型，即4-血管阻斷法。此法導(dǎo)致全腦缺血，缺血后病理改變充分。但該方法操作復(fù)雜，且對大鼠腦組織血循環(huán)損害嚴(yán)重，動物死亡率高。楊曉妮等[16]在此法基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，用直徑約為0.5 mm的電凝針灼燒雙側(cè)翼小孔內(nèi)的椎動脈，使之永久性閉塞，再可逆地反復(fù)夾閉和再通雙側(cè)頸總動脈。改良后的4-VO法避免了分離、結(jié)扎大鼠雙側(cè)椎動脈，操作更簡單，損傷更小。多血管阻斷法VD模型缺血迅速，缺血效果可靠，適用于研究急性腦缺血損傷。

2.2 血管栓塞法 血管栓塞法也是實(shí)驗(yàn)室制備VD模型的常用方法。血管內(nèi)栓塞的栓子成分對于模型的成功率至關(guān)重要。研究者們在栓子成分的選擇上也是做了諸多嘗試。空氣、纖維蛋白、血凝塊、浮石、玻璃球、鋼微球、罌粟籽、煙草籽、絲線、尼龍線、硅橡膠、石蠟、鐵粉、金球、銀球、花生四烯酸鹽等均被報(bào)道用作制備VD模型的栓子。目前較常用的是血凝塊、石蠟、鐵粉和絲線。

2.2.1 注入血栓法 1982年由Kudo等將大鼠自體血凝塊搗碎后篩選出直徑小于100 μm的血栓栓子從大鼠一側(cè)頸總動脈注入并結(jié)扎，此血栓注入法不僅造成了大鼠同側(cè)皮質(zhì)、海馬和深部灰質(zhì)的梗死，而且造成大鼠的認(rèn)知功能損害。梅建勛等[17]將此法加以改進(jìn)，先夾閉頸總動脈，將同種大鼠自體干燥血凝塊研碎后篩選出直徑小于200 μm的微粒制成栓子溶液，取0.3 mL由頸內(nèi)動脈緩慢注入，注入時(shí)間不少于30 s，同時(shí)開放頸總動脈，使栓子隨頸總動脈的血流進(jìn)入顱內(nèi)。在改良的血栓注入法中，栓子微粒直徑的增大可以造成更為確切的腦梗死，血栓注入方式的改良更好地模擬了人體血栓入腦的過程，而栓子溶液量的減少則降低了造模動物的手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于栓子進(jìn)入顱內(nèi)后停留的部位不固定，因此采用血栓注入法制備的VD模型梗死部位也不固定，梗死灶大小不好控制。

2.2.2 注入石蠟法 從大鼠胸骨左緣心跳最明顯處進(jìn)針(距中線約0.5 cm，進(jìn)針0.5 cm～1 cm)，回抽見鮮血后將小劑量液狀石蠟注入左心室，液狀石蠟栓子隨著血液循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)造成大鼠多發(fā)性腦缺血模型。研究表明向大鼠體內(nèi)注入小劑量液狀石蠟僅可使腦組織產(chǎn)生多發(fā)性梗死，而不會使其他器官發(fā)生缺血性改變。腦組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)此法所致腦梗死灶多發(fā)生在腦白質(zhì)，呈多個島樣，部分大腦皮質(zhì)及海馬的神經(jīng)細(xì)胞也會出現(xiàn)缺血性改變[18]。該方法避免了頸部手術(shù)，操作簡單，創(chuàng)傷小，術(shù)后感染發(fā)生率低，適用于藥物療效等長期性觀察研究。其不足之處在于栓子進(jìn)入顱內(nèi)后造成的梗死部位不確定。

2.2.3 注入鐵粉法 注入鐵粉法是在大鼠顱外安置小磁鐵后由舌下靜脈注入鐵粉，通過磁鐵的引導(dǎo)作用使鐵粉聚集到指定區(qū)域，造成相應(yīng)區(qū)域的腦血管栓塞。造模后大鼠通過行為學(xué)觀察、電迷宮檢測和分析類P3電位的變化，認(rèn)為建立了可靠的VD模型。趙小貞等[19]就此法與2-VO法進(jìn)行了對比，認(rèn)為二法均可建立可靠的VD動物模型。注入鐵粉法利用磁鐵的引導(dǎo)很好地解決了傳統(tǒng)栓塞法所制VD模型梗死部位不確定這一難題，同時(shí)還具有微創(chuàng)、易操作、模型重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，但此法制備的VD模型腦梗死部位單一，與臨床VD常為顱內(nèi)多發(fā)病灶的特點(diǎn)存在一定的差異。此外，鐵粉本身是否會對腦組織產(chǎn)生理化影響尚不明確。

2.2.4 大腦中動脈線栓法 尹軍祥等[20]將尼龍線從頸內(nèi)靜脈插入后實(shí)現(xiàn)大腦中動脈阻塞導(dǎo)致腦缺血，2 h后向外提拉線頭使大腦中動脈再灌注，形成腦梗死模型。該法避免了開顱損傷，動物神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，因此容易獲得VD模型，成模率高。但該法受線栓的種類、線栓的制備方法、線栓的插入方法和入腦深度等因素影響較大[21]，對實(shí)驗(yàn)者操作要求較高，模型穩(wěn)定性和重復(fù)性較差。

2.3 其他的西醫(yī)造模方法 尚有光化學(xué)誘導(dǎo)法、去大腦皮層法、立體定向內(nèi)皮素-1顱內(nèi)注射法、M-受體東莨菪堿顱內(nèi)注入法、轉(zhuǎn)基因法等，但由于難以排除外源性干擾、手術(shù)創(chuàng)傷重、技術(shù)難度大、費(fèi)用高昂等原因限制其科研大規(guī)模應(yīng)用。

2.4 模擬中醫(yī)證型的VD造模方法 為了進(jìn)一步研究中醫(yī)藥對VD的防治作用，已有學(xué)者嘗試做了模擬中醫(yī)證型的VD模型研究。易亞喬等[22]運(yùn)用“勞則耗氣”的原理，對模型組大鼠經(jīng)行為期3周的力竭游泳訓(xùn)練后采用2-VO法造模，由此認(rèn)為建立了氣虛血瘀型VD模型。萬睿等[23]采用高脂乳劑連續(xù)灌胃大鼠15 d后再以2-VO法造模，即認(rèn)為構(gòu)建了脈絡(luò)瘀滯型VD模型。這類中醫(yī)證型的研究對于癥候因素的控制是模型成功與否的關(guān)鍵。此外，由于缺乏有效的證型評價(jià)指標(biāo)，中醫(yī)的造模方法是否模擬了預(yù)期的證型尚待考究。

3 VD模型的評價(jià)方法

根據(jù)國際血管性行為與認(rèn)知障礙學(xué)會的聲明，VD的診斷需要考慮兩個方面：一是確定存在認(rèn)知功能障礙；二是確定血管疾病是引起認(rèn)知缺陷的主要但非唯一的病因[24]。VD模型是否造模成功的評判自然也要從這兩點(diǎn)出發(fā)。任何一個VD模型，只有同時(shí)滿足存在認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能障礙主要由血管損傷所致這兩個條件，才能被認(rèn)為是合格的。認(rèn)知功能的檢測主要包括動物的學(xué)習(xí)、記憶、避害、辨識能力，檢測方法包括跳臺法、避暗法、穿梭箱法、迷宮實(shí)驗(yàn)等，其中以Morris水迷宮應(yīng)用最為廣泛。血管損傷的檢測包括如血沉、紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)檢測及損傷部位腦組織的病理學(xué)檢測。造模前后海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的時(shí)程增強(qiáng)、凋亡情況及Bax、Bcl-2、Caspase-3、AVP、Aβ1-40等蛋白表達(dá)的變化情況均是常見的模型評價(jià)指標(biāo)。模擬中醫(yī)證型的VD造模方法目前尚缺乏有效的證型評價(jià)指標(biāo)。

4 VD模型評價(jià)時(shí)間的選擇

文獻(xiàn)報(bào)道成模時(shí)間點(diǎn)在術(shù)后的3 d～28 d。孫潔薈等[25]通過比較分析造模術(shù)后1 d、7 d、14 d、21 d、28 d大鼠模型海馬神經(jīng)元的組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)上述不同時(shí)間點(diǎn)大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量均顯著減少，其中以術(shù)后14 d組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元最少，超微結(jié)構(gòu)顯示神經(jīng)元變性、核固縮最明顯，此后隨著側(cè)支循環(huán)的建立，腦血流不斷恢復(fù)，海馬神經(jīng)元數(shù)量開始增加，神經(jīng)元損傷逐漸改善。因此，觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)選擇在造模成功后2周為宜。

5 小結(jié)與展望

VD造模方法種類繁多，各有優(yōu)劣，目前尚無證據(jù)表明某種造模方法明顯優(yōu)于其他。研究者應(yīng)綜合考慮研究目的、實(shí)驗(yàn)環(huán)境、技術(shù)能力、經(jīng)濟(jì)情況等多個因素選擇適當(dāng)?shù)脑炷７椒?。近年來，中醫(yī)診療方法在臨床VD的防治中優(yōu)勢凸顯，研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療對于病人自覺癥狀、精神神經(jīng)癥狀改善以及提高長谷川癡呆量表(HDS)、日常生活能力量表(ADL)的評分均優(yōu)于單純西醫(yī)治療[26]。但中醫(yī)治療講究分證論治，而目前國內(nèi)外鮮有復(fù)制中醫(yī)證候VD模型方法和相關(guān)證型評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)道。而西醫(yī)的造模方法經(jīng)過大量研究，無論是在造模技術(shù)還是模型評價(jià)指標(biāo)方面，均已較為成熟。因此如何在傳統(tǒng)西醫(yī)的造模方法基礎(chǔ)上巧妙地融入不同中醫(yī)證候要素，從而創(chuàng)建新的VD動物模型對研究VD的防治具有重大意義，這也是今后探索、努力的方向。

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(本文編輯郭懷印)

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10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．018

1672-1349(2016)04-0391-04

2015-10-09)