精神心理疾病對心血管負(fù)性作用機(jī)制的研究進(jìn)展

楊一波，宋春莉，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李　倩，留志賢，蔡　丹

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

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精神心理疾病對心血管負(fù)性作用機(jī)制的研究進(jìn)展

楊一波，宋春莉*，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李倩，留志賢，蔡丹

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

隨著2014年《在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識》的發(fā)表，雙心醫(yī)學(xué)也越來越被醫(yī)療工作者所重視，國外內(nèi)已發(fā)表的許多研究結(jié)果都明確證實了焦慮、抑郁等精神心理因素增加了心血管疾病患者主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生風(fēng)險[1-3]，同時也有不少研究表明通過對心血管內(nèi)科患者的心理干預(yù)可明顯降低其心血管再入院率[3，4]。但這些研究多停留在臨床觀察層面，有關(guān)精神心理問題對心血管負(fù)性作用的機(jī)理機(jī)制方面的研究仍很少。因此，本文主要針對雙心疾病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1　雙心醫(yī)學(xué)的概況

雙心醫(yī)學(xué)又稱心理心臟病學(xué)(Psycho-cardiology) 或精神心臟病學(xué)，是心身醫(yī)學(xué)的一個重要分支，主要研究心理疾病與心臟病的相關(guān)性，即研究人的情緒與心血管系統(tǒng)之間的深層聯(lián)系，以及控制這些心理疾病對心血管疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

心血管內(nèi)科住院患者比較常見的心理障礙集中在抑郁、焦慮、失眠、緊張、恐懼等，其中抑郁和焦慮是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。在我國綜合醫(yī)院心內(nèi)科就診患者抑郁患病率為10.55%，焦慮障礙患病率為7.77%[5]。合并抑郁癥的冠心病患者更容易求助于急診和救護(hù)車，住院率高，康復(fù)治療效果差。有研究表明，合并抑郁癥的患者發(fā)生MACE的風(fēng)險是非抑郁組的1.5倍，再住院率是非抑郁組的近2倍，其預(yù)后不良，復(fù)發(fā)率、病死率均顯著增加[6]。

2　雙心疾病的機(jī)制

2.1交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸功能亢進(jìn)

自主神經(jīng)功能紊亂是把精神心理疾病與心血管疾病聯(lián)動起來的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中最主要的機(jī)制是在抑郁患者中明確存在的壓力途徑的激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能亢進(jìn)。

已有大量研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁狀態(tài)下機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，并不斷有新的研究印證這一結(jié)論[7，8][8]。心率變異性(heartratevariability，HRV)分析是目前最常用來評估心臟自主神經(jīng)張力變化的一種非侵入性的方法。通過分析其中高低頻域的改變，可評估交感及副交感興奮性[9]。

交感神經(jīng)張力增高，主要通過對腎上腺素能受體對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括：①竇房結(jié)、房室結(jié)以及心肌的β1受體激動，改變鉀、鈉、鈣等離子通道的開閉，引起心率加快，傳導(dǎo)加快，心肌收縮力增強，自律性提高，心肌耗氧量增加；②心交感神經(jīng)對冠脈的直接作用是通過α受體使冠脈血管收縮，心肌供血減少；③交感興奮時，對動脈粥樣斑塊的垂直應(yīng)力增加，加劇斑塊的不穩(wěn)定和破裂可能；④交感功能亢進(jìn)加重心肌重構(gòu)。另外，中樞交感神經(jīng)興奮性增強，減低室顫閾值，增加心源性猝死的發(fā)生率。

HPA軸功能亢進(jìn)，兒茶酚胺大量釋放入血，除了作為腎上腺素能受體激動劑，參與上述病理生理過程，直接加重心肌缺血、缺氧；還可引起腎素、胰島素、胰高血糖素、甲狀腺激素及降鈣素等多種激素濃度的變化，使體內(nèi)糖脂代謝紊亂，增加血液粘稠度，促動脈粥樣硬化，增加心血管疾病風(fēng)險。

2.2促炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)

近年來認(rèn)為炎癥反應(yīng)與冠心病密切相關(guān)，氧化應(yīng)激促發(fā)粥樣斑塊的形成，而心理因素可增加機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)[10]。多項研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者血清中超敏C-反應(yīng)蛋白(HsCRP)、血清髓過氧化物酶(MPO)、脂氧素A4(LXA4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)等炎癥指標(biāo)水平明顯高于對照組高[11，12][12]；也有研究提示抗抑郁治療后患者外周血單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1，參與單核細(xì)胞進(jìn)入動脈內(nèi)膜，對動脈粥樣硬化病變有較好的特異性)顯著回降，此研究同時提示抑郁障礙通過啟動NF-κB表達(dá)，在基因轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]。

2.3血管內(nèi)皮功能障礙

“內(nèi)皮損傷學(xué)說”是冠心病及其他心血管事件發(fā)生的公認(rèn)的核心病理生理機(jī)制之一。在健康狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，防止血小板聚集、單核細(xì)胞及血小板在血管壁的粘附等諸多功能。而這些功能的發(fā)揮主要依靠內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的多種血管活性物質(zhì)，如NO、內(nèi)皮素-1(ET-1)等。血管內(nèi)皮功能障礙引起NO和ET-1釋放失衡，ET-1明顯增加，使血管對舒血管物質(zhì)反應(yīng)性降低、平滑肌細(xì)胞增殖，血管纖維化，最終導(dǎo)致冠心病。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者較正常人群其血漿NO顯著降低而ET出現(xiàn)明顯升高，且抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與ET-1呈正相關(guān)[14]。抑郁、應(yīng)激等心理精神因素對內(nèi)皮損傷的機(jī)制仍待更加深入的基礎(chǔ)研究來明確。

例如某企業(yè)需要為其員工建設(shè)一棟公寓樓，項目計劃投資控制在5 500萬元以內(nèi)。未使用限額設(shè)計時，初步計算得到項目造價為5 900萬元，超出了限額投資。采用限額設(shè)計，設(shè)計人員利用價值工程在方案設(shè)計的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計，將投資控制在了限額內(nèi)。

2.4血小板受體改變和血小板反應(yīng)性增加

急性心理應(yīng)激及長期過大的壓力誘發(fā)凝血因子活化，血小板反應(yīng)性增加，以及纖溶系統(tǒng)的激活[15，16]。長期的強烈應(yīng)激引發(fā)血液高凝，而隨著時間的推移，大量纖維蛋白沉積在血管壁，加速動脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的樣本血漿中，血小板活化因子CD62p、CD63的表達(dá)和血漿血小板第4因子(PF4)的水平均顯著高于對照組[17]。而這些血小板活性物質(zhì)的釋放，使血小板進(jìn)一步聚集、凝血時間縮短、加之血栓素A2-前列環(huán)素失衡，更促進(jìn)了動脈硬化病理過程的發(fā)展。

2.5促凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)

心理精神疾病對凝血及纖溶系統(tǒng)作用的始動因素是交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，高濃度的兒茶酚胺釋放入血，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)“第二信使”環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，引發(fā)血小板數(shù)量及活性的增加，血小板粘附聚集作用增強，凝血系統(tǒng)功能亢進(jìn)。此外，Ⅶ因子和纖溶酶原激活劑抑制物活性增加，纖溶系統(tǒng)活性被抑制。這些病生理改變都會增加血栓形成風(fēng)險，增加心梗、冠心病發(fā)生。一項為期五年的前瞻性隊列研究提示：抑郁癥狀與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的加速進(jìn)展獨立相關(guān)，炎癥可能大幅調(diào)節(jié)抑郁與頸動脈IMT進(jìn)展的關(guān)系[18]。

2.6心理變異性降低以及基線心率的改變

已有報告證實，基線心率的提高是抑郁癥患者心源性猝死的一個重要信號[19]。國內(nèi)一項臨床實驗證實，嚴(yán)重的抑郁癥和HRV指標(biāo)呈線性相關(guān)。在抑郁組，心律失常的發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，特別是室上性心律失常[20]。另外，抑郁的嚴(yán)重程度與心率變異性之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。一個系統(tǒng)的薈萃分析顯示，相較于輕度抑郁癥患者，重度抑郁癥患者的有較低的心率變異性。在基礎(chǔ)心臟病人群中，心率變異性降低的患者，可影響預(yù)后，增加猝死的危險性。這或許是合并有情緒障礙的心血管病患者死亡率增高的原因。

2.7基因多態(tài)性

在21世紀(jì)初期就有學(xué)者提出，心理疾患與心血管疾病間可能存在共同的遺傳機(jī)制[21]?；蜃儺悓?dǎo)致特定的基因序列出現(xiàn)遺傳差異，在人群中同時存在多種差異被稱為基因的多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性是人群對特定疾病易感的深層原因。而尋找同時影響心理疾患和心血管疾病患者的基因多態(tài)性位點，被一些研究者作為攻克雙心疾病機(jī)制的新靶點。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)是目前研究比較深入的基因多態(tài)性位點。五羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)(5-HTTLPR)多態(tài)性與焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等多種精神疾病密切相關(guān)[22，23]。如果5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因出現(xiàn)遺傳差異，將導(dǎo)致腦區(qū)杏仁核活動出現(xiàn)異常。另一方面，5-HTT基因突變也與原發(fā)性肺動脈高壓，室性心動過速，心肌梗死等心血管結(jié)構(gòu)、功能異常相關(guān)[24]。此外，兒茶酚轉(zhuǎn)移酶基因、色氨酸羥化酶2基因、人類膽堿轉(zhuǎn)運體基因以及單胺氧化酶A基因等也與情緒加工及心血管結(jié)構(gòu)、功能有關(guān)，基因多態(tài)間交互作用并產(chǎn)生影響。

2.8行為因素的影響

從精神心理學(xué)常用的認(rèn)知-行為學(xué)說分析，行為異常可部分或全部解釋精神心理因素與心血管疾病預(yù)后之間的相互關(guān)系。存在精神心理問題的人群，對生活的方方面面都表現(xiàn)為不積極態(tài)度，甚至消極悲觀。在醫(yī)療健康方面，則具體表現(xiàn)為一下方面：①更少堅持藥物治療，依從性差；②更少接受健康管理如監(jiān)測并控制體重、血壓、血糖、心率等；③更少地進(jìn)行隨診及必要檢查。有大型薈萃分析證實，抑郁癥與包括心血管疾病在內(nèi)的慢性疾病的用藥依從性相關(guān)，且抑郁癥嚴(yán)重程度與患者依從性正相關(guān)[25]。從這個角度分析總結(jié)，不論精神心理疾病本身是否與心血管疾病不良預(yù)后存在直接因果關(guān)系，但它必然為患者接受最佳治療增加了障礙。

3　雙心醫(yī)學(xué)的展望

大多數(shù)的調(diào)查研究治療心血管疾病并發(fā)的抑郁癥都集中在安全性和有效性，很少有證據(jù)表明，在這些患者中，治療抑郁癥提高生存率。鑒于預(yù)防性治療策略尚未完全制定，未來的研究應(yīng)集中在產(chǎn)生更好的理解抑郁癥和心臟疾病的神經(jīng)生物學(xué)為基礎(chǔ)的更為合理的、有效的治療雙心問題方法。

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