17例耐藥肺結(jié)核外科手術(shù)后治療失敗的原因分析

張靜 岳淑敏 尹韶華 王冬冬 張金福 高微微

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17例耐藥肺結(jié)核外科手術(shù)后治療失敗的原因分析

張靜 岳淑敏 尹韶華 王冬冬 張金福 高微微

目的 分析耐藥肺結(jié)核患者行外科手術(shù)治療后失敗的原因，以吸取經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。方法 回顧分析1992年10月至2014年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院內(nèi)科住院和門診接診的17例經(jīng)胸外科手術(shù)后治療失敗耐藥肺結(jié)核患者，其中診斷多耐藥肺結(jié)核(PDR-PTB)患者1例，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者9例和廣泛耐藥肺結(jié)核(XDR-PTB)患者7例。胸外科進(jìn)行病灶部位的肺葉切除15例和一側(cè)全肺(患肺)手術(shù)切除2例。分別分析手術(shù)前和手術(shù)后耐藥肺結(jié)核治療是否規(guī)范與手術(shù)后治療失敗原因及轉(zhuǎn)歸。 結(jié)果 術(shù)前17例和術(shù)后16例均使用了2～3種“可能敏感”的抗結(jié)核藥物，術(shù)后另一例雖然選擇了4種敏感藥，但療程僅2個月；其中有4例MDR-PTB 患者術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗后，更換至少4種敏感藥物的有效方案治療后治愈；8例術(shù)后反復(fù)應(yīng)用不足4種敏感藥的方案進(jìn)行治療而未治愈(其中PDR-PTB 1例并發(fā)糖尿病，反復(fù)治療后轉(zhuǎn)為XDR-PTB；其他有MDR-PTB 3例，XDR-PTB 4例)；5例(其中MDR-PTB 2例，XDR-PTB 3例)術(shù)前和術(shù)后反復(fù)應(yīng)用一線和二線抗結(jié)核藥物，每次均不能組成有效的治療方案，持續(xù)菌陽，治療失敗，和并發(fā)肺部感染和呼吸衰竭而死亡。結(jié)論 耐藥肺結(jié)核患者手術(shù)前和手術(shù)后選擇無效方案或采用有效方案而療程不足，會增加手術(shù)后治療失敗的風(fēng)險。

結(jié)核，肺/外科學(xué)； 抗藥性，微生物； 抗藥性，多藥

外科手術(shù)是耐藥肺結(jié)核患者綜合治療可以選擇的重要輔助手段之一[1-2]，術(shù)前和術(shù)后有效的抗結(jié)核藥物治療方案、最佳的手術(shù)時機(jī)和足夠的療程是確保外科手術(shù)治療成功的關(guān)鍵。沒有足夠的至少4種有效的藥物(即敏感藥物)進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后的治療，或者手術(shù)時機(jī)選擇過早，藥物還沒有起效，或者手術(shù)時機(jī)選擇過晚，所剩敏感藥物不足4種，則外科手術(shù)治療的風(fēng)險將會明顯提高。為此，筆者總結(jié)和分析耐藥肺結(jié)核患者術(shù)后失敗原因，對其術(shù)前和術(shù)后化療方案是否規(guī)范合理，從內(nèi)科角度探討外科手術(shù)治療失敗的原因。

資料和方法

一、 研究對象

選擇1992年10月至2014年10月首都醫(yī)科大學(xué)北京胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科和門診患者術(shù)前痰檢診斷多耐藥肺結(jié)核(PDR-PTB)患者1例，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者9例和廣泛耐藥肺結(jié)核(XDR-PTB)患者7例，總計17例。男12例，女5例；年齡范圍17～44歲，平均年齡(34.35±6.77)歲；原發(fā)耐藥7例，繼發(fā)耐藥10例。17例中術(shù)前并發(fā)反復(fù)咯血2例，并發(fā)膿氣胸3例，并發(fā)糖尿病1例，無并發(fā)癥11例；術(shù)后并發(fā)支氣管瘺4例，胸壁切口瘺1例。其中，7例術(shù)前和術(shù)后均在我院診治，10例由其他醫(yī)院手術(shù)后治療失敗轉(zhuǎn)我院治療。胸外科行病灶空洞部位的肺葉切除15例和一側(cè)全肺(患肺)切除2例。行1次胸外科手術(shù)15例、2次1例、3次1例。17例患者均經(jīng)過我院住院和門診隨訪≥18個月。手術(shù)后治療失敗17例，其中術(shù)后進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療失敗后再更換有效抗結(jié)核藥物治療方案后治愈4例，術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗更換治療方案仍然未治愈8例，術(shù)后反復(fù)抗結(jié)核藥物治療無效并發(fā)肺部感染和呼吸衰竭等死亡5例。17例術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗患者的痰標(biāo)本經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢測，均確診為MDR-PTB和XDR-PTB。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 結(jié)核分枝桿菌檢測：送檢痰標(biāo)本均采用改良羅氏培養(yǎng)法+菌種鑒定+藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)，以及菌種鑒定后排除非結(jié)核分枝桿菌肺?。凰谢颊咝g(shù)前或術(shù)后均確診為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。

2. 耐藥肺結(jié)核治愈和治療成功率標(biāo)準(zhǔn)：參見《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[3]。

3. 手術(shù)治療失敗：是指手術(shù)后在手術(shù)切除部位鄰近的同側(cè)肺組織6個月內(nèi)又出現(xiàn)新的活動性結(jié)核病灶和(或)手術(shù)端的支氣管出現(xiàn)結(jié)核性支氣管的殘端瘺或切口胸壁瘺，患者痰檢結(jié)果均為涂陽培陽，菌種鑒定仍為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。

4. “可能敏感”藥：是指方案含有曾經(jīng)應(yīng)用過的藥物，但患者治療失敗(如：PZA、Lfx、PAS、Pto或Am等其中的1～2種藥，曾應(yīng)用時間在2～6個月左右)。

5. 耐多藥結(jié)核病患者規(guī)范治療或有效的治療方案：是指對患者至少應(yīng)用4種有效的(未曾應(yīng)用過的)敏感的抗結(jié)核藥物組成的方案，強(qiáng)化期至少6個月，術(shù)前和術(shù)后總療程至少18～24個月。

6.未常規(guī)應(yīng)用藥物：在本研究中是指利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)和環(huán)絲氨酸(Cs)，這3種藥在2009年前由于時常缺貨或價格昂貴，北京胸科醫(yī)院未常規(guī)應(yīng)用。

三、研究方法

選取1992年10月至2014年10月，筆者在臨床和門診所見的部分耐藥肺結(jié)核先內(nèi)科治療效果不佳轉(zhuǎn)胸外科手術(shù)病灶肺葉或患肺切除，術(shù)后治療失敗的患者17例。行肺結(jié)核外科手術(shù)的患者一般治療上分為三步：內(nèi)科治療-外科手術(shù)-內(nèi)科治療。術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗17例患者，經(jīng)過內(nèi)科住院及門診隨訪至少18個月。筆者分析該17例患者手術(shù)前的耐藥性和治療方案及手術(shù)后的耐藥性和治療方案，探討手術(shù)前和手術(shù)后對患者的耐藥性化療是否規(guī)范(包括所用敏感藥物品種及療程)，分析術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗的原因。

結(jié) 果

一、術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗經(jīng)更換治療方案后治療成功的4例患者情況

4例患者均為MDR-PTB。這4例中有3例術(shù)前和術(shù)后治療方案仍應(yīng)用以往治療失敗的一線抗結(jié)核藥物，致術(shù)后治療失敗。及時更換二線至少4種敏感藥物后，治療療程達(dá)12個月以上后治愈。這4例中有1例，反復(fù)治療10年，曾多次應(yīng)用一線和二線藥物治療失敗(期間手術(shù)治療也失敗)，術(shù)后藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對E、Km、Am、Cm、Pto敏感，其余全部耐藥。國內(nèi)沒有進(jìn)行Lzd、Cs 和Cfz等藥物的藥敏試驗(yàn)，患者也未曾服用過此藥。更換新的治療方案Lzd、 Cs、Cfz、Cm 和Mfx，治療6個月空洞閉合，痰菌陰轉(zhuǎn)，1年后治愈。

上述4例患者的共性是開始術(shù)后抗結(jié)核藥物治療方案中不足4種敏感藥物(方案不合理)，故開始均失敗，后更改治療方案，使得至少有4種有效的敏感藥物組成的治療方案(方案合理)，療程至少1年，最終均得到治愈。

二、術(shù)前和術(shù)后抗結(jié)核藥物治療方案欠規(guī)范致手術(shù)后治療失敗的8例患者情況

8例患者中PDR-PTB 1例、MDR-PTB 3例、XDR-PTB 4例。其中7例為術(shù)前和術(shù)后化療方案不規(guī)范，每次組成的抗結(jié)核藥物治療新方案中均不足4種敏感藥，一般為2～3種“可能敏感藥”，這2～3種“可能敏感藥”中都是曾經(jīng)反復(fù)應(yīng)用過的藥物，致手術(shù)治療后抗結(jié)核藥物治療失敗(其中有1例PDR-PTB并發(fā)糖尿病，反復(fù)治療后轉(zhuǎn)為XDR-PTB)。另有1例術(shù)后化療方案中雖然應(yīng)用了4種敏感的二線藥物，但僅用2個月即停藥而導(dǎo)致失敗，失敗后又用2～3種“可能敏感藥”，使得繼續(xù)失敗。

三、死亡患者術(shù)前和術(shù)后抗結(jié)核藥物治療情況

5例患者死亡(MDR-PTB 2例，XDR-PTB 3例)，死亡時間均在2009年之前。有4例術(shù)前曾反復(fù)內(nèi)科治療無效，致敏感藥所剩無幾，不足以組成一組有效的至少4種敏感藥的合理方案；遂轉(zhuǎn)外科手術(shù)，術(shù)后仍給予既往已用過的無效的藥物(其中有2例術(shù)后仍給予已明確為耐藥的一線藥物，當(dāng)時尚未出臺耐多藥結(jié)核病的規(guī)范治療原則，錯誤認(rèn)為雖然患者對H、R耐藥，但是由于是殺菌藥，所以術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用)，致手術(shù)后抗結(jié)核治療失敗，病情不斷進(jìn)展。另有1例應(yīng)用4種可能敏感藥，但是并發(fā)大咯血，行急診手術(shù)，術(shù)后大約10 d患者又并發(fā)肺部感染和支氣管殘端瘺，術(shù)后仍痰菌陽性，導(dǎo)致治療失敗而死亡。

5例死亡患者的共性是：不規(guī)范組合的一線和二線藥物全部應(yīng)用過，每次組合藥物中均不足至少4種有效的或沒有用過的4種敏感藥或新藥，致多次術(shù)前和術(shù)后化療均失敗。而且患者反復(fù)并發(fā)肺部其他細(xì)菌的感染，終因呼吸衰竭而死亡。

討 論

有關(guān)耐藥肺結(jié)核的手術(shù)時機(jī)、適應(yīng)證和禁忌證的專家觀點(diǎn)較多，一直存有爭議[4-6]，尚未達(dá)到業(yè)內(nèi)共識，特別是患者手術(shù)的最佳時機(jī)，術(shù)前和術(shù)后要用多少敏感藥，以及多長療程才能保證手術(shù)治療的成功尚無明確定論[7-11]。

本研究對先進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療效果不佳、再轉(zhuǎn)外科行病灶肺葉或一側(cè)患肺手術(shù)切除，最終還是治療失敗的17例患者進(jìn)行了回顧總結(jié)，提示耐藥結(jié)核病行外科手術(shù)治療不應(yīng)作為常規(guī)的治療措施，但可以作為綜合治療可選的措施之一。因?yàn)?，術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗更換新的有效的(至少4種敏感藥)方案，即使外科手術(shù)治療失敗，仍可扭轉(zhuǎn)治療失敗而獲得治療的成功(本研究中有4例這樣的患者)。也證明術(shù)后選擇合理的有效方案對治療成功很關(guān)鍵。

本組8例術(shù)后反復(fù)抗結(jié)核藥物治療失敗的患者治療過程提示：術(shù)前和術(shù)后沒有選擇至少4種敏感藥組成有效方案，或者雖然應(yīng)用方案合理(有4種敏感的二線藥物)但療程僅2個月，即敏感的藥物不足或療程不夠這2個關(guān)鍵因素是導(dǎo)致術(shù)后抗結(jié)核藥物治療失敗的主要原因。

本研究分析術(shù)前與術(shù)后化療方案與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果可見手術(shù)治療的成功與否很大程度上與術(shù)前和術(shù)后化療方案強(qiáng)弱、是否合理及是否有足夠的療程密切相關(guān)。手術(shù)自然是要解決藥物解決不了的“局限”問題，如慢性纖維化空洞和損毀肺等，而不能解決肉眼看不見的“潛伏”問題。對“潛伏”的肉眼看不見的“子灶”應(yīng)要考慮；術(shù)后一定要有至少4種敏感藥組成的有效治療方案，且至少經(jīng)過1年以上的治療才能保證手術(shù)治療的成功。如果術(shù)前內(nèi)科治療時間不充分(如要切除與病變相連的支氣管結(jié)核未治療穩(wěn)定)，手術(shù)時機(jī)未選好，則術(shù)后失敗風(fēng)險一樣很高。這點(diǎn)與WHO 2008年版XDR-PTB患者處理指南中的第7章[1]和WHO 2014年版耐藥結(jié)核病管理指南(XDR-PTB治療)[12]所述有所不同。上述指南提出：如果病變局限，可以考慮手術(shù)，并也指出XDR藥物選擇是非常有限的。藥物選擇有限，即沒有足夠敏感藥物做保護(hù)，談“可以考慮手術(shù)”是否欠妥(僅考慮了肉眼所見的局限問題，而沒有更深入地考慮客觀存在的肉眼看不見的“子灶”問題，即看不見“隱患”問題)？或者上述指南認(rèn)為這些“子灶”或看不見的“隱患”菌量小，不需要太強(qiáng)的治療，但實(shí)際從臨床術(shù)后失敗的情況來看是必須考慮的。因?yàn)槿庋劭床灰姷脑≡钹徑谓M織的微小病變在沒有有效藥物治療的控制下，其病變將會逐漸由小變大而發(fā)展成為大的新病灶，致術(shù)后治療失敗。

早年肺結(jié)核外科治療的禁忌證[13]為“患有支氣管結(jié)核、支氣管狹窄等不宜手術(shù)”。也就是說MDR-PTB或XDR-PTB患者在沒有有效地治療支氣管結(jié)核使其好轉(zhuǎn)穩(wěn)定的情況下，不宜手術(shù)。因?yàn)橹夤軘喽说穆越Y(jié)核性炎癥沒有充分有效的治療則不易愈合，否則將會出現(xiàn)支氣管結(jié)核的殘端瘺。本研究就有4例患者術(shù)后繼發(fā)殘端瘺。筆者站在內(nèi)科角度認(rèn)為：要避免結(jié)核性支氣管殘端瘺，就需要術(shù)前對支氣管結(jié)核進(jìn)行充分和有效的治療，在要切除的支氣管斷端病變穩(wěn)定后再做手術(shù)為宜。

在現(xiàn)階段有相當(dāng)部分醫(yī)生(包括WHO耐藥結(jié)核治療指南2014年版[12])均認(rèn)為，藥物無法解決(沒有足夠敏感藥，如XDR)或敏感藥不足4種不能組成有效的方案，才想到外科并轉(zhuǎn)到外科手術(shù)采取“一切了之”的方法。而本研究結(jié)果提示：這種做法有很高的術(shù)后治療失敗風(fēng)險。因此，外科醫(yī)生提出將手術(shù)的窗口前移[14]，即不能等待內(nèi)科反復(fù)治療失敗再選擇做外科手術(shù)，如此所剩無幾的抗結(jié)核敏感藥物必將導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險加大。這也是外科醫(yī)生從失敗中吸取的教訓(xùn)。但也要注意，雖然手術(shù)的窗口前移，而選擇手術(shù)時間過早、病變尚未局限、支氣管結(jié)核尚未穩(wěn)定等，也一樣會使得手術(shù)的風(fēng)險加大。臨床均可見到國內(nèi)外MDR內(nèi)科治療1～2個月行手術(shù)病灶切除治療后失敗的患者。

綜上所述，在患者心肺功能良好等具備外科手術(shù)條件的前提下，術(shù)前在治療耐藥肺結(jié)核患者時要達(dá)到至少4個基本條件：(1)要確保有效的(至少4種)敏感藥物；(2)有活動性支氣管結(jié)核時應(yīng)該治療至病灶穩(wěn)定；(3)非切除的肺葉病灶必須穩(wěn)定；(4)術(shù)前進(jìn)行有效的抗結(jié)核藥物治療時間要達(dá)到6個月左右，術(shù)后抗結(jié)核藥物治療時間至少達(dá)12個月為宜。這是筆者從外科手術(shù)失敗后獲取的經(jīng)驗(yàn)，也是當(dāng)今值得探討的觀點(diǎn)，與文獻(xiàn)報道略有不同[15-17],但與我國上海肺科醫(yī)院外科手術(shù)治療所提出的手術(shù)前患者的基本條件大體相同[18]。現(xiàn)階段，在國內(nèi)沒有更多的上市新藥(或組不成至少4種有效的敏感藥物)的情況下，XDR-PTB手術(shù)肺葉切除治療應(yīng)慎重。

本研究的不足之處為無法收集更多的MDR-PTB或XDR-PTB手術(shù)治療成功的患者作為對照。

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(本文編輯：范永德)

Analysis on causes of failure cases underwent surgical treatment in 17 patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis

ZHANGJing*,YUEShu-min,YINShao-hua,WANGDong-dong,ZHANGJin-fu,GAOWei-wei.

*EmergencyDepartment,CapitalMedicalUniversity,BeijingChestHospital,Beijing101149,China

ZHANGJin-fu,Email:Zjingfu1960@sina.com；GAOWei-wei,Email:gwwjys@sina.com

Objective To analyze the causes of failure cases underwent surgical treatment in order to learn experience and lesson from these cases with drug-resistant pulmonary tuberculosis. Methods We analyzed retrospectively 17 failure inpatients and outpatients with drug-resistant pulmonary tuberculosis underwent surgical treatment including 1 cases with polydrug-resistant pulmonary tuberculosis (PDR-PTB), 9 cases with multidrug-resis-tant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) and 7 cases with extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis (XDR-TB) admitted in Beijing Chest Hospital. Capital Medical University during Oct. 1992 to Oct. 2014. Lobectomy was carried out in 15 cases and one side pneumonectomy in 2 cases. We also analyzed whether the therapeutic regimen was standard before and after surgical treatment,the failure causes and the therapeutic outcomes. Results Two to three kinds probable susceptible antituberculosis drugs were given in 17 cases before surgical treatment and in 16 cases after surgical treatment. One case was given 4 kinds sensitive drugs after surgical treatment, but the duration was only two months. Four failure cases with MDR-TB got cure after changing the regimen with 4 kinds sensitive drugs. Eight cases were failure due to using repeatedly less than 4 kinds of sensitive drugs including one cases complicated with diabetes developed XDR-PTB, MDR-TB in 3 cases and XDR-PTB in 4 cases. Five cases including 2 cases with MDR-PTB and 3 cases with XDT-PTB given invalid regimen with first line and second line antituberculosis drugs repeatedly were failure with sputum smear positive and death due to pulmonary infection and respiratory failure. Conclusion Patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis receive invalid regime or valid regime but inadequate duration before and after surgical treatment will increase the risk of therapeutic failure after surgical treatment.

Tuberculosis，pulmonary/surgery; Drug-resistance, microbiologist; Drug-resistance,multiple

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.008

“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10003009-001-007)

101149首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院急診科(張靜、張金福)，臨床中心(岳淑敏、高微微)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(尹韶華)；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院(王冬冬)

張金福，Email:Zjingfu1960@sina.com；高微微，Email:gwwjys@sina.com

2016-03-24)