兒童高尿酸血癥腎損害的研究進(jìn)展

孫楠 鐘世玲 李蘊(yùn)言 吳菱 狄亞珍

●綜 述

兒童高尿酸血癥腎損害的研究進(jìn)展

孫楠 鐘世玲 李蘊(yùn)言 吳菱 狄亞珍

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是指血清尿酸水平超過人為制定的正常值范圍的上限（通常為同性別、年齡的正常健康人群血清尿酸平均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）。國際上有關(guān)兒童HUA的定義尚未達(dá)成一致，有研究認(rèn)為兒童HUA的定義是血清尿酸水平1～12個(gè)月＞500μmol/L，1～10歲＞320μmol/L；11～15歲男童＞470μmol/L，11～15歲女童＞350μmol/L，15歲以上采用成人標(biāo)準(zhǔn)[1]。近年來我國兒童HUA的發(fā)病率各地均有報(bào)道，于麗華等[2]調(diào)查青島市1 200例7～15歲少年兒童HUA發(fā)病率為10.7%，男童發(fā)病率為17.5%，女童發(fā)病率為3.3%，男童顯著高于女童。本課題組于2012年6月至2013年10月檢測23 217例兒童的血清尿酸水平，其中尿酸水平超過正常范圍（HUA診斷參考成人標(biāo)準(zhǔn)：男＞416μmol/L，女＞357μmol/L）的患兒達(dá)2 099例，HUA發(fā)病率為9.04%，其中男女發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。兒童HUA已被證實(shí)與多種器官損害（關(guān)節(jié)疾病、腎臟疾病、代謝性疾病及心血管疾病等）密切相關(guān)。近10年來多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示HUA與腎損害及急慢性腎病密切相關(guān)[4]；Rodenbach等[5]將慢性腎臟病患兒分為HUA組和血尿酸正常組，歷時(shí)5年的橫縱斷面研究表明HUA是腎損害發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。為此，我們對兒童HUA發(fā)病率及其器官損害機(jī)制已進(jìn)行了一些研究[6-7]，現(xiàn)對尿酸的代謝、兒童HUA的發(fā)病機(jī)制、兒童HUA腎損害的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 尿酸的代謝

人體的尿酸有2個(gè)來源，80%由核酸分解代謝產(chǎn)生即內(nèi)源性，20%從含嘌呤或高蛋白食物中的核苷酸分解而來即外源性[8]。尿酸的生成包括3條途徑、2種機(jī)制。3條途徑即：（1）5-磷酸核糖-1-焦磷酸和谷酰酸胺→5-磷酸核糖-1-胺→次黃嘌呤苷酸→黃嘌呤→尿酸；（2）核酸→腺嘌呤核苷酸→腺苷→次黃嘌呤苷→黃嘌呤→尿酸；（3）核酸→鳥嘌呤核苷酸→鳥苷→鳥嘌呤→黃嘌呤→尿酸。其中參與（1）代謝途徑的酶有酰胺基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）、磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、嘌呤核苷磷酸酶（PNP）、5′-核苷酸酶、黃嘌呤氧化酶（XOD）。參與（2）代謝途徑的酶有HGPRT、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）、腺苷脫氨酶（ADA）、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。參與（3）代謝途徑的酶有HGPRT、ADA、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。3條代謝途徑都參與的酶有HGPRT、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。2種機(jī)制即分解代謝機(jī)制與底物、酶的反饋機(jī)制正負(fù)反饋調(diào)節(jié)尿酸的生成。尿酸的排泄主要依賴腎臟，包括腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后腎小管重吸收[9]。

2 兒童HUA的發(fā)病機(jī)制

2.1 兒童尿酸生成過多 10%兒童HUA與尿酸生成過多有關(guān)，包括內(nèi)源性尿酸生產(chǎn)過多以及獲得性尿酸增加。前者可能與尿酸代謝中的酶基因突變有關(guān)，與尿酸生成過多有關(guān)的基因突變有PRS超活性、HPRT缺乏、AMPD缺乏等。據(jù)報(bào)道兒童時(shí)期早發(fā)性HUA和痛風(fēng)與遺傳代謝性疾病關(guān)系密切，其中HPRT1基因突變可導(dǎo)致兒童Lesch-Nyhan綜合征，PRPS1基因突變可導(dǎo)致PRPS相關(guān)疾病，關(guān)鍵酶的缺陷可使尿酸生成增加。此外糖原累積病Ⅰa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型，分別由于G6PC、SLC37A4、AGL、PYGM、PFKM的基因突變導(dǎo)致骨骼肌三磷酸腺苷（ATP）大量降解，進(jìn)而使尿酸合成增多。獲得性尿酸增多是指某些疾病，如兒童比較多見的為紅細(xì)胞增多癥、橫紋肌溶解、癲癇狀態(tài)、白血病、淋巴瘤放療和化療以及特殊狀態(tài)下如過度運(yùn)動(dòng)，都會(huì)使核酸大量溶解，造成兒童HUA[10-12]。

2.2 兒童尿酸排泄減少 包括兒童原發(fā)性尿酸排泄減少和繼發(fā)性尿酸排泄減少，前者主要見于遺傳性腎臟疾病，屬多基因遺傳缺陷。與尿酸排泄減少有關(guān)的基因有hURAT1、OAT1、OAT3、hUAT、MRP4、MTHFR、UMOD等。其中UMOD基因突變可見髓質(zhì)囊性病、家族性青年高尿酸性腎病[13]。該基因突變可導(dǎo)致近端腎小管腔內(nèi)陰離子交換獲得性功能突變（障礙），尿酸分級排泄顯著減少或近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡，腎血流動(dòng)力學(xué)改變，尿酸分泌率降低。繼發(fā)性尿酸排泄減少主要與兒童疾病及使用藥物有關(guān)。兒童疾病有高血壓、腎動(dòng)脈硬化、腎小球腎炎、糖尿病腎病等導(dǎo)致尿酸腎小球?yàn)V出和腎小管分泌減少。非甾體抗炎藥、左旋多巴、煙酸或環(huán)孢素A等類藥物的使用使腎小管分泌尿酸減少[14]。

3 兒童HUA腎損害的發(fā)病機(jī)制

尿酸在人體內(nèi)以尿酸鹽結(jié)晶以及可溶性尿酸兩種形式存在，結(jié)晶狀態(tài)及過量可溶性尿酸都可以引起腎損害。尿酸鹽結(jié)晶對腎臟的損害包括結(jié)晶直接沉積、結(jié)晶介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)；可溶性尿酸損害腎臟的機(jī)制為血管血流動(dòng)力學(xué)障礙以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活。以下將以兒童與成人腎解剖生理學(xué)及腎臟疾病的差異、尿酸鹽結(jié)晶以及可溶性尿酸對腎臟損害等方面分別闡述。

3.1 兒童與成人腎解剖生理學(xué)及腎臟疾病的差異 兒童與成人腎臟解剖生理學(xué)差異：（1）兒童腎的調(diào)節(jié)能力較弱；（2）腎小球?yàn)V過率較低：新生兒為成人的1/4，3～6個(gè)月為成人的1/2，6～12個(gè)月為成人的3/4，2歲達(dá)成人水平，故不能排除過多的水分和溶質(zhì)，血清尿酸水平較低；（3）腎小管生理功能重吸收能力較低：濃縮功能不足，新生兒及嬰幼兒由于髓袢短，抗利尿激素分泌不足，致濃縮不足，對水鈉的負(fù)荷調(diào)節(jié)較差；（4）新生兒及嬰幼兒易發(fā)生酸中毒：腎臟保留HCO3-的能力差；泌NH3和H+能力低；尿中排磷酸鹽量少。

兒童與成人腎臟疾病的差異：（1）兒童腎臟疾病多因先天性腎臟畸形、急性腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、過敏性紫癜性腎炎等，而成人腎臟疾病多因腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、腎臟腫瘤。（2）相同的腎臟疾病其病理類型也有差異，如腎成人病綜合征多因膜性腎小球病，其病理損害主要為腎小球基膜上皮的破壞，而兒童腎病綜合征的損害主要為微小病變型腎小球病（脂性腎?。?，其病理損害以足細(xì)胞破壞為主。

3.2 兒童尿酸鹽結(jié)晶與腎損害

3.2.1 兒童尿酸鹽結(jié)晶在腎組織的沉積 尿酸是一種水溶性物質(zhì)，在血液中物理溶解度很低，血尿酸水平升高超出其飽和濃度時(shí)，尿酸易沉積于腎小管（尤其是遠(yuǎn)端集合管）和尿道。急性期可以呈灶性炎癥細(xì)胞浸潤及其后纖維組織增生和包繞，形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。慢性期呈腎間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。國外學(xué)者經(jīng)10年研究發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石伴HUA患兒的腎功能較單純泌尿系統(tǒng)結(jié)石患兒差，這提示HUA能影響兒童腎功能[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)約33%～69%的腎結(jié)石患兒伴有HUA[16]。

3.2.3 兒童尿酸鹽結(jié)晶啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng) 有研究報(bào)道過敏性紫癜性腎炎的患兒外周血炎癥因子TNF-a、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）、IL-6、IL-10和C反應(yīng)蛋白的水平顯著增高，提示炎癥在腎病發(fā)病過程中有重要的作用[17]。Valle等[18]研究發(fā)現(xiàn)HUA患兒血清中IL-6、CRP等炎癥因子處于高水平，推測尿酸在炎癥的發(fā)生過程中起重要作用。值得關(guān)注的是，許多兒童風(fēng)濕免疫性疾病如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型皮肌炎等均會(huì)引起腎損害，但其發(fā)病機(jī)制未明。有文獻(xiàn)報(bào)道尿酸與兒童自身免疫性疾病如兒童IgA腎病、兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎，兒童過敏性紫癜性腎炎有關(guān)，提示尿酸可能通過介導(dǎo)自身免疫炎癥參與腎損害的發(fā)生[19]。

NLRP3炎性體及IL-1β在尿酸引起免疫炎癥損傷通路中起重要作用。巨噬細(xì)胞在吞噬尿酸后釋放出的組織蛋白酶B激活NLRP3。NLRP3炎性體誘導(dǎo)IL-1β和IL-18前體轉(zhuǎn)換為活性形式，活化的IL-1β通過激活I(lǐng)L-1受體使趨化因子和其他炎癥調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，中性粒細(xì)胞進(jìn)入腎臟等尿酸鹽沉積部位，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生和進(jìn)展[20]。近年研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）是一個(gè)炎癥趨化因子，在腎組織的表達(dá)可作為炎癥發(fā)生的標(biāo)志。尿酸可激活NF-κB再促進(jìn)MCP-1基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)MCP-1的表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)造成腎小球和腎小管的損傷[21]。

此外，補(bǔ)體途徑在尿酸引起的炎癥中也起重要作用。微小的尿酸鈉晶體表面可吸附IgG，并在補(bǔ)體的參與下誘發(fā)含有Fc受體的中性粒細(xì)胞的吞噬作用。晶體被吞噬后可促使中性粒細(xì)胞膜破裂，釋出各種炎癥介質(zhì)，如趨化因子、溶酶體和胞漿內(nèi)的各種酶，最后導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，參與腎損害的發(fā)生[22]。

3.3 兒童可溶性尿酸與腎損害

3.3.1 兒童腎臟血流動(dòng)力學(xué)障礙 血流動(dòng)力學(xué)是指血液在心血管系統(tǒng)中流動(dòng)的力學(xué)，主要研究血流量、血流阻力、血壓以及它們之間的相互關(guān)系。一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究發(fā)現(xiàn)HUA與高血壓以及由此引發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)障礙相關(guān)[23]。有研究發(fā)現(xiàn)各種類型的腎損害均可伴有血流動(dòng)力學(xué)障礙[24]。尿酸高引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙主要與一氧化氮（NO）減低以及環(huán)氧化酶-2（COX-2）的激活相關(guān)，同時(shí)血液黏滯度的變化也可以影響血流動(dòng)力學(xué)。

NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的活性分子，在維持內(nèi)皮內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)血管舒縮和血壓中發(fā)揮重要作用。HUA可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞NO水平的下降，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，血管舒張作用減弱，腎入球與出球小動(dòng)脈平衡改變和腎小球內(nèi)壓高，進(jìn)而引起腎小球硬化，腎間質(zhì)纖維化，引起腎臟損害。

COX-2表達(dá)與尿酸的水平以及平滑肌細(xì)胞增殖的程度平行。COX-2的激活可導(dǎo)致局部形成促凝血素，增加血小板源性生長因子及其受體mRNA的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和單核細(xì)胞的浸潤。一旦入球小動(dòng)脈增厚和單核細(xì)胞浸潤發(fā)生，腎小球球前動(dòng)脈病變就會(huì)引起腎小球后循環(huán)缺血從而加重腎損害。

血液黏滯度的變化也可以影響血流動(dòng)力學(xué)。隨著血尿酸水平增高，血漿黏稠度增高，血流速度減慢，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)加大，引起蛋白尿、血尿、腎功能降低等腎臟損害。

3.3.2 兒童RASS的激活 尿酸可以直接上調(diào)RASS內(nèi)包括血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-1（ACE-1）、腎素、血管緊張素（Ang）受體等mRNA的表達(dá)和血管緊張素Ⅱ蛋白的分泌[25]。Wolff等[26]通過Meta分析得出RAAS抑制劑可降低尿酸水平，證明了尿酸可激活RAAS。Kuroczycka-Saniutycz等[27]發(fā)現(xiàn)RAAS與兒童原發(fā)性高血壓的HUA密切相關(guān)。

Ohashi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，人類的血尿酸水平與血漿腎素活性有關(guān)，血尿酸升高可以誘導(dǎo)腎小球球旁器的顆粒細(xì)胞腎素的分泌增加。腎素通過以下3種機(jī)制促進(jìn)腎纖維化的進(jìn)展：（1）與AngⅡ受體的直接作用；（2）與腎素受體的結(jié)合，升高腎素原酶活性，進(jìn)而腎素催化能力升高；（3）不依賴腎素的酶活性，直接作用于腎素/腎素原受體。RAAS由腎近曲小管上皮細(xì)胞表達(dá)，參與腎臟的血流平衡以及血壓的穩(wěn)定。AngⅡ?yàn)镽AAS的主要效應(yīng)分子，可以刺激血小板生長因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增生，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈病，而RAAS反之也能增加尿酸水平。

3.3.3 兒童HUA引發(fā)脂代謝紊亂 有研究顯示兒童HUA常伴發(fā)代謝性疾病，如高血脂、高血壓、糖尿病等，其中以脂代謝紊亂最為多見[29]。HUA兒童往往合并肥胖癥，有研究顯示肥胖兒童HUA發(fā)病率高于正常體重兒[14]。隨著生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，兒童肥胖目前已成為全球流行趨勢，而肥胖會(huì)不同程度地影響腎臟功能，導(dǎo)致尿酸排出減少。脂質(zhì)在腎小球內(nèi)聚集，直接或間接地影響細(xì)胞間信號傳遞，刺激系膜細(xì)胞增生和系膜外基質(zhì)積聚，分泌大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，吸引炎癥細(xì)胞趨化和聚集，炎性介質(zhì)又可加重脂質(zhì)引起的腎臟損傷，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腎小球硬化。同時(shí)HUA和脂代謝異常之間存在著惡性循環(huán)的關(guān)系，彼此都會(huì)加重對方的危害程度，如脂代謝異?？梢鹉I動(dòng)脈硬化，使腎血流量減少導(dǎo)致尿酸鹽排泄障礙，形成HUA。

上述尿酸誘導(dǎo)腎損傷的機(jī)制存在著廣泛的交叉，在促進(jìn)腎臟病變發(fā)生、發(fā)展中起著復(fù)雜而重要的作用。兒童HUA與腎損害有著互為因果的關(guān)系。HUA也會(huì)引起兒童腎損害，如腎結(jié)石、急性腎衰竭和尿毒癥等。這可能與尿酸鹽結(jié)晶沉積、激活RAAS以及免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。而兒童的腎損害如過敏性紫癜性腎炎、高血壓性腎病等也會(huì)導(dǎo)致HUA，其反過來又影響腎功能，引起惡性循環(huán)。

4 小結(jié)與展望

兒童HUA在世界各國的發(fā)病率逐年上升，由于部分兒童HUA可無任何癥狀、不易察覺，故如何識別早期HUA，在臨床癥狀出現(xiàn)之前做好預(yù)防工作（如限制高嘌呤飲食的攝入、多飲水、提高運(yùn)動(dòng)量、控制體重等）會(huì)是臨床下一步的研究方向。此外，隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，兒童HUA腎損害的機(jī)制，包括基因多態(tài)性、基因甲基化等的實(shí)驗(yàn)室研究也值得臨床關(guān)注。

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（本文編輯：李媚）

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本刊編輯部

2015-09-13）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015ZDA027）；寧波市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014A610280）

315211 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（孫楠），寧波市婦女兒童醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科（鐘世玲、李蘊(yùn)言、吳菱、狄亞珍）

狄亞珍，E-mail：dyz028sci@163.com