敖 鋒,張自力,宋 健
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絕經(jīng)期婦女激素替代治療對心血管保護(hù)效應(yīng)的研究進(jìn)展
敖 鋒1,2,張自力1,宋 健2
婦女在絕經(jīng)后雌激素水平明顯下降,而激素替代治療對絕經(jīng)期婦女心血管系統(tǒng)究竟是利還是弊尚存在較大的爭議。本文擬就絕經(jīng)期激素替代治療對心血管系統(tǒng)效應(yīng)的早期研究、大規(guī)模臨床研究作一綜述,重點(diǎn)闡述激素替代治療對心血管保護(hù)的主要機(jī)制和產(chǎn)生不同效應(yīng)的可能原因。
絕經(jīng);激素替代治療;心血管保護(hù);血管平滑肌細(xì)胞
早期研究發(fā)現(xiàn)激素替代治療對絕經(jīng)期婦女心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用,因此激素替代治療在20世紀(jì)作為心血管疾病的輔助治療廣泛應(yīng)用于臨床。然而,大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)如婦女健康倡議(women’s health initiative,WHI)的研究結(jié)果[1]表明:激素替代治療不僅對心血管系統(tǒng)無效,反而會增加絕經(jīng)后婦女心血管疾病的風(fēng)險與事件。這一結(jié)論與早期觀察性研究形成對立的觀點(diǎn),并在學(xué)界引起強(qiáng)烈的爭論。本文擬就絕經(jīng)期激素替代治療對心血管系統(tǒng)效應(yīng)的研究做一綜述,從而為臨床醫(yī)師治療方式的選擇提供參考。
婦女卵巢功能衰退,月經(jīng)停止即稱絕經(jīng)[2]。絕經(jīng)是卵巢分泌的激素(特別雌激素)大幅降低或消失所致。激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)是指對雌激素缺乏的絕經(jīng)婦女補(bǔ)充雌激素以緩解由于絕經(jīng)導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平明顯下降而引起一系列自主神經(jīng)功能紊亂癥狀(如潮熱、煩躁、出汗、失眠等)的治療[3]。
2.1 雌激素受體 眾所周知,雌激素的生理功能是通過雌激素受體(estrogen receptor,ER)介導(dǎo)完成的。迄今發(fā)現(xiàn)的ER主要分為二大類:一類是經(jīng)典的核雌激素受體(nER),包括ERα和ERβ二種亞型;另一類是膜雌激素受體(mER),目前主要指新近發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)。ERα是在1986年由Green和Greene等克隆得到的首個ER,直到1996年Kuiper等發(fā)現(xiàn)在大鼠卵巢和前列腺中還存在一種不同于ERα的ER,按照發(fā)現(xiàn)的先后順序即命名為ERβ[4]。研究發(fā)現(xiàn)ERα和ERβ均廣泛表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)和內(nèi)皮細(xì)胞。隨著ER研究的進(jìn)一步深入,發(fā)現(xiàn)部分靶基因并無ER卻能對雌激素做出迅速應(yīng)答反應(yīng),因此推測除經(jīng)典ER介導(dǎo)慢速核受體途徑之外可能存在快速的膜受體途徑介導(dǎo)雌激素效應(yīng)。
1997年GPER首次在乳腺癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞被克隆出來,與經(jīng)典ER沒有同源性,是目前已知最大的細(xì)胞膜受體家族。盡管研究發(fā)現(xiàn)GPER廣泛表達(dá)于VSMC和血管內(nèi)皮細(xì)胞,也能介導(dǎo)雌激素對心血管的效應(yīng),然而遺憾的是,新近研究發(fā)現(xiàn)[5]GPER在培養(yǎng)的VSMC中的表達(dá)較新鮮分離的VSMC中低很多,體外培養(yǎng)過程中GPER的表達(dá)水平會明顯降低,只有將GPER重新導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)才能進(jìn)行研究,這導(dǎo)致體外研究GPER的作用機(jī)制較為困難且不能反映體內(nèi)的真實(shí)情況。迄今為止關(guān)于GPER作為新型ER在VSMC中介導(dǎo)心血管保護(hù)效應(yīng)的研究比較少且存在較大的爭議。如Gros等[5]研究指出GPER信號通路的激活可以促進(jìn)VSMC的凋亡,而Li等[6]研究發(fā)現(xiàn)激活GPER信號通路可以抑制VSMC的增殖、誘導(dǎo)其分化。
2.2 ER的表觀遺傳學(xué)調(diào)控 表觀遺傳學(xué)調(diào)控是指不涉及基因DNA序列變化的情況下,但是基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳性改變的一種調(diào)控方式。目前已知的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA[7],分別從DNA水平、染色質(zhì)水平、RNA水平3個層面上調(diào)控基因的表達(dá)。DNA甲基化是在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下將一個甲基集團(tuán)加入胞嘧啶殘基的5號碳原子位點(diǎn),通常發(fā)生在CpG二核苷酸中含有胞嘧啶(cytosine)和鳥嘌呤(guanine)的區(qū)域,而CpG二核苷酸在基因組中呈不均勻分布。隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)CpG序列會在某些區(qū)域高度集中(GC含量>50%),于是將這一區(qū)域稱之為CpG島(CpG island)[8]。CpG島常位于基因上游的啟動區(qū),其甲基化水平可以動態(tài)調(diào)控基因的表達(dá)水平。由此可見,DNA的甲基化研究與CpG島密不可分。已有研究顯示[7]:疾病的心血管組織如動脈粥樣硬化斑塊中ER基因呈現(xiàn)高甲基化水平。因此,ER的表觀遺傳學(xué)調(diào)控失??赡茉趧用}粥樣硬化形成和心血管疾病中扮演重要角色,目前在該領(lǐng)域內(nèi)的研究主要集中于甲基化在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機(jī)制。
合成性雌激素用于絕經(jīng)期婦女的治療最早始于20世紀(jì)30年代,當(dāng)時認(rèn)為婦女在絕經(jīng)后補(bǔ)充雌激素可以使她們“永葆青春”。19世紀(jì)60年代,Wallach等[9]率先研究指出給予絕經(jīng)期婦女長期的雌激素替代治療可以預(yù)防動脈粥樣硬化。亦有流行病學(xué)調(diào)查指出[10-11]:絕經(jīng)前女性較同年齡組男性有較低的心血管發(fā)病率和病死率,但這種性別優(yōu)勢在絕經(jīng)后明顯減弱,這說明雌激素可以作為一種心血管保護(hù)因子。正是因?yàn)樯鲜龈黜?xiàng)研究都提示HRT對心血管系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用,才使得HRT在20世紀(jì)作為心血管疾病的預(yù)防及輔助治療而廣泛應(yīng)用于臨床。
4.1 擴(kuò)張血管,生理范圍內(nèi)調(diào)節(jié)血壓 雌激素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過MAPK和PI3K信號通路激活一氧化氮合酶(NOS),促使內(nèi)皮型NOS表達(dá)增加,從而刺激血管舒張因子NO的釋放來擴(kuò)張血管[12]。Jodati等[13]研究發(fā)現(xiàn):雌激素調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶的活性及前列環(huán)素表達(dá)也可以引起雌激素濃度依賴性的血管擴(kuò)張。眾所周知,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的主要作用是催化血管緊張素Ⅰ水解成血管緊張素Ⅱ,后者可使血管進(jìn)一步收縮、血壓升高。已有研究指出[14]:雌激素通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性來減少血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化,并下調(diào)血管緊張素受體的表達(dá)來抑制血管收縮。雌激素擴(kuò)張血管的效應(yīng),不僅可以改善冠脈供血,還可以在生理范圍內(nèi)對血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)。
4.2 調(diào)節(jié)血脂,改善脂質(zhì)代謝紊亂 絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素水平下降會導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量下降、HDL-C/LDL-C比例下降。雌激素可通過抑制肝脂酶活性使HDL-C分解減少,同時促進(jìn)載脂蛋白A-1(ApoA-1)合成[15],從而提高HDL-C水平[16]。不僅如此,雌激素還可通過加速LDL-C分解代謝,降低LDL-C水平[16],阻止LDL-C與血管壁結(jié)合,抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成,從而介導(dǎo)抗動脈粥樣硬化。
4.3 調(diào)節(jié)凝血因子及纖溶系統(tǒng),防止血栓形成 雌激素通過降低血液中纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)的活性使纖維酶原激活物水平升高[17],從而增加纖溶系統(tǒng)的活性。與此同時,雌激素刺激前列腺素和一氧化氮的生物合成,這二者都有抑制血小板聚集和黏附的作用。雌激素通過調(diào)節(jié)凝血因子和纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡,穩(wěn)定血液黏度,從而使得心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險降低。
4.4 抗氧化應(yīng)激損傷和改善血管內(nèi)皮功能 雌激素可通過抑制氧自由基誘導(dǎo)的Ras-p16-Rb和Ras-p38-PRAK-p53-p21-Rb通路活性抗VSMC應(yīng)激性衰老[18],從而減輕局部炎癥反應(yīng),最終抵抗動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。亦有研究指出[18]:雌激素可通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶的表達(dá)、抑制NADPH氧化酶的活性抗氧化應(yīng)激損傷。不僅如此,雌激素還可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞活化以及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放,從而改善缺血損傷后內(nèi)皮的修復(fù)。
4.5 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖 VSMC增殖是高血壓、動脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄等心血管疾病的核心病理過程。雌激素可通過調(diào)控micro-203的表達(dá)、調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸合成酶的活性等多種途徑抑制VSMC增殖,但是雌激素抑制VSMC增殖的效應(yīng)與VSMC分化狀態(tài)有關(guān)。
5.1 心臟與雌/孕激素替代研究 1998年美國國立衛(wèi)生研究院的心臟與雌/孕激素替代研究(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study,HERS)是全球首個大規(guī)模、前瞻性、雙盲對照的多中心臨床試驗(yàn),該研究納入2 763例平均年齡為67歲的患有冠心病的絕經(jīng)后婦女,受試者被隨機(jī)分為雌-孕激素聯(lián)合治療組[結(jié)合雌激素(CEE)+醋酸甲羥孕酮(MPA)]和安慰劑組。HERS-1(隨訪4.1年)和HERS-2[19](隨訪6.8年)結(jié)果都表明:雌-孕激素聯(lián)合治療組和安慰劑組在冠心病風(fēng)險事件發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,雌孕激素聯(lián)合治療并不能減少冠心病女性的心血管事件,只會增加靜脈血栓和膽道手術(shù)的風(fēng)險。隨后,Hulley等[19]指出HRT不能減少合并冠心病的絕經(jīng)后婦女發(fā)生心血管事件的風(fēng)險,不能用于絕經(jīng)后婦女冠心病的二級預(yù)防。
5.2 婦女健康倡議研究 婦女健康倡議共選取27 347名50歲~79歲的絕經(jīng)后婦女[20],將其中一個亞組中的16 608名有完整子宮者隨機(jī)分為雌孕激素聯(lián)合替代治療組(n=8506)和安慰劑組(n=8102),將另一亞組的10 739名子宮切除者隨機(jī)分為單獨(dú)雌激素替代治療組(n=5 310)和安慰劑組(n=5 429),并以心血管事件作為主要終點(diǎn)指標(biāo)評價絕經(jīng)后婦女接受HRT的相對危險度。2002年,研究者分析發(fā)現(xiàn)[20]:經(jīng)過5.2年的治療,有完整子宮的雌孕激素聯(lián)合替代治療組較安慰劑組患心血管疾病、中風(fēng)的風(fēng)險明顯增高,增高比例分別為29%、41%,且肺栓塞、深靜脈血栓的發(fā)生率亦增加1倍,由于這些危害多數(shù)發(fā)生在治療的第1年,因此該組臨床試驗(yàn)被迫提前終止。而單獨(dú)雌激素治療組經(jīng)過6.8年的治療顯示出對心血管系統(tǒng)既無保護(hù)效應(yīng)也無危害效應(yīng),但使中風(fēng)、肺栓塞、乳腺癌及深靜脈血栓發(fā)生率增加。WHI的總體結(jié)果提示:HRT對絕經(jīng)期婦女心血管系統(tǒng)不具有保護(hù)作用,不僅不能作為心血管疾病的一級預(yù)防,反而會使患心血管疾病、中風(fēng)的危險性增高。這一結(jié)論與早期觀察性研究和流行病學(xué)調(diào)查相悖,這給多年來人們固守HRT對心血管疾病有益的觀點(diǎn)帶來了極大的沖擊,致使大量學(xué)者投入WHI的后續(xù)研究。
如上所述,有關(guān)HRT對心血管的效應(yīng)是眾說紛紜、各持己見。有些學(xué)者在比較、綜合各項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上提出“時間窗口假說(timing windows hypothesis)”,即HRT的效應(yīng)與婦女的年齡、HRT開始時距離絕經(jīng)的時間有關(guān),HRT可能只針對年齡<60歲或者絕經(jīng)時間<10年的婦女有保護(hù)效應(yīng)[21]。也有不少學(xué)者指出[10,22-24]HRT對心血管呈現(xiàn)不同效應(yīng)與各研究沒有統(tǒng)一有可能影響HRT效果的因素有關(guān),包括激素的種類和配伍組合、給藥劑量和給藥途徑、受試者年齡范圍與開始接受治療的時間、受試者治療前身體狀況等。
6.1 激素的種類和配伍組合 上述各項(xiàng)HRT臨床試驗(yàn)采用的激素各不相同,比如,RUTH研究采用雷洛昔芬、PEARL采用拉索昔芬、WHI采用結(jié)合雌激素、DOPS采用雌二醇。已有研究顯示:CEE和雌二醇在分子結(jié)構(gòu)、與受體的親和力等方面存在明顯差異,使用CEE帶來的三酰甘油水平升高較雌二醇更為明顯,且二者對葡萄糖和胰島素代謝也有不同的影響。不僅如此,WHI同一試驗(yàn)兩個亞組在激素配伍上也有較大的區(qū)別,即有或無醋酸甲羥孕酮的補(bǔ)充。研究表明[10]:MPA能夠增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險,雌、孕激素配伍比例不妥會抵消雌激素的有利效應(yīng),因此有學(xué)者推測WHI雌孕激素聯(lián)合治療組得到的負(fù)面效應(yīng)可能與MPA有關(guān)[10]??傊?,激素種類及配伍的不同會影響HRT對心血管效應(yīng)的評估。
6.2 給藥劑量和給藥途徑 早期觀察性研究認(rèn)為低劑量雌激素(0.3 mg和0.625 mg)對心血管具有保護(hù)效應(yīng),≥1.25 mg則無保護(hù)效應(yīng)。然而,HERS和WHI研究中均采用0.625 mg雌激素,其結(jié)果未顯示保護(hù)效應(yīng)。亦有研究指出[22]:雌激素對凝血系統(tǒng)影響的大小與雌激素劑量有關(guān),常規(guī)劑量雌孕激素治療組發(fā)生靜脈血栓等不良事件的風(fēng)險明顯高于小劑量。
已有研究表明[23]:口服給藥可以上調(diào)CPR水平,增加靜脈血栓的發(fā)生率,這可能與雌激素在肝臟的首關(guān)效應(yīng)(雌激素經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時,部分可被肝臟代謝,使得循環(huán)的雌激素量減少)、影響凝血因子活性相關(guān),而經(jīng)皮給藥幾乎不會增加這種風(fēng)險。另外,口服和經(jīng)皮給藥對脂質(zhì)代謝也有不同的影響,口服給藥會增加甘油三酯水平,而經(jīng)皮給藥則降低甘油三酯水平,且口服給藥在增加HDL和降低LDL水平上較經(jīng)皮給藥更加明顯。WHI新近研究也指出,經(jīng)皮給藥較口服更能降低心血管風(fēng)險。
6.3 受試者年齡范圍和開始接受治療的時間 早期觀察性研究給予HRT是為了治療圍絕經(jīng)期綜合征,因此大多數(shù)婦女是在50歲左右(臨近絕經(jīng)或絕經(jīng)后2年~5年)就開始補(bǔ)充雌激素。然而WHI研究對象多為50歲~79歲(平均年齡為63.3歲)的女性,HERS納入研究對象的平均年齡為66.7歲,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了臨床上規(guī)定HRT治療圍絕經(jīng)期綜合征的年齡(50歲左右),且此時絕大部分受試者已絕經(jīng)10年以上。WHI-CACS研究特意入選50歲~59歲絕經(jīng)期女性,得到的結(jié)果與早期觀察性研究一致,即HRT對心血管有保護(hù)效應(yīng)。2007年國際絕經(jīng)協(xié)會指出[24]:WHI受試對象平均年齡偏大,研究結(jié)果不能真實(shí)反映對實(shí)際年齡段給予HRT的影響。眾所周知,心血管生理功能會隨著年齡增加而下降。因此,受試者年齡和開始接受治療的時間被認(rèn)為是引起不同研究結(jié)果的主要原因。
6.4 受試者治療前身體狀況 WHI原計(jì)劃是對健康絕經(jīng)后女性一級預(yù)防的研究,但報告顯示約有1 200例受試者既往有心血管疾病,如心絞痛、心肌梗死、高血壓和深靜脈血栓。因此,受試者治療前業(yè)已存在心血管疾病或治療前身體狀況差異過大必然會造成研究結(jié)果偏差。
時至今日,HRT對心血管效應(yīng)利弊以及HRT能否用于絕經(jīng)期婦女心血管疾病的防治仍無明確定論,但是WHI的更新結(jié)論和“時間窗口假說”仍然得到了絕大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可?!敖^經(jīng)前女性心血管疾病的發(fā)病率比同齡男性低,絕經(jīng)后明顯增高”這一現(xiàn)象提示HRT對心血管系統(tǒng)的確具有保護(hù)作用,這一點(diǎn)是不可否認(rèn)的。然而,值得深思的是,既然HRT對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用,為什么用于絕經(jīng)時間較長(>10年)或年齡較大(≥60歲)婦女時會失效呢?至今沒有明確的研究能夠闡明其機(jī)制。本課題組在對國內(nèi)外同行研究深入分析及反思的基礎(chǔ)上認(rèn)為,雌激素生理效應(yīng)是通過ER介導(dǎo)的,那么ER在質(zhì)量和數(shù)量上的變化極有可能影響到雌激素功能的發(fā)揮,而ER基因的表達(dá)變化又受到表觀遺傳因素的調(diào)控,因此絕經(jīng)后婦女的年齡差異是否會引起體內(nèi)ER受到表觀遺傳學(xué)調(diào)控而不同。因此,這一分析為解答上述問題提供了新的線索,今后可以從不同年齡絕經(jīng)后婦女ER表達(dá)的差異角度,探析HRT對不同年齡婦女出現(xiàn)不同效應(yīng)的原因,并從表觀遺傳學(xué)的角度闡明其機(jī)制。
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(本文編輯郭懷印)
國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81170134)
1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院(湖北十堰 442000);2.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院
宋健,E-mail:songwhu@yahoo.com.cn
R54 R256.2
A
10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.017
1672-1349(2016)19-2262-05
2016-04-11)
引用信息:敖鋒,張自力,宋健.絕經(jīng)期婦女激素替代治療對心血管保護(hù)效應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(19):2262-2266.