宮頸腺癌患者保留卵巢功能的研究進展

方晨燕，丁超，朱滔，張平*

（1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江　杭州310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江　杭州310022）

·綜述·

宮頸腺癌患者保留卵巢功能的研究進展

方晨燕1，丁超2，朱滔2，張平2*

（1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江杭州310022）

近年來宮頸腺癌的比例相對于鱗癌明顯增加，發(fā)病率的不斷上升，并且年輕化，使得卵巢保留顯得特別重要。然而目前對于宮頸腺癌保留卵巢的安全性頗具爭議。本文針對宮頸腺癌患者卵巢轉移的發(fā)生率和危險因素，卵巢切除的并發(fā)癥和卵巢保留患者的預后進行了綜述。

宮頸腺癌；卵巢轉移；預后

近年來，隨著宮頸癌篩查以及子宮頸環(huán)形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）的實施，宮頸癌（主要是浸潤性鱗癌）總發(fā)病率呈明顯下降趨勢［1］，而宮頸腺癌的發(fā)病率卻呈現(xiàn)上升趨勢，尤其是年輕女性，這可能是由于性習慣的改變和人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）的傳播［2-4］。宮頸腺癌FIGO分期IA～IIA的標準手術方式是根治性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術，對于是否保留卵巢尚未達成一致結論［5］。目前大多傾向于行雙側卵巢切除術，但鑒于宮頸腺癌發(fā)病率的不斷上升、腺癌患者的年輕化，約34.6%宮頸腺癌患者年齡小于40歲，而60.3%的患者年齡小于50歲［6］，但是較高的術后5年生存率，術中是否保留患者卵巢功能得到了更多的關注［7-9］。目前對于宮頸腺癌患者保留卵巢的安全性尚存爭議［10］，主要考慮到宮頸腺癌的卵巢轉移，以及保留卵巢對預后的影響。本文針對宮頸腺癌患者卵巢轉移的發(fā)生率、卵巢轉移的危險因素及途徑、卵巢切除的后遺癥和卵巢保留患者的預后進行綜述。

1　宮頸腺癌的卵巢轉移

1.1發(fā)生率目前，對于腫瘤組織類型是否會影響宮頸癌患者卵巢轉移的發(fā)生率仍存在爭議。有研究表明在宮頸癌中，宮頸腺癌發(fā)生卵巢轉移率較高，較鱗癌更易出現(xiàn)卵巢播散［11］。Landoni等［12］總結分析了臨床FIGO分期為IA2～IIA期的380例宮頸腺癌患者，顯示卵巢轉移率為2.3%；Yamamoto等［13］研究表明FIGO分期為IB～IIIB期的宮頸腺癌患者卵巢轉移總發(fā)生率在10%以上，其中IIIB期卵巢轉移率高達33.3%；同時Shimada等［14］發(fā)現(xiàn)3471例IB～IIB期手術治療的宮頸癌患者宮頸腺癌的卵巢轉移率遠高于宮頸鱗癌（5.31%和0.79%，P＜0.01）；陳琬玲等［15］報道宮頸腺癌卵巢轉移發(fā)生率顯著高于宮頸鱗癌（6.3%和1.4%，P＜0.01）。

然而，一些研究結果顯示在早期宮頸腺癌中，卵巢轉移發(fā)生率較低。Natsume等［16］對62例IB～II期宮頸腺癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)IB期患者中只有1例（3.2%）有卵巢轉移，其余均為II期患者，其中IIA期為33.3%，IIB期為21.4%；Kjorstad等［17］對150例IB期宮頸腺癌患者的研究結果顯示只有2例（1.3%）出現(xiàn)卵巢轉移；Sutton等［18］研究發(fā)現(xiàn) IB期宮頸腺癌患者卵巢轉移發(fā)生率為1.6%，與鱗狀上皮組織類型比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且卵巢轉移的患者均呈現(xiàn)出宮頸外疾?。籐u等［19］對101例IA2～IIA2期宮頸腺癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)IA2期患者未發(fā)生卵巢轉移，IB1期患者1例發(fā)生轉移；同時Zhu等［20］對16例（2009～2014年）宮頸絨毛狀腺癌患者進行了回顧性研究分析，其中接受卵巢切除的13例患者中僅有1例在卵巢表面發(fā)現(xiàn)癌癥轉移，另外3例卵巢活檢病理均未提示有轉移；Lu等［21］對111例宮頸腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)IB1期卵巢轉移率僅1.6%，IB2期轉移率高達9.5%。

上述研究納入了多種FIGO分期的宮頸腺癌患者，顯示FIGO分期IB2期及以上的宮頸腺癌患者卵巢轉移率較高，而IB1期或更早期患者轉移率較低。所以，早期宮頸腺癌患者保留卵巢具有一定的可行性和安全性，但這個結論需要更多有效的研究予以支持［22-23］。

1.2高危因素

研究證明，宮頸腺癌卵巢轉移患者具有以下特點：年齡大于45歲［12，24］；FIGO分期較晚（＞IB1期）［12］；淋巴結陽性［25-26］；深間質浸潤（間質浸潤深度＞1/2）［12，16，27］；脈管瘤栓/淋巴血管間隙侵犯［27］；其他器官侵襲［26-27］；宮旁浸潤或腫瘤瘤體較大（長徑＞2cm）［25-26］等特征。Landoni等［12］通過多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡大于45歲、深間質浸潤和FIGO分期為卵巢轉移的獨立危險因素；而Kim等［28］則發(fā)現(xiàn)子宮浸潤為卵巢轉移的獨立危險因素，伴有子宮浸潤的宮頸腺癌患者中，卵巢轉移率高達7/23，而無子宮浸潤的患者中卵巢轉移率僅5/129。宮頸癌卵巢轉移可能通過淋巴擴散或透壁擴散，而宮體浸潤加強了這種機制的作用［29］。

同樣，國內也有針對宮頸腺癌卵巢轉移高危因素的研究，李艷芳等［30］研究說明卵巢轉移的高危因素包括：子宮頸管深肌層、宮體、宮旁組織受侵犯，淋巴管或血管浸潤及盆腔淋巴結轉移；而陳琬玲等［15］則強調宮頸腺癌卵巢轉移與腫瘤大小密切相關，瘤體＞4cm是宮頸腺癌卵巢轉移的獨立顯著變量。

1.3轉移途徑

目前，宮頸癌患者發(fā)生卵巢轉移的途徑有3種假設：（1）脈管浸潤［27，31］；（2）HPV向上傳播［32］；（3）癌細胞的輸卵管播散［33］。最近則有研究表明通過輸卵管逆行播散的可能性較大，就如月經逆行，使子宮內膜細胞異位至卵巢一樣，癌細胞可通過輸卵管逆播散，而皮質下的腫瘤細胞則通過黃體破裂擴散至間質［34］。宮頸腺癌患者的卵巢轉移大多發(fā)生在子宮全切術后，說明術中外觀正常的卵巢不排除轉移的可能。術中外表正常的卵巢，皮質中可能存在腫瘤細胞。

2　卵巢切除的并發(fā)癥

有文獻報道宮頸腺癌患者有較高的生存期，尤其是早期。所以，有必要考慮切除卵巢對生存質量的影響。另有研究表明宮頸腺癌患者切除卵巢可導致短期和長期并發(fā)癥，如潮熱出汗、陰道萎縮，以及心血管疾病，骨質疏松，髖部骨折，阿爾茨海默癥等［35-36］。Orshan等［37］研究發(fā)現(xiàn)切除卵巢可導致情感問題的發(fā)生。Cathleen等［38］對絕經前接受過單側卵巢切除術（1274例）或雙側卵巢切除術（1091例）的患者進行了一項隊列研究，對照組（2383例）與手術組有相同年齡且來源于同一人群未接受過卵巢切除術的女性。研究顯示：在小于45歲的雙側卵巢切除術患者中，心血管疾病相關死亡率（HR 1.44；95%CI 1.01～2.05；P=0.04）上升。若卵巢切除患者自45歲起或更長時間未接受雌激素治療，則死亡率危險比明顯升高 （HR 1.84；95%CI 1.27～2.68；P= 0.001）；而在接受雌激素治療的女性中未出現(xiàn)該情況（HR 0.65；95%CI 0.30～1.41；P=0.28；P=0.01）。由此可見，45歲之前行雙側卵巢切除術增加了心血管疾病相關死亡率，而雌激素治療可降低風險。

總之，雙側卵巢切除會發(fā)生的常見并發(fā)癥：潮熱、陰道萎縮、骨質疏松、心血管疾病、阿爾茲海默癥等，雌激素替代治療是首選。

3　保留卵巢的方法

目前宮頸癌根治術中保留卵巢的方法:卵巢原位保留、卵巢移位、卵巢移植、卵巢埋藏和卵巢皮質移植。其中卵巢移位術（Ovarian transposition，OT）是最常用的方法［39］，卵巢移位可保留患者的激素功能，有研究表明婦女卵巢移位至腹壁皮下脂肪組織，也可達到同樣的雌激素水平［40-41］。小于40歲的I～IIB期宮頸癌患者，卵巢無明顯形態(tài)異常，無卵巢惡性腫瘤家族史，在充分知情并同意后可選擇卵巢移位［42］。為了防止癌癥復發(fā)，在卵巢移位前可以選擇輔助化療來移除可能存在的卵巢微小轉移灶或減小巨大的宮頸癌瘤體，但仍需進一步研究來確定其可行性［43］。

4　保留卵巢對宮頸腺癌患者預后的影響

對宮頸腺癌患者保留卵巢功能的安全性存在爭議。保留卵巢患者的預后相關研究很少，在報道的文獻中多數(shù)認為卵巢是否切除與腺癌患者的生存期、復發(fā)率沒有相關性。

Webb等［44］第一次進行了有關保留卵巢的宮頸腺癌患者的預后分析，結果顯示，4例FIGO分期為CIS～IB期的腺癌患者在中位隨訪5年內均無卵巢復發(fā)；Tabata等［45］則進行了關于保留卵巢的宮頸腺癌患者預后的最大的隊列研究，在從原位癌至FIGO分期IA期的706例患者，不論各種組織學亞型，在中位隨訪5年內均未觀察到卵巢復發(fā)；Windbichler等［46］進行了一個對宮頸癌患者手術治療的配對分析，對分別進行保留卵巢和雙側輸卵管卵巢切除術（Bilateral salpingo oophorectomy，BSO）患者的預后進行比較（兩組在組織學類型差異無統(tǒng)計學意義），至少保留1個卵巢患者的5年生存率為98%，而BSO組為97%。此外，在中位數(shù)隨訪42個月內，7例保留卵巢的腺癌患者無1例發(fā)生卵巢復發(fā)。周新華等［47］對86例Ⅰ～Ⅳ期宮頸腺癌患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢切除與否的宮頸腺癌患者的5年生存率的差異無統(tǒng)計學意義且多因素分析顯示是否切除卵巢對患者的預后無影響。

綜上所述，研究表明在早期宮頸腺癌中卵巢轉移率較低；卵巢轉移危險因素包括：FIGO分期、腫瘤大小、年齡、深間質浸潤、淋巴結轉移、脈管浸潤、侵犯子宮體等；且表明切除卵巢會對癌癥幸存者的生活質量產生影響，導致各種短期和長期后遺癥 （如陰道萎縮，情緒問題、骨質疏松、心血管疾病、阿爾茨海默癥等）；保留卵巢對早期腺癌患者的預后無影響，卵巢保留是安全的。因此，宮頸腺癌患者在充分評估FIGO分期、腫瘤大小、年齡、以及腫瘤的浸潤情況后，可選擇保留一側或雙側卵巢。雙側卵巢切除術在宮頸腺癌（尤其是早期）治療中的應用價值需重新評估。

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浙江省自然科學基金（LY14H160010）

*為通訊作者，E-mail：ping725020@sina.com