梅尼埃病的基因研究進(jìn)展

王家莉王武慶

1復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科

2復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院聽覺言語疾病學(xué)科上海市聽覺醫(yī)學(xué)臨床中心

·眩暈專輯·

梅尼埃病的基因研究進(jìn)展

王家莉1王武慶2

1復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科

2復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院聽覺言語疾病學(xué)科上海市聽覺醫(yī)學(xué)臨床中心

梅尼埃病是一種病因未明的復(fù)雜內(nèi)耳疾病。隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，梅尼埃病相關(guān)基因研究越來越受到重視，但仍沒有研究能證明梅尼埃病與候選基因的確切關(guān)系。本文主要就HLA、MICA、KCNE、AQP、COCH、NFKB、MIF等基因的特征及與梅尼埃病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

梅尼埃?。∕énière’s disease）；病因（Etiology）；基因（Gene）；

Financial Disclosure:All financial support for this work was funded by Natural Science Foundation of Shanghai（ZR1405300）

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

梅尼埃病（Ménière’s disease,MD）是以耳蝸和前庭功能紊亂為特征，以波動(dòng)性的感音神經(jīng)性聽力損失、反復(fù)發(fā)作的旋轉(zhuǎn)性眩暈、耳鳴、耳脹悶感為臨床癥狀的特發(fā)性內(nèi)耳疾病。隨著人類基因組計(jì)劃及基因個(gè)體化治療等的發(fā)展，MD基因?qū)W上的研究受到越來越多的關(guān)注。

1 MD的基因研究進(jìn)展

1.1 MD與HLA

1.1.1 MD與經(jīng)典型HLA

人類組織相容性白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是目前已知基因中多態(tài)性最高的基因復(fù)合體，在特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。HLA具有多態(tài)性、連鎖不平衡及單體型的特點(diǎn)。大量研究表明HLA基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的易感性有密切關(guān)系[1,2]，據(jù)此，研究者們對HLA與MD的關(guān)系進(jìn)行了研究。

早期研究分別對不同人群中MD患者的HLAⅠ、Ⅱ類基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HLA-Cw*07、Cw*04、Cw*0303、Cw*0602、B*13、B*27、B*39、B*44、DRB1* 15、DRB1*1602等基因與MD有關(guān)，但沒有其他研究能證實(shí)此觀點(diǎn)的準(zhǔn)確性。Lopez-Escamez等[3]認(rèn)為在南歐人群中HLA-DRB1*1101、DRB1*11可能增加累及雙耳的MD的易感性，研究中將80個(gè)西班牙MD患者的HLA進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)HLA-DRB1*1101與累及雙耳的MD相關(guān)[χ2=9.52, OR=3.65(95%CI,1.5～9.1),校正后P=0.029]。但這一觀點(diǎn)未在加利西亞地區(qū)得到證實(shí)。Khorsandi等[4]研究發(fā)現(xiàn)HLA-Cw*04基因頻率在病例組與對照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.45,P=10-4,校正后P=0.0015,OR：20,95%CI(3.7-196.9)），其中MD組HLA-Cw*04的基因頻率為40%，對照組為1%。盡管大量研究發(fā)現(xiàn)HLAⅠ、Ⅱ類基因與MD有關(guān)，但沒有重復(fù)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)這一觀點(diǎn)。其原因可能是選擇偏倚、人群分層及樣本數(shù)量過小等。

1.1.2 MD與MICA

MHC-I類鏈相關(guān)基因A（Major Histocompatibili?ty Complex Class I Chain-related gene A,MICA）是MHC基因表達(dá)的非經(jīng)典型Ⅰ類分子，MICA并不直接提呈抗原，而是作為配體與某些免疫細(xì)胞如γδT細(xì)胞、αβCD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的NKG2D受體結(jié)合，激活NK細(xì)胞或調(diào)整T細(xì)胞的應(yīng)答，從而參與免疫應(yīng)答[5,6]。多項(xiàng)研究表明MICA可能在自身免疫性疾病中扮演著重要角色[7-9]。

Gazquez等[10]對302名瑞士MD患者及420名健康對照組進(jìn)行了分析，通過MICA與HLA連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)，在MICA*A5表型中，HLA-B*15基因頻率在病例組與對照組中分別占5%與10%，推測MI?CA*A5-HLA-B35單體型可能是MD的一個(gè)保護(hù)因子，但未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的支持。還對MD患者的聽力損失進(jìn)展時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)MICA*A4基因可能使聽力損失速度減慢。

1.2 MD與COCH

群體凝血因子C同源物（coagulation factor C ho?molog,COCH，也作Coch-5B2）屬于凝集因子C同族體，COCH基因可編碼具有不同亞型的胞外蛋白質(zhì)Cochlin，是內(nèi)耳中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的重要結(jié)構(gòu)蛋白，約占內(nèi)耳蛋白質(zhì)的70%。Cochlin由一條信號(hào)肽、LCCL(FCH)膜體、兩個(gè)vWFA結(jié)構(gòu)域組成，其生物學(xué)功能尚不清楚。DFNA9(deafness,autosomal domi?nant 9)是一種常染色體顯性非綜合征性聽力損失，其致病基因定位于14q12-13，COCH為其疾病相關(guān)基因。DNFA9臨床癥狀與MD有許多相似之處，包括聽力損失、眩暈、耳鳴、耳脹悶感。大量研究表明COCH基因與DNFA9有關(guān)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)目前COCH中有19個(gè)錯(cuò)義突變與2個(gè)框內(nèi)缺失突變會(huì)導(dǎo)致聽力損失[11]。但沒有研究能證實(shí)COCH與MD的相關(guān)性。

Calzada等[12]以3名MD患者及3名非MD患者的前庭終末器官為樣本，通過實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(real time RT-PCR)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比MD組樣本的cochlin蛋白mRNA的表達(dá)增加了36%，Cochlin蛋白免疫活動(dòng)也顯著增加。他們進(jìn)一步通過定量免疫熒光分析后發(fā)現(xiàn)，MD患者中cochlin蛋白的過表達(dá)可能導(dǎo)致內(nèi)耳穩(wěn)態(tài)失調(diào)。雖然對COCH與MD的相關(guān)性進(jìn)行大量研究[12-15]，但未發(fā)現(xiàn)其明確關(guān)系。

1.3 MD與KCNE

電壓門控鉀離子通道由α亞單位與β亞單位等組成[16]，電壓門控鉀離子通道KCNE家族（potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE，也作MinK相關(guān)肽）是其β亞單位家族的重要組成成分，包括KCNE1-5。電壓門控鉀離子通道廣泛分布于心、腎、小腸、大腸等器官，在離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及水的運(yùn)輸中至關(guān)重要。因此KCNE基因的突變及多態(tài)性對液體平衡、肌肉收縮、信號(hào)傳導(dǎo)等生理過程有重要的意義。KCNE1與KCNE3在內(nèi)耳中不同部位表達(dá)[17]，可能對內(nèi)耳中離子轉(zhuǎn)運(yùn)及水的運(yùn)輸有重要意義，推測KCNE與MD可能有關(guān)。

Doi等[17]通過對63例MD患者KCNE1、KCNE3進(jìn)行SNPs分析，發(fā)現(xiàn)KCNE1 112G/A導(dǎo)致編碼氨基酸的Ser-Gly替換，且112G/A的頻率在病例對照分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=40.01,P＜0.01）。KCNE3 198T/C的頻率在兩組中的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 12.80,P=0.0015），提出KCNE1 112G/A與KCNE3 198T/C能提高M(jìn)D的易感性。但Campbell等[18]不贊成此觀點(diǎn)。通過核苷酸多態(tài)性檢測及基因測序?qū)Ω呒铀魅巳哼M(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高加索人中KCNE1與KC?NE3的SNPs與MD無關(guān)。這種差異可能與對照組中人群分層等因素有關(guān)。Wang等[16]通過對小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元（SGNs）分析發(fā)現(xiàn)，KCNE3-/-小鼠未出現(xiàn)明顯的聽力下降表現(xiàn)，但其SNGs的動(dòng)作電位及其放電特性發(fā)生了與年齡相關(guān)的多樣性改變，證明KCNE3基因與聽覺障礙有關(guān)，為MD與KCNE3基因的相關(guān)性提供有力支持。

1.4 MD與AQP

AQP基因位于常染色體7p14，其編碼的蛋白質(zhì)是一組與水的跨膜運(yùn)輸有關(guān)的通道蛋白。目前AQP有13種亞型[19,20]，AQP1-7、9分別表達(dá)于內(nèi)耳的不同部位，且多集中在與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的部位。AQP在腎、眼、肺等器官的水調(diào)節(jié)代謝中有重要意義，推斷內(nèi)耳中AQP基因的改變可能引起內(nèi)耳淋巴積水，從而引起MD。

Takeda等[21]給鼠的內(nèi)耳中注射水或血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260，通過qPCR分析得出AQP2與β肌動(dòng)蛋白（AQP2為目的基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，β-肌動(dòng)蛋白為對照基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）mRNA水平的比值(MAQP2/Mβ-actin)，發(fā)現(xiàn)注射血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260組MAQP2/Mβ-actin在耳蝸及淋巴囊中顯著提高，推斷內(nèi)耳通過血管加壓素-AQP2系統(tǒng)進(jìn)行水平衡的調(diào)節(jié)，血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260對MD的治療可能有效。Nishimura等[22]也同意此觀點(diǎn)，他們認(rèn)為血管加壓素能增加水從外淋巴液向基底細(xì)胞的流動(dòng)，形成內(nèi)淋巴積液。有研究顯示MD患者的血漿中血管加壓素濃度及V2受體在內(nèi)耳淋巴囊中的表達(dá)都升高[23,24]。Maekawa等[25]認(rèn)為應(yīng)激使得血管加壓素分泌增加，激活了V2R-cAMP-PKA-AQP2途徑，使淋巴囊上的AQP2活動(dòng)增加，這一過程可能是MD發(fā)病的基礎(chǔ)。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，利用血管加壓素成功誘發(fā)建立內(nèi)淋巴積水的動(dòng)物模型，進(jìn)一步證明了血管加壓素與內(nèi)淋巴積水的關(guān)系[26]。

Candreia等[27]對34例MD患者AQP基因進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)AQP3 105G/C，但105G/C為同義突變，不引起氨基酸的改變。蝸管外側(cè)壁上AQP5水通道可能是造成內(nèi)淋巴分泌過量的部位，通過內(nèi)耳中AQP4調(diào)節(jié)離子跨膜流動(dòng)及AQP5調(diào)節(jié)水的跨膜運(yùn)輸可調(diào)節(jié)內(nèi)耳穩(wěn)態(tài)[28]，但沒有研究能證實(shí)這些觀點(diǎn)。

1.5 MD與NFKB

轉(zhuǎn)錄因子NF-ΚB家族是一種重要的調(diào)節(jié)炎癥、固有免疫及適應(yīng)性免疫的轉(zhuǎn)錄因子[29]。在NF-ΚB經(jīng)典途徑中，NF-ΚB被激活后轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，與核內(nèi)DNA結(jié)合并轉(zhuǎn)錄靶基因，其中的激活信號(hào)可通過Toll樣受體、IL-1受體、TNFR受體等進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)NF-ΚB通路中REL、TNFAIP3、NFKB1、TNIP1等基因的突變與某些免疫調(diào)節(jié)性疾病有關(guān)[29-32]。

Requena等[33]認(rèn)為TLR10基因上rs11096955可能與MD患者中雙耳感音神經(jīng)性聾有關(guān)。Cabrera等[34]通過對目前已知的186個(gè)自身免疫相關(guān)的基因位點(diǎn)進(jìn)行測序，研究716例MD患者及1628例對照樣本，發(fā)現(xiàn)NFKB基因的兩個(gè)基因變異位點(diǎn)（rs3774937、rs4648011）與單耳感音神經(jīng)性聾患者較快的聽力損失過程有關(guān)（對數(shù)秩檢驗(yàn)，校正后rs3774937 P=0.009;rs4648011 P=0.003）。

1.6 MD與MIF

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）是一種與固有免疫及適應(yīng)性免疫有關(guān)的促炎細(xì)胞因子，其廣泛分布于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中。Gazquez等[35]在MIF基因中發(fā)現(xiàn)4個(gè)CATT重復(fù)單元，并在高加索人群中發(fā)現(xiàn)這種重復(fù)單元的頻率在對照組中顯著升高，但此結(jié)果并不在美國人群中重現(xiàn)。Yazdani等[36]通過PCR-RFLP技術(shù)對伊朗人群中MD患者的MIF-173 G/C進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)確診MD組中GG基因型頻率顯著高于對照組（χ2=6.79,GG vs.GC+CC,P= 0.009,OR=2.6,95%CI:1.16–6.18)。

1.7 MD與PPTN22

PPTN22基因編碼的淋巴特異性絡(luò)氨酸激酶（LYP）表達(dá)于T細(xì)胞中，是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子。PTPN22 1858C/T導(dǎo)致精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樯彼幔绊懥薒YP與CSK激酶的結(jié)合，造成T細(xì)胞活化的去抑制狀態(tài)，增加了自身免疫性疾病的易感性。Lopez-Escamez等[37]發(fā)現(xiàn)西班牙人群中PTPN22 1858C/T與雙耳型MD有關(guān)，支持了雙耳型MD免疫病因?qū)W假說。

1.8 MD與HCFC1

應(yīng)激狀態(tài)下，宿主細(xì)胞因子C1(Host cell factor C1,HCFC1)能激發(fā)神經(jīng)元中的病毒再活化。研究表明MD的發(fā)病與HSV感染密切相關(guān)，Vrabec[38]等提出HCFC1可能與MD的易感性相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)HCFC1基因上一個(gè)罕見突變hCV25623002 C/T，此基因頻率在對照組中較高且在男性與女性中有差異。Chiarel?la等[39]推測這一罕見突變是位于X染色體上單倍型區(qū)域的一個(gè)保護(hù)性因素。

1.9 MD與FAM136A、DTNA

Requena等[40]研究發(fā)現(xiàn)FAM136A、DTNA基因編碼的蛋白質(zhì)在壺腹嵴的上皮細(xì)胞中表達(dá)。他們通過對有3名處于連續(xù)世代的梅尼埃病患者的西班牙家族進(jìn)行全基因測序，發(fā)現(xiàn)2個(gè)FAM136A、DTNA基因的單核苷酸突變位點(diǎn)，這兩個(gè)單核苷酸突變分別影響FAM136A、DTNA基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，推測FAM136A、DTNA基因變異可能與FMD有關(guān)。

1.10 MD與SLC

Moller等[41]對表達(dá)于淋巴囊上的溶質(zhì)載體（sol?ute carrier,SLC）家族中幾種重要的離子通道進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)SLC26A4、SLC4A1、SLC16A5、SLC5A12基因編碼的蛋白質(zhì)均在內(nèi)淋巴囊上表達(dá)，由此推測SLC家族離子通道在維持內(nèi)耳液體穩(wěn)態(tài)中有重要意義。其中Pendred綜合征（前庭水管擴(kuò)大或伴內(nèi)耳畸形、神經(jīng)性聾和甲狀腺腫）、常染色體隱性耳聾DFNB4與SLC26A4基因密切相關(guān)[42]，SLC4A1基因編碼的HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體對維持細(xì)胞容積及PH有重要作用，為探索MD的病理機(jī)制提供了一個(gè)新的方向。

1.11 其他

多項(xiàng)研究[43,44]對梅尼埃病家族進(jìn)行基因連鎖分析，對MD基因進(jìn)行定位，發(fā)現(xiàn)12p12與FMD有關(guān)，且基因PIK3C2G與RERGL均位于此長度1.7Mb的片段內(nèi)。PIK3C2G基因?qū)儆赑I3Ks家族，參與細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)變、遷移及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸?shù)日{(diào)控過程。RERGL屬于Ras超級(jí)家族，通過與GTP/GDP的結(jié)合介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)與傳輸，抑制細(xì)胞生長[45]。但研究未找到候選基因PIK3C2G、RERGL與MD的相關(guān)性。Arweiler-Harbeck等[46]認(rèn)為FMD易感基因可能定位于5號(hào)染色體，對于MD與5號(hào)染色體的關(guān)系，尚未有其他研究。

除上述基因外，一些研究分別對HSP70、遺蛋白（Antiquitin,ATQ）、內(nèi)收蛋白（Adducin,ADD）[47]、IL-1A[48]基因等進(jìn)行研究，都未能證實(shí)其與MD的相關(guān)性。

2 討論

綜上所述，HLA、COCH、KCNE、NFKB、MIF、IL-1A等候選基因被認(rèn)為可能與MD有關(guān)，但目前仍沒有重復(fù)實(shí)驗(yàn)可以證明MD與某個(gè)候選基因的關(guān)系。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因有很多：目前大部分研究都是以病例對照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，病例組樣本數(shù)較少（1000以下）；家族性梅尼埃病(familial Meniere's disease, FMD)相關(guān)研究中涉及的家系較少，世代較少；家族性梅尼埃病與散發(fā)性梅尼埃病在遺傳特性、發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度等方面都有差異，上述研究中大部分未對散發(fā)性及家族性梅尼埃病進(jìn)行分類研究；研究中MD組以1995 AAO-NHS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行入組，但梅尼埃病臨床表現(xiàn)多樣，目前沒有客觀測量的工具或方法予以診斷，使樣本入組困難；某些MD患者表現(xiàn)為成年發(fā)病，發(fā)病時(shí)間較晚，病例組與對照組需在滿足Hardy-Weinberg平衡定律后才能進(jìn)行研究，這使對照組的選擇更加復(fù)雜；MD是一種復(fù)雜的內(nèi)耳疾病，病因及病理未明，可能有多個(gè)基因共同對其產(chǎn)生影響。有學(xué)者提出MD可能是一個(gè)或多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的多因素疾病[49]，其表現(xiàn)型可能受到族群及環(huán)境等影響；MD基因較低的外顯率及遺傳異質(zhì)性可能是影響研究的另一個(gè)原因。

目前，MD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確,MD的遺傳學(xué)研究，尤其是基因研究越來越受到重視,通過對現(xiàn)有研究方法進(jìn)行改進(jìn)，提供較大樣本的病例，嚴(yán)格篩選樣本，結(jié)合環(huán)境、族群等因素對家族性及散發(fā)性梅尼埃病進(jìn)行進(jìn)一步研究，將有助于明確MD相關(guān)基因。

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The advance of genetics in Meniere's disease

Wang Jiali1，WANG Wuqing2
Eye,Ear,Nose&Throat Hospital,Fudan University

Ménière’s disease(MD)is a disorder of the inner ear with complex symptoms including fluctuating sensorineural hearing loss,vertigo,tinnitus and aural fullness.MD etiology and pathophysiology are poorly understood.In this review we will discuss and summarize the genetic fundamentals of this disease.

Mènière’s disease;etiology;pathogenesis;gene;

R764.33

A

1672-2922（2016）04-455-5

2016-8-11）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.004

上海市自然科學(xué)基金，14ZR1405300

王家莉，碩士研究生，研究方向：內(nèi)耳疾病

王武慶，Email：wwuqing@eent.shmu.edu.cn