海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥

徐 暢， 周佳琦， 卜舒揚(yáng)， 蔡 靜綜述， 吳高峰審校

?

海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥

徐 暢， 周佳琦， 卜舒揚(yáng)， 蔡 靜綜述， 吳高峰審校

社會(huì)的高速發(fā)展及生活節(jié)奏的加快，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病率逐年增加，臨床癥狀多表現(xiàn)為情緒低落，認(rèn)知功能障礙及絕望等。重度的抑郁癥患者通常會(huì)產(chǎn)生輕生的想法，對(duì)個(gè)人及社會(huì)造成不良影響。通過(guò)傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)及受體理論來(lái)治療抑郁癥的效果有限，因而進(jìn)一步探究抑郁癥的發(fā)病機(jī)理，尋找新的治療途徑迫在眉睫。研究發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥具有緊密的關(guān)系，神經(jīng)元再生成為治療抑郁癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)。成年動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生主要集中于海馬齒狀回顆粒下層及側(cè)腦室室管膜下區(qū)(SGZ及SVZ)，神經(jīng)元可持續(xù)再生，其影響因素較多，如應(yīng)激等。本文就海馬神經(jīng)元再生、影響因素及其在抑郁癥治療中的作用綜述如下，旨在為臨床抑郁癥的治療提供一定的參考。

1 海馬神經(jīng)元再生

1.1 海馬神經(jīng)元再生 海馬位于大腦左右半球的顳葉內(nèi)，形似海馬，在學(xué)習(xí)與記憶等功能中起到重要作用，屬于大腦邊緣系統(tǒng)。當(dāng)海馬受損，可造成記憶力缺失，常見(jiàn)的疾病則是阿爾茲海默癥。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為機(jī)體成年后其中樞神經(jīng)將不會(huì)再生，隨著科技的進(jìn)步，很多研究學(xué)者通過(guò)神經(jīng)元特異性標(biāo)志物進(jìn)行標(biāo)記成年大腦海馬神經(jīng)元，證實(shí)成年海馬神經(jīng)元再生可發(fā)生在海馬的SGZ區(qū)域。而后又證實(shí)成年動(dòng)物的神經(jīng)元再生主要發(fā)生在海馬的SGZ及大腦SVZ區(qū)域，其過(guò)程包括細(xì)胞增殖，遷移，分化，成熟，存活和突觸環(huán)路的形成[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)SGZ區(qū)域每天約增加700個(gè)新生顆粒細(xì)胞[2]。神經(jīng)元再生時(shí)，雖只有少數(shù)的海馬齒狀回顆粒細(xì)胞整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[3，4]，卻在記憶整合及存儲(chǔ)中起到重要作用[5]。Spalding等通過(guò)放射性同位素C14標(biāo)記人腦中新生神經(jīng)元，表明成年海馬神經(jīng)元的再生可調(diào)節(jié)人類的情緒與行為，增強(qiáng)記憶與儲(chǔ)備[6]。故成年海馬神經(jīng)再生(AHN)的受損可引發(fā)抑郁癥的一些臨床表現(xiàn)，而促進(jìn)AHN可用于抑郁癥的臨床治療中。有多種因素可以促進(jìn)AHN，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是一類參與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的神經(jīng)元，日前NGF對(duì)于AHN的影響正在進(jìn)一步探索中，而已經(jīng)證實(shí)應(yīng)激可影響AHN，機(jī)體的糖皮質(zhì)激素水平也是影響海馬神經(jīng)元再生的一重要因素，適當(dāng)刺激可促進(jìn)AHN，長(zhǎng)期過(guò)量的刺激，將會(huì)抑制AHN。而在治療慢性抑郁癥過(guò)程中，使用的部分中西藥物也將對(duì)AHN造成一定的影響。

1.2 影響海馬神經(jīng)元再生因素

1.2.1 應(yīng)激對(duì)神經(jīng)再生的影響 研究表明成年海馬神經(jīng)元再生障礙將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知功能障礙，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。而應(yīng)激可影響海馬神經(jīng)元的再生，Snyder等人通過(guò)在特定時(shí)期去除轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)再生方法，給予神經(jīng)受損與未受損兩種小鼠急性應(yīng)激刺激，結(jié)果表明神經(jīng)再生受損小鼠較未受損小鼠出現(xiàn)更高水平的焦慮、慌亂，研究者于是將部分小鼠神經(jīng)再生能力全部破壞，發(fā)現(xiàn)該類小鼠喪失認(rèn)知功能，情緒極度低落、絕望，對(duì)各程度的急性應(yīng)激均無(wú)反應(yīng)，從而證明神經(jīng)再生與應(yīng)激之間存在必然的聯(lián)系[7]。此外，另有研究者選取大鼠建立慢性應(yīng)激模型，并用解剖學(xué)水平分析其海馬神經(jīng)元再生狀況，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)下的大鼠AHN減少，且海馬腹側(cè)較背側(cè)減少明顯[8]。

1.2.2 糖皮質(zhì)激素對(duì)神經(jīng)再生的影響 此外，糖皮質(zhì)激素也同樣影響著神經(jīng)再生，研究表明，糖皮質(zhì)激素受體可介導(dǎo)神經(jīng)再生，糖皮質(zhì)激素基本存在于機(jī)體的每個(gè)組織中，參與維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。研究者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑C108297處理慢性應(yīng)激小鼠，發(fā)現(xiàn)可阻礙其神經(jīng)再生的減少[9，10]。研究表明，可通過(guò)刺激海馬及垂體前葉糖皮質(zhì)激素受體，來(lái)降低糖皮質(zhì)激素水平，此外研究者發(fā)現(xiàn)增加小鼠糖皮質(zhì)激素受體，將會(huì)阻礙下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋，小鼠海馬神經(jīng)元再生減少，臨床上表現(xiàn)為抑郁[11]。

1.2.3 抗抑郁藥物對(duì)神經(jīng)再生的影響 在抑郁癥的治療中，抗抑郁藥物可影響海馬神經(jīng)元再生標(biāo)記物的表達(dá)。Malberg等研究發(fā)現(xiàn)，慢性抗抑郁治療可促進(jìn)大鼠海馬齒狀回細(xì)胞的增殖，部分可高達(dá)50%，而這些新生細(xì)胞大部分將發(fā)展為神經(jīng)細(xì)胞[12，13]。此外，有研究表明，長(zhǎng)期使用抗抑郁藥物的患者死后其腦組織中可觀察到神經(jīng)再生現(xiàn)象[14]。

2 抑郁癥及其發(fā)病機(jī)制

2.1 抑郁癥 抑郁癥是一類常見(jiàn)的精神疾病，常見(jiàn)的表現(xiàn)有情緒低落，心理障礙，認(rèn)知功能障礙的臨床癥狀，通常抑郁癥是由間腦功能紊亂引起，也可是遺產(chǎn)等因素導(dǎo)致。抑郁癥患者嚴(yán)重可導(dǎo)致自殺行為，所以抑郁癥的治療已引起高度重視。

2.2 抑郁癥的發(fā)生機(jī)制 Alec Coppen于1976年提出抑郁癥的5-羥色胺(5-HT)假說(shuō)，即腦干和額葉的5-HT含量降低，海馬其受體總量減少，將加重抑郁癥的臨床癥狀[15，16]。5-HT受體在海馬中存在較廣泛，是目前普遍接受治療抑郁癥的主要靶點(diǎn)之一。也有研究表明5-HT導(dǎo)致抑郁癥是由于其受體表達(dá)增加從而抑制5-HT的釋放[17，18]。1975年Randrup首次提出多巴胺可能參與抑郁癥，通過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)研究，表明為多巴胺受體參與抑郁癥的發(fā)生[19]。此外，Bunney也提出抑郁癥的去甲腎上腺素(NE)降低假說(shuō)[20]。1972年，Janowsky推測(cè)乙酰膽堿(Ach)與NE失衡將引發(fā)抑郁癥，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)得以證實(shí)[21]。此外，也有研究表明抑郁癥與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，免疫功能紊亂及遺傳等因素相關(guān)[22]。

3 海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥治療

2000年神經(jīng)性抑郁癥理論的提出證實(shí)了成年海馬神經(jīng)元損傷將引發(fā)抑郁癥[23]。同時(shí)各方研究學(xué)者分別通過(guò)重復(fù)束縛應(yīng)激[24]，慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激[25]及皮質(zhì)酮注射[26]等慢性應(yīng)激建立大鼠抑郁模型，發(fā)現(xiàn)模型動(dòng)物均有海馬神經(jīng)元受損現(xiàn)象。而關(guān)于人類的研究，由于尸檢結(jié)果及數(shù)據(jù)的不充分，暫時(shí)不能確定抑郁癥與海馬神經(jīng)元再生的具體關(guān)系。

有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠的海馬神經(jīng)元再生受到抑制時(shí)，輕度應(yīng)激下其血漿內(nèi)皮質(zhì)酮峰值升高，表明海馬神經(jīng)元再生抑制對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸具有直接調(diào)節(jié)作用[27]。HPA軸參與機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，主要由海馬來(lái)調(diào)控，而海馬又分CA1，CA2，CA3及齒狀回(DG)等不同區(qū)域，每個(gè)區(qū)域功能各異。而此外，海馬，丘腦室旁核和垂體前葉的鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體通過(guò)對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，引起糖皮質(zhì)激素升高而促進(jìn)DG新生神經(jīng)元的再生與分化[28]。故海馬神經(jīng)元的變化與抑郁癥息息相關(guān)，而海馬神經(jīng)元再生也成為治療抑郁癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

同時(shí)，除促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生治療抑郁癥外，可通過(guò)抑制神經(jīng)元的凋亡進(jìn)行治療。有研究通過(guò)觀察分析應(yīng)激大鼠海馬組織內(nèi)Bcl-2的表達(dá)及氟西汀對(duì)其的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)氟西汀能通過(guò)促進(jìn)Bcl的表達(dá)而抑制海馬神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而起到治療抑郁癥的作用[29]。張麗萍等人結(jié)合中藥治療，采用原位末端標(biāo)記(TUNEL)法檢測(cè)大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元凋亡情況，發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠出現(xiàn)抑郁行為時(shí)，細(xì)胞凋亡顯著增加[30]。

4 小 結(jié)

改革開(kāi)放后，中國(guó)的經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展，無(wú)形的壓力促使抑郁癥的發(fā)病率逐年上漲，已成為臨床上常見(jiàn)的精神疾病之一，其病程較長(zhǎng)，癥狀輕重程度不一，重度患者可造成生命的終結(jié)，給個(gè)人家庭和社會(huì)造成不良影響。國(guó)內(nèi)對(duì)于抑郁癥的研究關(guān)注度日益增加，探究其治療機(jī)制與方案，造福人類與社會(huì)志在必行。綜上所述，多種因素可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，且臨床癥狀較多。而大腦海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥之間關(guān)系密切，海馬神經(jīng)元再生受損最終可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。大腦海馬神經(jīng)元再生水平亦受多種因素調(diào)控，如應(yīng)激，糖皮質(zhì)激素及抗抑郁癥藥物等。故從促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生、抑制神經(jīng)元凋亡角度治療抑郁癥成為一個(gè)新的途徑。因此，加強(qiáng)對(duì)海馬神經(jīng)元再生的研究，探尋其廣泛的前景，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]金 燦. 成年海馬神經(jīng)元再生與抑郁癥相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)，2013，3(2)：58-64.

[2]Alize JF，F(xiàn)iona JC，Rosana EN，et al. Burden of depressive disorders by country，sex，age，and year：findings from the global burden of disease study 2010 [J]. PLoS Med，2013，10(11)：e1001547.

[3] Ge SY，Chih-hao Y，Kuei-sen H，et al. A critical period for enhanced synaptic plasticity in newly generated neurons of the adult brain [J]. Neuron，2007，54(4)：559-566.

[4] Itaru I，Masayuki S，Toshiyuki OT，et al. Roles of continuous neurogenes is in the structural and functional integrity of the adult forebrain[J]. Nat Neurosci，2008，11(10)：1153-1161.

[5] Toshiaki N，Jesse DC，Kenneth AP，et al. Young dentate granule cells mediate pattern separation，whereas old granule cells facilitate pattern completion [J]. Cell，2012，149(1)：188-201.

[6] Spalding KL，Bergmann O，Alkass K，et al. Dynamics of hippocampal Neurogenes is in adult humans[J]. Cell，2013，153(6)：1219-1227.

[7]Tanti A，Rainer Q，Minier F，et al. Differential environmental regulation of neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus[J]. Neuropharmacology，2012，63(3)：374-384.

[8] Kronenberg G，Kirste I，Inta D，et al. Reduced hippocampal neurogenesis in the GR(+/-) genetic mouse model of depression[J]. Eur archi Psychiatry Clin Neurosci，2009，259(8)：499-504.

[9]Hu P，Oomen C，Van Dam A-M，et al. A single-day treatment with mifepristone is sufficient to normalize chronic glucocorticoid induced suppression of hippocampal cell proliferation[J]. PloS One，2012，7(9)：e46224.

[10]Zalachoras I，Houtman R，Atucha E，et al. Differential targeting of brain stress circuits with a selective glucocorticoid receptor modulator[J]. Proc Nat Acad Sci，2013，110(19)：7910-7915.

[11] Malberg JE，Eisch AJ，Nestler EJ，et al. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus[J]. J Neurosci，2000，20(24)：9104-9110.

[12] Mendez-David I，Hen R，Gardier AM，et al. Adult hippocampal neurogenesis：an actor in the antidepressant-like action[J]. Ann Pharm Fra，2013，71(3)：143-149.

[13]Boldrini M，Santiago AN，Hen R，et al. Hippocampal granule neuron number and dentate gyrus volume in antidepressant-treated and untreated major depression[J]. Neuropsychopharmacology，2013，38 (6)：1068-1077.

[14] Meyer J，Mc MS，Kennedy S，et al. Dysfunctional attitudes and 5-HT-2A receptors during depression self-harm[J]. Am J Psychiatry，2003，160(1)：90-99.

[15] Kang M，Pyun K，Jang C，et al. Nelumbinis semen reverse decrease in hippocampal 5-HT release induced by chronic mild stress in rats[J]. J Pharm Pharmacol，2005，57：651-656.

[16] Arango V，Underwood MD，Boldrini M，et al. Serotonin 1A receptors，serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims[J]. Neuropsychopharmacology，2001，25(6)：892-903.

[17] Parsey RV，Oquendo MA，Ogden RT，et al. Altered serotonin 1A binding in major depression：a [carbonyl-C-11] WAY 100635 positron emission tomography study[J]. Biol Psychiatry，2006，59(2)：106-113.

[18] Ossowska G，Nowa G，Kata R，et al. Brain monoamine receptors in a chronic unpredictable stress model in rats[J]. Neural Transm，2001，108(3)：311-319.

[19] Bunney WEJ. The current status of research in the catecholamine theories of affective disorders[J]. Psychopharmacol Commun，1975，1(6)：599-609.

[20]王婷婷. 抑郁癥發(fā)病機(jī)制與臨床抗抑郁藥研究進(jìn)展[J]. 生命科學(xué)儀器，2014，12(12)：28-33.

[21] Fountoulakis K，F(xiàn)otiou F，Lacovides A，et al. Changes in pupil reaction to light in melancholic patients[J]. Int J Psychopysiol，1999，31(2)：121-128.

[22]Lehmann ML，Brachman RA，Martinowich K，et al. Glucocorticoids orchestrate divergent effects on mood through adult neurogenesis[J]. J Neurosci，2013，33(7)：2961-2972.

[23] Jacobs BL，Henriette VP，Gage FH，et al. Adult brain neurogenesis and psychiatry：a novel theory of depression [J]. Mol Psychiatry，2000，5(3)：262-269.

[24] Kara P，Juan N，Patrick RH，et al. Repeated restraint stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA-NCAM expression in the adult rat dentate gyrus [J]. Eur J Neurosci，2003，17(4)：879-886.

[25] Kuem JL，Sung J K，Suk WK，et al. Chronic mild stress decreases survival，but not proliferation，of new-born cells in adult rat hippocampus [J]. Exp Mol Med，2006，38(1)：44-54.

[26] Cameron HA，Gould E. Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus[J]. Neuroscience，1994，61(2)：203-209.

[27] Jason SS，Amelie S，Michelle B，et al. Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior[J]. Nature，2011，476(7361)：458461.

[28] Revest J M，Dupret D，KoehI M，et al. Adult hippocampal neurogenesis is involved in anxiety-related behaviors[J]. Mol Psychiatry，2009，14(10)：959-967.

[29]鐘德泰，張 琪. 氟西汀對(duì)抑郁癥模型大鼠海馬組織 Bax 和 Bcl-2 mRNA 表達(dá)的影響[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29 (22)：2689-2690.

[30]張麗萍，武 麗. 解郁1號(hào)對(duì)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的影響[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2009，36(10)：1805-1806.

1003-2754(2016)11-1043-02

R749.4

綜 述

2016-05-15；

2016-09-24

遼寧省農(nóng)業(yè)領(lǐng)域青年科技創(chuàng)新人才項(xiàng)目(No. 2014049)；國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 31302051)

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110866)

吳高峰，E-mail：gaofengwu@126.com