肝型和無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃燥B腦磁共振分析

方 媛， 李良勇， 張 靜， 陳懷珍， 方 向

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肝型和無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃燥B腦磁共振分析

方 媛， 李良勇， 張 靜， 陳懷珍， 方 向

目的 觀察肝型和無癥狀型的肝豆?fàn)詈俗冃燥B腦MRI表現(xiàn)。方法 對(duì)我院2014年5月-2016年5月收治的97例肝型和28例無癥狀型WD患者，均行頭部MRI檢查。結(jié)果 125例患者中顱腦磁共振檢查發(fā)現(xiàn)有108例患者(87.8%)有腦部異常信號(hào)樣改變，其中肝型83例，無癥狀型25例；83例有腦萎縮改變，肝型63例，無癥狀型20例。結(jié)論 肝型和無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唢B腦MRI異常信號(hào)比例較高，主要集中在殼核；信號(hào)改變主要為對(duì)稱性長T1和長T2，未發(fā)現(xiàn)有混雜樣信號(hào)改變；病程與腦干和殼核相關(guān)，發(fā)病年齡與殼核、蒼白球、尾狀核密切相關(guān)；Child-Pugh分級(jí)與顱腦磁共振改變沒有明顯相關(guān)性。

肝豆?fàn)詈俗冃裕?磁共振成像； 肝型； 無癥狀型

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson’s 病(WD)是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，主要是由于銅離子異常大量沉積于肝、腦、腎等組織，從而導(dǎo)致全身多系統(tǒng)多器官的損害，以肝臟和錐體外系癥狀最為常見[1]。而肝臟的表現(xiàn)通常為肝功能損害、肝硬化、門脈高壓癥等，一般年輕患者居多。以銅生化的異常而無任何臨床表現(xiàn)的WD患者近年來也不少見。

對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD，磁共振成像(MRI)是一個(gè)非常敏感的腦組織檢查的診斷方法，揭示病變在基底節(jié)、腦白質(zhì)、中腦、腦橋和小腦等。近年來，國內(nèi)外對(duì)腦型WD患者的顱腦MRI研究頗多，相反，對(duì)肝型和無癥狀型研究較少。本研究的目的是分析腦核磁共振成像在無癥狀型和肝型WD中的表現(xiàn)，通過顱腦磁共振檢查，早期發(fā)現(xiàn)肝型和無癥狀型WD患者顱腦磁共振異常信號(hào)改變，以便早期治療，延緩患者病情，減輕患者痛苦。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院確診的2014年5月-2016年5月收治的125例肝型和無癥狀型WD患者，肝型97例，無癥狀型的28例，其中71例為男性，64例為女性，發(fā)病年齡為2～44歲，病程15 d～30 y。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》[2]：①家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞中有 WD 患者或死于原因不明的肝病者；②緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)音障礙等錐體外系癥狀、體征或(及)肝癥狀；③ 肉眼或裂隙燈證實(shí)有 K-F 角膜色素環(huán)；④血清銅藍(lán)蛋白(Ceruloplasmin，CP)<200 mg/L 或銅氧化酶<0.20 活力單位；⑤24 h尿銅排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅>250 μg/g(干重)。分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀型：①具備肉眼或裂隙燈證實(shí)有 K-F 角膜色素環(huán)；②CP<200 mg/L 或銅氧化酶<0.20 活力單位；③24 h尿銅排泄量>100 μg(1.56 μmol)④無任何自覺肝臟或神經(jīng)癥狀；肝型：符合肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷標(biāo)準(zhǔn)，隱匿起病，表現(xiàn)為食欲減退、黃疸、腹腔積液或脾功能亢進(jìn)等肝臟損害癥狀，可較長時(shí)間僅有肝臟癥狀而無神經(jīng)癥狀，但病程進(jìn)展緩慢，稱為肝型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡2～50歲；(2)所有病例均符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合肝型和無癥狀型WD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征、精神行為異常；(2)有腦外傷、中毒、感染等病史；(3)伴隨其他影響腦萎縮的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病等；(4) 有嚴(yán)重的心臟病或安裝起搏器或幽閉恐怖癥者；(5)其他原因引起的肝病損害。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 使用日本日立公司生產(chǎn)的 7072 全自動(dòng)生化分析儀檢測CP和肝功能；使用由意大利公司生產(chǎn)的 BT224半自動(dòng)生化分析儀檢測血銅氧化酶(Serum copper oxidase，Sco)；使用北京瑞利分析儀器公司生產(chǎn)的 WFX-1E2)型原子吸收分光光度計(jì)檢測血清銅和前24 h尿銅。

1.5 顱腦磁共振檢查 使用安徽省中醫(yī)院影像中心3.0特斯拉(Symphony Simens Germany 3.0T)超導(dǎo)磁共振診斷儀，多通道正交頭線圈進(jìn)行掃描。顱腦MRI 常規(guī)掃描包括橫切位和矢狀位，T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)。核磁共振結(jié)果是由神經(jīng)放射學(xué)專家結(jié)合臨床檢查結(jié)果分析得出的結(jié)論。

1.6 Chird-Pugh評(píng)分 計(jì)算每一位患者Child-Pugh評(píng)分，根據(jù)此分為肝硬化代償和失代償期[3]。5-6分為A級(jí)，7-9分為B級(jí)，10-15分為C級(jí)，A級(jí)為代償性肝硬化，B、C級(jí)為失代償性肝硬化。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包，定性變量之間的關(guān)聯(lián)性分析采用 R*C列聯(lián)表的卡方檢驗(yàn)，P<0.01 為有極顯著性差異，P<0.05 為有顯著性差異，P>0.05 為無顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 顱腦MRI異常信號(hào)部位 125例肝型和無癥狀型WD患者中有108例顱腦MRI有異常信號(hào)(87.8%)，除腦干、豆?fàn)詈?、丘腦及小腦以外，發(fā)現(xiàn)額葉、胼胝體也有異常信號(hào)，這無論是在腦型還是其他類型均屬少見。其中殼核81例(64.8%)、腦干55例(44%)、蒼白球50例(40%)、丘腦34例(27.2%)、小腦9例(7.2%)、尾狀核28例(22.4%)、額葉14例(11.2%)、胼胝體7例(5.6%)(見表1及圖1～圖4)。

2.2 顱腦MRI異常信號(hào)類型 125例顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)有對(duì)稱性長T1和長T2，非對(duì)稱性長T1和長T2，等T1短T2，等T1長T2，短T1短T2，其中以對(duì)稱性長T1長T2信號(hào)最多(92.8%)，未發(fā)現(xiàn)有混雜信號(hào)。

2.3 顱腦MRI腦萎縮樣改變 在125例患者中發(fā)現(xiàn)83例(66.4%)患者有腦萎縮樣改變(見圖5)。其中肝型63例，無癥狀型20例。大腦皮質(zhì)有9例(7.2%)，小腦萎縮9例(7.2%)、腦室擴(kuò)大37例(29.6%)、全腦萎縮43例(34.4%)。具體分型結(jié)果見表2。

2.4 發(fā)病年齡與顱腦MRI的關(guān)系 WD發(fā)病年齡主要是在11～20歲年齡段，共有52例，顱腦MRI顯示殼核(73.1%)有異常信號(hào)最為多見，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，殼核、蒼白球、尾狀核與發(fā)病年齡有明顯的相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)果見表3。

2.5 病程與顱腦MRI關(guān)系 可以發(fā)現(xiàn)大部分患者病程都超過2 y，早期診斷率不高，病程較短的腦損害范圍也是比較廣。根據(jù)統(tǒng)計(jì)方法分析，得出腦干、殼核與病程的長短密切相關(guān)(P<0.05)，結(jié)果見表4。

2.6 根據(jù)WD患者Child-Pugh評(píng)分分級(jí) 發(fā)現(xiàn)有116例為A級(jí)，5例為B級(jí)，4例為C級(jí)，得出肝型和無癥狀型WD的Child-Pugh分級(jí)與顱腦MRI無明顯相關(guān)性。

表1 肝型、無癥狀型與顱腦MRI病變部位的關(guān)系(%)

表2 肝型、無癥狀型與腦萎縮關(guān)系(%)

表3 發(fā)病年齡與顱腦MRI病變的關(guān)系(%)

表4 病程與顱腦MRI異常信號(hào)部位關(guān)系(%)

3 討 論

WD患者由于基因突變，ATP7B 酶的活性喪失，則銅不能與肝細(xì)胞上的α-球蛋白結(jié)合，銅藍(lán)蛋白合成減少；多余的銅不能經(jīng)膽道排出，在肝臟內(nèi)過多沉積，由于銅離子的毒性作用損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死。因此，肝細(xì)胞功能障礙引起的慢性肝衰竭、膽汁淤積性肝功能衰竭、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及其他原因，可能會(huì)導(dǎo)致在殼核顯示一個(gè)高信號(hào)模式，最易的觀察到的是T2W序列。這些變化可能反映了微血管病障礙，沉積的順磁物質(zhì)或蛋白質(zhì)結(jié)合所導(dǎo)致的肝衰竭的毒性，他們也存在于肝型WD患者中[4]。在WD患者中無論是什么類型，其本質(zhì)是銅代謝處于一種失穩(wěn)狀態(tài)，以銅生化異常為特征，如銅藍(lán)蛋白(Ceruloplasmin，CP)、銅氧化酶降低。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[5]Cu 負(fù)荷大鼠腦組織各功能區(qū)Cu含量明顯升高，以基底節(jié)區(qū)、腦干Cu含量的升高為主，表明當(dāng)Cu過量時(shí)這些腦功能區(qū)可能受損更加明顯，所以本次研究中以殼核和腦干最多。CP是重要的亞鐵氧化酶，主要在肝臟合成，可在大腦皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、小腦、胼胝體等表達(dá)，國外有研究[6]認(rèn)為CP缺乏可以驅(qū)使非鐵蛋白結(jié)合的鐵離子進(jìn)入神經(jīng)元或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織細(xì)胞中，造成神經(jīng)元或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織細(xì)胞中鐵的過度沉積，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)形成自由基，引起一連串的病理變化導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。另外，又有學(xué)者指出，銅藍(lán)蛋白、血清銅減低，過量的銅在肝臟沉積時(shí)，人體內(nèi)多余的銅已經(jīng)過肝臟釋放，進(jìn)入其他臟器，尤其是腦部，導(dǎo)致腦病變通常是雙側(cè)的、對(duì)稱的，常累及殼核、尾狀核，蒼白球等部位，在這些部位的組織病理學(xué)改變包括水腫、壞死等。這些都?xì)w因于銅過多積累造成的慢性缺血性損害、血管病變或脫髓鞘改變[7]。由此說明患者的顱腦MRI 的異?？上扔谂R床癥狀的出現(xiàn)，可以作為非腦型WD患者的早期診斷依據(jù)。

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N遺傳性銅代謝障礙的疾病，最易侵犯的是肝臟和腦，在臨床上通常分為無癥狀型、肝型、腦型及肝-腦混合型。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，顱腦MRI檢查對(duì)于WD的診斷也是一種敏感的手段。在以往的研究中沒有大樣本、系統(tǒng)的探討過肝型和無癥狀型WD患者顱腦MRI的病變情況。本項(xiàng)研究的目的主要是通過顱腦MRI檢查，研究肝型和無癥狀型WD患者的顱腦MRI病變的分布。在早期的對(duì)小樣本無癥狀或肝型WD患者顱腦MRI檢查，基本上沒有異常信號(hào)[8]，在既往國外研究中，在8例腦型和15例肝型的WD患者中，只有7例腦型的患者顱腦MRI有異常信號(hào)，而肝型的均是正常的[9]。又有研究報(bào)道，在12例肝型的患者中只有3例顱腦MRI顯示在基底節(jié)區(qū) T1是高信號(hào)，尤其是蒼白球[10]，在一項(xiàng)國外報(bào)道中[11]，7個(gè)無癥狀型的患者顱腦MRI均是正常的，4例肝型的患者只有紋狀體有異常信號(hào)。后來國外有研究發(fā)現(xiàn)在3個(gè)無癥狀型WD患者均存在皮質(zhì)萎縮情況[12]。近年來，國內(nèi)也有小樣本的報(bào)道，在6例肝型WD患者中，顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)只有殼核和丘腦的異常[13]。

我們這項(xiàng)研究與以往不同的是，在125例無癥狀和肝型患者中87.8%的患者顱腦MRI有病變，而且部位不僅僅局限于殼核與腦干。而且有66.4%的患者有腦萎縮樣改變。同時(shí)，我們觀察到無論是肝型還是無癥狀型中，殼核、尾狀核、蒼白球的病變是較多見的，這與WD患者最典型的顱腦MRI 特征是雙側(cè)基底節(jié)區(qū)的病變[14]是一致的；在丘腦、腦干也有病變；更值得注意的是在額葉、胼胝體也有病變，由此，可看出，肝型和無癥狀型WD患者顱腦MRI有異常信號(hào)的部位并不僅僅局限于常見的部位，范圍比較廣泛。而且發(fā)現(xiàn)125例顱腦MRI病變部位異常信號(hào)種類較多，有對(duì)稱性長T1和長T2，非對(duì)稱性長T1和長T2，等T1短T2，等T1長T2，短T1短T2，其中以對(duì)稱性長T1長T2信號(hào)最多，這與既往研究相一致，但是，在此次研究中，未發(fā)現(xiàn)有混雜信號(hào)。

本組125例肝型和無癥狀型WD患者發(fā)病年齡的高峰期在11～20歲之間，發(fā)病年齡低者腦部病變也廣泛，這與相關(guān)報(bào)道有差異[15]。可能與樣本量有關(guān)。而且，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與殼核、蒼白球、尾狀核密切相關(guān)。有報(bào)道認(rèn)為患者的病程越長，腦損害部位越廣，與殼核、腦干及尾狀核損害密切相關(guān)[13]。本次研究中發(fā)現(xiàn)病程較短的患者，腦部病變范圍也比較廣泛，且殼核、腦干與病程有相關(guān)性。在本組研究中，根據(jù)Child-Pugh評(píng)分發(fā)現(xiàn)其與顱腦MRI表現(xiàn)無明顯相關(guān)性，大多數(shù)都屬于A級(jí)，可能與樣本有關(guān)。

本次研究中得出的結(jié)果與既往國內(nèi)外研究有差別，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)樣本量不一樣，可能存在抽樣誤差；(2)設(shè)備不同，既往主要是1.5T磁共振，敏感度較差；(3)關(guān)注部位不夠多，既往研究可能只關(guān)注WD常見的部位，而忽視其他少見部位，如大腦皮質(zhì)、胼胝體、小腦等。

總之，肝型和無癥狀型WD大多數(shù)患者的顱腦MRI表現(xiàn)有不同的腦部異常信號(hào)，且范圍分布廣泛，所以，在WD治療及預(yù)后方面，顱腦MRI檢查不僅對(duì)腦型患者有很大的作用，對(duì)肝型和無癥狀型也有重要作用；不能只關(guān)注其常見部位，同時(shí)應(yīng)重視少見部位，如大腦皮質(zhì)、胼胝體、小腦等。

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MR imaging analysis of the brain in patients with hepatic form and asymptomatic type of Wilson’s disease

FANG Yuan，LI Liangyong，ZHANG Jing，et al.

(Department of internal medicine，the First Affiliated Hospital of Anhui traditional Chinese Medicine University，Anhui Hefei 230031 China)

Objective To observe the expression of MRI in liver type and asymptomatic type of Wilson’s disease. Methods 97 cases of liver type and 28 patients with asymptomatic WD patients in our hospital from May 2014 to May 2016 were enrolled，all underwent brain MRI examination. Results 108 patients (87.8%) had abnormal brain signal changes with MRI scan，including 83 cases of hepatic type，25 cases of asymptomatic type，83 cases of brain atrophy，63 cases of liver type，and 20 cases without symptoms. Conclusions The proportion of MRI abnormal signals in liver type and no symptoms of hepatolenticular degeneration patients brain were higher，mainly concentrated in the putamen；signal changes mainly for symmetric long T1 and long T2，not found a mixed sample signal change；course of disease was related with brain stem and putamen，age of onset and putamen，globus pallidus，were closely related to the caudate nucleus；child Pugh classification and brain magnetic resonance changes did not show any significant correlation.

Wilson’s disease； Magnetic resonance imaging； Hepatic form； Asymptomatic type

圖1 雙側(cè)額葉病變

圖2 胼胝體病變

圖3 雙側(cè)殼核、丘腦病變

圖4 小腦蚓部病變

圖5 腦萎縮明顯

1003-2754(2016)11-1013-4

2016-07-20；

2016-10-20

國家自然科學(xué)基金(81102592)：安徽省高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目(KJ2013Z170)

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230031)

陳懷珍，E-mail：chhz2000@163.com

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