心血管疾病治療的靶點(diǎn)
——線粒體ATP敏感性鉀通道的研究進(jìn)展

寧　可，姜　麗，包怡敏

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生在讀(上海 201203)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

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·綜述與進(jìn)展·

心血管疾病治療的靶點(diǎn)
——線粒體ATP敏感性鉀通道的研究進(jìn)展

寧可1，姜麗1，包怡敏2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生在讀(上海 201203)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

摘要：線粒體是心肌保護(hù)的重要靶器官。隨著對(duì)心血管疾病機(jī)制研究的深入，線粒體ATP 敏感性鉀通道被認(rèn)為是治療心肌損傷性疾病的潛在靶點(diǎn)。它是細(xì)胞線粒體內(nèi)一種重要離子通道，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能多樣，在細(xì)胞的生理病理過(guò)程中起著重要的作用，這一通道保護(hù)心肌的機(jī)制主要涉及氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞凋亡及膜電位的變化等方面。本研究就線粒體ATP敏感性鉀通道的結(jié)構(gòu)及其心肌保護(hù)機(jī)制作一綜述。

關(guān)鍵詞：心肌損傷；線粒體；ATP 敏感性鉀通道；保護(hù)機(jī)制

心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，隨著我國(guó)人口老齡化的加快，心肌缺血、心室重構(gòu)/心肌肥大、糖尿病心肌損傷與心律失常等心血管疾病的發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高、恢復(fù)慢，并發(fā)癥多等，醫(yī)學(xué)界已把它同腦血管病、癌癥并列為威脅人類健康的三大疾病[1]。在治療過(guò)程中，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、血管支架及旋切術(shù)等，也引起越來(lái)越多的再灌注心肌損傷，這一現(xiàn)象如今已經(jīng)成為臨床不可忽視的問(wèn)題。探索缺血性心血管疾病的發(fā)生機(jī)制，對(duì)臨床和社會(huì)具有十分重要的意義。越來(lái)越多的研究證明，線粒體三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道(mitoATP-sensitive K+channels ，mitoKATP)是保護(hù)心肌損傷的重要機(jī)制之一，其研究再灌注損傷和其他心肌損傷中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，被認(rèn)為是治療心肌損傷的重要靶點(diǎn)。研究就mitoKATP的心肌保護(hù)作用做一綜述。

1ATP-sensitive K+channels 及mitoKATP的發(fā)現(xiàn)

ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive K+channels，KATPchannels)最早由日本學(xué)者Noma在豚鼠的心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)。它不同于其他類型的鉀通道電生理學(xué)特性，是由細(xì)胞內(nèi)ATP和二磷腺苷(ADP)同時(shí)調(diào)節(jié)的一類選擇性的非電壓依賴性鉀離子通道。此通道目前分為兩類：細(xì)胞膜上的KATP通道(sarcolemmal KATPchannel，sarcKATPchannel )，和線粒體膜上的KATP通道。1991年，lnoue等[2]在大鼠的肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上證實(shí)了mitoKATP的存在，發(fā)現(xiàn)了mitoKATP可能也屬于內(nèi)向整流鉀通道家族。隨后又用免疫熒光等技術(shù)證實(shí)了在大鼠骨骼肌線粒體內(nèi)膜中同樣存在內(nèi)向整流鉀通道Kir6。近年來(lái)也有研究證明，在心血管疾病中，如急性心肌缺血、心肌梗死、心律失常、高血壓等疾病中mitoKATP發(fā)揮的作用十分廣泛[3]。此通道在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，但在組織缺血、缺氧或能量耗竭時(shí)被大量激活，可產(chǎn)生擴(kuò)張血管保護(hù)心肌細(xì)胞作用。因此，mitoKATP通道已成為缺血性等心肌病變的一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。

2線粒體ATP敏感性鉀通道的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

2.1分子結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)研究表明，KATP是由內(nèi)向整流鉀通道(inwardly rectified potassium channel，Kir)和ATP結(jié)合蛋白(ATP- binding cassette， ABC)兩部分組成的異源八聚體，前者形成離子通道，后者決定KATP的功能[4]。許多研究表明，mitoKATP除了若干亞基不同，大體結(jié)構(gòu)與KATP相似，不同亞型的相互偶聯(lián)導(dǎo)致了不同組織器官的KATP特性和功能的復(fù)雜性。盡管其分子結(jié)構(gòu)尚不十分清楚，但已有研究表明，KATP分為7個(gè)亞家族，其中參與組成mitoKATP的亞基為Kir6.1和Kir6.2。其與sarcKATP在藥理學(xué)上有許多相似點(diǎn)[5-6]，如在SD大鼠的心肌缺血再灌注模型的制備中兩者都被尼可地爾(nicorandil)和吡那地爾(pinacidil)開(kāi)放，而被格列本脲抑制。這也再次說(shuō)明了其分子結(jié)構(gòu)可能與sarcKATP大部分相似。Kir6.1和 Kir6.2為KATP具有代表性的兩個(gè)亞基，分別為含424個(gè)和390個(gè)氨基酸的多肽，都包括兩個(gè)疏水的跨膜區(qū)段和H5區(qū)組成，其胞內(nèi)羧基末端都有蛋白激酶A(PKA)依賴的磷酸化位點(diǎn)和蛋白激酶C(PKC)依賴的磷酸化位點(diǎn)[7]。組成KATP通道的ATP結(jié)合蛋白包括磺酰脲受體(sulfony lureareceptor ，SUR)和纖維囊性跨膜調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)，SUR又分為SUR1、SUR2A和SUR2B 3個(gè)亞基。

2.2分子生物學(xué)功能mitoKATP通道的開(kāi)放主要受細(xì)胞內(nèi)ATP與ADP濃度比值的影響，在Kir的各個(gè)亞基上均有 ATP的結(jié)合位點(diǎn)，ATP與其位點(diǎn)結(jié)合就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制mitoKATP通道的作用。mitoKATP主要產(chǎn)生兩方面的生物學(xué)作用：一是調(diào)整線粒體內(nèi)鉀離子的濃度，以維持線粒體容積的穩(wěn)定，引起線粒體能量代謝相關(guān)酶的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用[8]；另一方面是參與氧化與磷酸化過(guò)程時(shí)，在線粒體中此通道的鉀離子攝取可以部分彌補(bǔ)因質(zhì)子泵轉(zhuǎn)運(yùn)H+引起的電荷變化。從而維持一定的跨膜電位[9]。有研究表明，很多代謝因素和藥物的調(diào)控也會(huì)影響到mitoKATP的開(kāi)放和關(guān)閉。Nicorandil、 pinacidil是非選擇性KATP通道開(kāi)放劑，可以同時(shí)使sarcKATP和mitoKATP通道開(kāi)放，diazoxide(二氮嗪)是特異性mitoKATP通道開(kāi)放劑。ATP與ADP是mitoKATP的一對(duì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但只有在Mg2+存在時(shí)，ATP對(duì)通道才發(fā)揮抑制作用，ATP和Mg2+單獨(dú)存在時(shí)均不影響通道活性。也有文獻(xiàn)報(bào)道，鳥苷酸可以扭轉(zhuǎn)ATP和ADP對(duì)通道的抑制作用。在ATP存在時(shí)GTP和GDP可以抑制通道對(duì)ATP的高親和力而激活通道，從而成為mitoKATP的生理開(kāi)放劑。mitoKATP活性不僅可以被ATP抑制，磺脲類藥物(SUR)和5-羥基葵酸鹽(5-hydroxydecanoate，5-HD)也是該通道有效的阻滯劑[10-11]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，選擇性mito KATP阻滯劑抑制了缺血損傷中的mitoKATP對(duì)心肌的保護(hù)作用[12]。然而也有實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，不能完全排除sarcKATP對(duì)心肌的保護(hù)作用。

3線粒體ATP敏感性鉀通道的心肌保護(hù)作用機(jī)制

在正常情況下，線粒體ATP敏感性鉀通道處于關(guān)閉狀態(tài)；當(dāng)組織缺血或缺氧時(shí)，ATP與ADP的比值發(fā)生變化而導(dǎo)致mitoKATP開(kāi)放[13]。mitoKATP對(duì)心肌細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用，其保護(hù)途徑包括：氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞凋亡及MPTP開(kāi)放等方面。

3.1調(diào)控氧化應(yīng)激當(dāng)心肌組織或細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)，活性氧(ROS)的生成能力增強(qiáng)，清除功能下降；而恢復(fù)組織的供血和供氧時(shí)，ROS便大量生成，造成細(xì)胞急性或慢性損傷[14]。Carroll等[15]用離體人心房細(xì)胞第一次直接證明了mitoKATP被Diazoxide開(kāi)放后誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生自由基，其來(lái)源可能是線粒體。使用5-HD或自由基清除劑能夠阻斷這種作用。過(guò)量的ROS有可能通過(guò)一些間接的途徑抑制線粒體功能等激活凋亡信號(hào)通路，引起缺血性心肌損傷。Vanden Hoek等[16]證明，mitoKATP開(kāi)放后作用是雙向的，在心肌缺血缺氧早期，mitoKATP開(kāi)放，ROS生成增加，產(chǎn)生了保護(hù)作用；在再灌注和復(fù)氧期，mitoKATP開(kāi)放，抑制ROS的大量生成，減輕再灌注損傷。

3.2減少線粒體鈣超載當(dāng)心肌組織或細(xì)胞缺血或缺氧時(shí)會(huì)激活磷脂酶C，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子釋放出來(lái)[17]，而細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度增高會(huì)引發(fā)磷酸化反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致氧自由基的增多而加快細(xì)胞的損傷。mitoKATP開(kāi)放使線粒體內(nèi)膜電位下降，抑制了Ca2+內(nèi)流，從而有效緩解線粒體內(nèi)鈣超載[18]。mitoKATP開(kāi)放后部分鈣離子從線粒體轉(zhuǎn)入胞漿，線粒體內(nèi)鈣的濃度降低，這可以阻止或延緩心肌的損傷[19]。

3.3降低心肌細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)作為細(xì)胞凋亡的觸發(fā)點(diǎn)，在其開(kāi)放時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡因子，從而觸發(fā)凋亡[20]。心肌缺血時(shí)，ROS生成增多，鈣超載，ATP匱乏與磷酸鹽積累過(guò)多可能導(dǎo)致MPTP的開(kāi)放，因此抑制MPTP的通透性是保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧缺血/再灌注損傷的重要策略[21]。而先前有研究發(fā)現(xiàn)，mitoKATP位于線粒體內(nèi)膜上，是MPTP重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)器。有研究證明，二氮嗪可使心肌的mitoKATP開(kāi)放，對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，而使用MPTP的開(kāi)放劑后，這種保護(hù)作用受到了抑制[22]。還有一些研究也同樣證明，mitoKATP和MPTP之間有密切的關(guān)系，這種機(jī)制可能是mitoKATP的開(kāi)放抑制了MPTP的開(kāi)放而保留了膜電位，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用[23]。

3.4平衡線粒體膜電位線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)是由膜內(nèi)外質(zhì)子及其他離子濃度不對(duì)稱分布所形成的，是一種儲(chǔ)存于線粒體內(nèi)膜的電化學(xué)勢(shì)能。用線粒體膜電位來(lái)衡量線粒體的功能已被廣泛應(yīng)用[24]，mitoKATP的開(kāi)放可抑制膜電位的下降使其保持平衡而降低細(xì)胞凋亡。原因可能是mitoKATP通道開(kāi)放后，K+沿著電化學(xué)梯度進(jìn)入線粒體，使線粒體基質(zhì)內(nèi)滲透壓增高而引起基質(zhì)腫脹，從而使膜間隙結(jié)構(gòu)得以保持， 防止外膜孔蛋白(porin)的通透性增高使腺嘌呤核苷酸進(jìn)入[25]。mitoKATP通道開(kāi)放引起基質(zhì)腫脹還有利于能量代謝。mitoKATP開(kāi)放時(shí)，K+進(jìn)入線粒體導(dǎo)致基質(zhì)腫脹使肌酸激酶和腺嘌呤核苷酸移位酶(adenine nucleotide translocase)在線粒體外膜的功能性耦聯(lián)更強(qiáng)，該耦聯(lián)使線粒體磷酸化肌酸而非ADP，而被磷酸化的肌酸有利于能量轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿， 通過(guò)減少線粒體ATP的消耗來(lái)減輕細(xì)胞能量代謝以降低細(xì)胞的凋亡或者壞死[26]。

4線粒體ATP敏感性鉀通道參與預(yù)處理和后處理心肌保護(hù)

4.1缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)這一概念在1986年由學(xué)者M(jìn)urry[27]首次提出，其方法是對(duì)心肌進(jìn)行反復(fù)短暫性的缺血預(yù)適應(yīng)，來(lái)減輕后續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間缺血所導(dǎo)致的心肌損傷，以增強(qiáng)心臟對(duì)缺血的耐受性。有研究發(fā)現(xiàn)，在IPC的心肌保護(hù)中，mitoKATP可能是缺血預(yù)處理的共同終末途徑。缺血預(yù)處理減輕再灌注后細(xì)胞凋亡、心肌梗死面積和心律失常，以及其他心肌保護(hù)等作用都可能是通過(guò)激活mitoKATP實(shí)現(xiàn)的。Johansen等[28]報(bào)道，mitoKATP的阻斷劑5-HD能完全拮抗H2S預(yù)處理對(duì)離體大鼠心臟的保護(hù)作用，說(shuō)明了激活mitoKATP能降低心肌梗死面積，在心肌缺血、缺氧時(shí)起保護(hù)作用。Landoni等[29]的研究認(rèn)為mitoKATP在吸入麻醉藥預(yù)處理的心肌保護(hù)機(jī)制中也起重要作用。這種機(jī)制可能是mitoKATP開(kāi)放后，線粒體膜電位短暫的去極化并且線粒體呼吸脫偶聯(lián)，從而產(chǎn)生少量的活性氧(ROS)；而ROS的產(chǎn)生同時(shí)促使開(kāi)放了mitoKATP，形成正反饋，不斷地傳遞和放大預(yù)處理信號(hào)。

4.2缺血后適應(yīng)(IPO)主要作用于再灌注早期，是在心臟開(kāi)始再灌注之前的幾分鐘內(nèi)，進(jìn)行一次或多次的短周期的再灌/停灌處理。經(jīng)典的缺血后處理與預(yù)處理有著相似的心肌保護(hù)效果。研究發(fā)現(xiàn)，缺血后處理與mitoKATP的活化機(jī)制密切相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明[30]七氟醚后處理的缺血再灌注過(guò)程中可以通過(guò)激活mitoKATP通道有效地保護(hù)缺血再灌注心肌的損傷。而使用其阻斷劑時(shí)卻明顯的抑制了其對(duì)心肌的保護(hù)作用。

4.3藥物預(yù)處理與后處理隨著對(duì)缺血預(yù)處理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，藥物預(yù)處理將也成了一種趨勢(shì)，它不僅可以擴(kuò)大使用范圍，節(jié)約處理時(shí)間，更適于臨床應(yīng)用。用藥物預(yù)處理可以達(dá)到缺血預(yù)處理保護(hù)心肌的作用，目前研究發(fā)現(xiàn)，很多藥物預(yù)處理的保護(hù)機(jī)制與促進(jìn)mitoKATP開(kāi)放有關(guān)，例如使用冠心康[31]、硫化氫[32]、右美托咪定[32]等藥物預(yù)處理時(shí)，均對(duì)心肌具有保護(hù)作用。此外，一些中藥預(yù)處理也有此類作用，例如，葛根素預(yù)處理可以通過(guò)開(kāi)放mitoKATP明顯減輕大鼠的心肌缺血再灌注損傷，而利用其阻斷劑5-HD可減弱其保護(hù)作用[34]；刺五加苷[35]可以通過(guò)開(kāi)放PIP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的效應(yīng)子mitoKATP增強(qiáng)左心室的收縮功能，增加冠脈流量，抗缺血再灌注心律失常，對(duì)心肌也產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。同時(shí)，也有實(shí)驗(yàn)表明，用阿托伐他汀對(duì)mitoKATP的藥物后處理也具有良好的心肌保護(hù)作用，也能夠減輕缺血再灌注損傷[36]。通過(guò)用藥物激發(fā)或模擬機(jī)體自身內(nèi)源性抗損傷物質(zhì)，模擬缺血預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)，發(fā)揮用藥物代替缺血保護(hù)作用，開(kāi)辟了心臟保護(hù)的一個(gè)新領(lǐng)域，這對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥或老藥新用很有價(jià)值。

5總結(jié)與展望

心血管疾病的病理機(jī)制十分復(fù)雜，大多數(shù)類型的心肌損傷性疾病都有多個(gè)病理環(huán)節(jié)參與，是多信號(hào)傳導(dǎo)通路和多靶點(diǎn)參與的過(guò)程，而mitoKATP通道特殊的生理功能和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，已經(jīng)成為心血管領(lǐng)域近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。因此，深入研究心血管系統(tǒng)的mitoKATP通道的功能特性，對(duì)于心肌細(xì)胞的存活具有重要意義，同時(shí)開(kāi)發(fā)出對(duì)人類安全有效的mitoKATP通道開(kāi)放劑，有望成為治療心血管疾病的理想藥物。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-09-18)

中圖分類號(hào)：R54R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.012

文章編號(hào)：1672-1349(2016)07-0707-04

通訊作者：包怡敏，E-mail：yiminbao@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(No.81303256，81202945)