過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α在心血管疾病分子機制中作用的研究進展

張瑞 徐威 欒穎

150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

·綜述·

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α在心血管疾病分子機制中作用的研究進展

張瑞 徐威 欒穎

150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病嚴重威脅人類健康。近年文獻報道過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)具有多種生物功能，同時對維持心臟正常功能具有重要意義，越來越多的研究證實PGC-1α在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，本文就PGC-1α在心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病性心肌病及冠狀動脈粥樣硬化分子機制中的作用作簡要闡述。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α； 心肌肥厚； 心力衰竭； 糖尿病心肌?。?動脈粥樣硬化

Fund program：National Natural Science Foundation of China(No.81400294)

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)作為核激素受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ的轉(zhuǎn)錄輔激活因子由Puigserver等[1]在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，起初科學家發(fā)現(xiàn)其在耐力運動[2]和感染[3]等條件下在棕色組織和骨骼肌等部位表達上調(diào)，進而認識到其影響生物氧化即ATP作用的事實。心臟具有向外周持續(xù)泵血的功能特點，因此較其他器官需要更多的ATP，但獲得ATP的機制十分復雜。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α蛋白是調(diào)控ATP合成最強大的轉(zhuǎn)錄輔活化因子，對細胞內(nèi)和細胞外信號做出正確的調(diào)控作用。近年來發(fā)現(xiàn)PGC-1α通過與多種核激素受體及其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，介導目的基因的轉(zhuǎn)錄激活，從而參與糖代謝、脂代謝和能量代謝，因此其在心血管疾病如心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病性心肌病及冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生中發(fā)揮的作用成為近年來的研究熱點。

1 PGC-1α的分子結(jié)構(gòu)

PGC-1α基因位于染色體4p15.1區(qū)域，由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成，其mRNA總長度為6 317 bp，分子質(zhì)量約為91 kD，共編碼798個氨基酸殘基[1]。PGC-1α有多個蛋白區(qū)域，其N端有一個轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域(AD)，其中有一個LXXLL指針序列，也稱核受體盒(nuclear receptor box)，主要與核激素受體相互作用，提高轉(zhuǎn)錄能力[4]。C端有一個單純的RNA結(jié)合區(qū)域(RNA-binding motif，RMM)和一個富含絲氨酸/精氨酸的RS區(qū)域(serine arginine rich domain)[5]，處理新轉(zhuǎn)錄的RNA。PGC-1α是目前最受關(guān)注的調(diào)控因子，其復雜的調(diào)控機制決定了其強大的生物活性和功能，成為各研究領域的主體，如能量代謝、心血管疾病、骨骼肌生理學及神經(jīng)退行性疾病等[6]。

PGC-1α的中心作用是調(diào)控線粒體生物合成和氧化代謝。PGC-1α能促進心肌細胞線粒體增殖、誘導能量代謝相關(guān)基因表達增高、并刺激線粒體偶聯(lián)呼吸，使ATP合成增加；在對心肌特異性PGC-1α基因敲除小鼠研究時也發(fā)現(xiàn)，抑制心臟PGC-1α表達后，心臟脂肪酸氧化速率和ATP合成能力顯著降低，并出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，此時心肌磷脂合成功能受損，線粒體超微結(jié)構(gòu)異常，這些充分表明PGC-1α是心臟能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子[7-8]。

2 PGC-1α與心血管疾病

2.1 PGC-1α與心肌肥厚

心肌肥厚是心肌細胞對病理、生理刺激的一種代償性反應，盡管如此，長時間的心肌肥厚最終會導致心律失常、心力衰竭甚至死亡。其產(chǎn)生在病理上表現(xiàn)為心肌細胞體積增加、肌細胞凋亡及間質(zhì)纖維化。多種不同的心血管疾病(高血壓、瓣膜病、甲狀腺功能亢進性心臟病)都可導致心肌肥厚的產(chǎn)生。多項動物及細胞實驗顯示線粒體功能障礙導致心臟能量代謝異常，對心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用[9-10]，而這當中PGC-1α與線粒體脂肪酸氧化及其偶聯(lián)的細胞呼吸有關(guān)[11-12]。

細胞模型中，Xu等[13]在2011年證實，在三碘甲狀腺氨酸(triiodothyronine，T3)誘導心肌細胞肥大過程中，伴有細胞內(nèi)源性PGC-1α表達增高，如果用RNAi技術(shù)抑制細胞內(nèi)源性PGC-1α表達，能明顯增加T3誘導心肌細胞肥大的程度，同時心肌細胞線粒體偶聯(lián)呼吸速率的能力顯著下降；通過腺病毒轉(zhuǎn)染外源性PGC-1α增加細胞PGC-1α表達水平，則顯著降低T3誘導心肌細胞肥大的效應。以上表明PGC-1α可通過促進線粒體生物合成功能，延緩心肌肥厚惡化速度。Liu等在2015年的一項關(guān)于大鼠心肌肥厚的研究中指出，腺病毒轉(zhuǎn)染能夠增加細胞PGC-1α表達水平，而PGC-1α過表達能夠抑制NFATc4蛋白和mRNA的表達，而后者則是與心肌肥大密切相關(guān)的一種轉(zhuǎn)錄因子。而且，沉默PGC-1α基因可增強NFATc4的表達，這表明過表達的PGC-1α可以在一定程度上改善心肌肥厚[14]。

同樣動物模型也獲得證實，2015年的一項研究表明，通過給斷乳后雄性鼠分別服用玉米油和雙酚A(bisphenol A，BPA)24～48 周，測定心臟及線粒體功能、PGC-1α mRNA表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在發(fā)生心肌肥大之前，線粒體功能出現(xiàn)下降，PGC-1α mRNA表達下降，同時該研究還進一步證實了BPA導致PGC-1α啟動子的甲基化致使PGC-1α基因表達降低[15]。目前也有研究發(fā)現(xiàn)，正常表達水平的PGC-1α可能不具有改善心肌肥厚的作用，但正是由于一定表達水平的PGC-1α能夠抑制各種實驗條件造成的心肌肥厚，增加PGC-1α表達和轉(zhuǎn)錄因子的相互作用未來可能成為心肌肥厚的治療靶點。

如何尋找一個PGC-1α能夠延緩心肌肥厚表達水平的臨界值及PGC-1α還能抑制哪些通路達到抑制心肌肥厚的作用是我們研究的重點和難點。未來可進一步研究導致PGC-1α表達降低的生物化學原因及其潛在的分子作用機制，從而達到預防和治療心肌肥厚的目的。

2.2 PGC-1α與心力衰竭

心力衰竭作為多種心臟病的最終結(jié)果，嚴重危害著人們的健康。線粒體在細胞能量代謝、信號傳導及氧化應激、鈣穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡調(diào)節(jié)過程中均發(fā)揮著重要作用，越來越多的研究表明，線粒體功能障礙是心力衰竭進展中的關(guān)鍵因素之一，在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[16]。而PGC-1α具有調(diào)控線粒體生物合成和氧化代謝的作用，因此在心力衰竭中的作用已成為研究熱點[17-18]。

人體試驗最早開始于2009年，Sihag等[19]將來自缺血性心肌病心力衰竭患者、非缺血性心肌病心力衰竭患者和健康人的心肌組織進行基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)心肌病心力衰竭患者心肌中PGC-1α及其相關(guān)靶基因的表達量與健康人相比明顯降低。

動物實驗的開展從機制上證明了上述猜想，Lu等[20]將心肌特異性PGC-1α基因敲除小鼠和野生型小鼠升主動脈結(jié)扎誘導病理性心肌肥厚模型，結(jié)果顯示PGC-1α基因敲除小鼠較野生型小鼠更易出現(xiàn)心肌肥厚、心臟擴大和心力衰竭，從而揭示并驗證了PGC-1α對維持心臟功能有著重要作用。Pereira等[21]通過主動脈縮窄術(shù)誘導壓力負荷過重所致的病理性心肌肥厚，再外源性增加PGC-1α表達水平，實驗結(jié)果提示線粒體功能、ATP合成功能及心肌收縮功能在PGC-1α高表達和對照組同樣受損，而與對照組相比，PGC-1α高表達水平組血管內(nèi)皮生長因子表達水平增加，細胞凋亡和纖維化明顯減少。因此，在出現(xiàn)病理性心肌肥厚后，高表達PGC-1α可保護心肌血管，但不能改善線粒體功能及心肌收縮功能障礙。然而，Russell等[22]報道，心肌特異性表達PGC-1α的轉(zhuǎn)基因小鼠進入成年階段后，再誘導心臟高表達PGC-1α，由于線粒體過度增殖，引起心肌細胞肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)紊亂和心臟收縮功能減低，進而出現(xiàn)心臟擴大、心功能不全。綜合文獻報道，目前PGC-1α在心臟的作用仍有爭議，需要進一步大量的動物實驗找到適合保護心臟功能的PGC-1α臨界值，而且目前有關(guān)PGC-1α對于不同類型心力衰竭作用的研究尚屬空白，仍有廣泛的研究價值，以期為臨床檢測和治療提供方案。

2.3 PGC-1α與糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病嚴重的并發(fā)癥之一[23]。糖尿病性心肌病是指發(fā)生于糖尿病患者，具有收縮和舒張功能障礙、心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡和纖維化為特征的結(jié)構(gòu)和功能異常，臨床表現(xiàn)以心力衰竭為代表的代謝性心肌病。值得一提的是，糖尿病性心肌病的病理過程直接體現(xiàn)了心肌細胞線粒體功能受損[24]。Wang等[25]將7周大的雄性鼠包括C57BL/6野生型鼠及db/db小鼠隨機分為運動組(運動15周)和對照組，然后測定心功能、心肌細胞凋亡、纖維化、線粒體生物合成功能來評價心肌損傷程度。糖尿病性心肌病明顯誘導心肌細胞凋亡及纖維化，致使線粒體DNA復制和轉(zhuǎn)錄明顯降低，運動則使被糖尿病性心肌病抑制的PGC-1α和Akt信號激活，從而明顯改善心功能。并且在PGC-1α基因敲除的小鼠中，心肌功能失調(diào)和心衰癥狀明顯惡化。因此，通過激活糖尿病心肌病相關(guān)的PGC-1α和Akt信號通路，能夠保護心臟功能，抑制細胞凋亡及纖維化，減少心力衰竭的惡化，可能成為治療進展期糖尿病性心肌病的新策略。

2.4 PGC-1α與冠狀動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化的病理過程復雜，但血管內(nèi)皮細胞損傷、凋亡，平滑肌細胞增殖、遷移，單核/巨噬細胞浸潤，脂質(zhì)代謝異常和泡沫細胞的大量堆積仍被認為是其主要的病理特征。近來研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α作為線粒體合成的主要調(diào)節(jié)因子，同樣可影響動脈粥樣硬化的過程。

共軛亞油酸(Conjugated linoleic acid，CLA)通過調(diào)節(jié)PGC-1α抑制泡沫細胞的形成，發(fā)揮保護動脈粥樣硬化的作用。細胞模型顯示，PGC-1α表達降低能增加巨噬細胞浸潤，相反PGC-1α表達水平升高能抑制泡沫細胞形成，同時敲除巨噬細胞中PGC-1α基因后可加速動脈硬化發(fā)生過程，表明PGC-1α在冠狀動脈粥樣硬化的形成中具有保護作用[26]。

有關(guān)動脈粥樣硬化形成的研究中，動物模型較為成熟，在發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化的兔實驗中發(fā)現(xiàn)，PGC-1α、SIRT1、PPARγ及脂聯(lián)素表達水平降低，PGC-1α與總膽固醇水平、主動脈超氧化物陰離子和腫瘤壞死因子α表達均呈負相關(guān)。PGC-1α被認為是在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，內(nèi)皮功能障礙、氧化和炎癥之間的紐帶，共同參與維持血管壁的完整性[27]。PGC-1α也是血管內(nèi)皮的主要監(jiān)管機構(gòu)，血管衰老與端粒、線粒體功能障礙及氧化應激密切相關(guān)，PGC-1α通過調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ誘導的血管衰老，可能成為延緩與年齡有關(guān)的冠狀動脈粥樣硬化的新策略[28]。近來研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs在心血管系統(tǒng)中表達較高，且可以調(diào)控多種靶基因表達[29]。

人體試驗中，人類動脈粥樣硬化組織中發(fā)現(xiàn)，通過腫瘤壞死因子α及IFN-γ刺激誘導miR-19b-3p，miR-221-3p和miR-222-3p高表達，PGC-1α表達水平明顯降低，同時出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙，細胞內(nèi)活性氧聚集及細胞凋亡。這表明miR-19-3p、miR-221-3p和miR-222-3p調(diào)控PGC-1α表達，microRNAs可能成為治療冠狀動脈粥樣硬化的新方法。未來PGC-1α作為輔激活因子與其相應的受體通路的作用，仍需大量的臨床及基礎實驗進行驗證及探索，高表達的PGC-1α在冠心病危險因素的預防及其治療價值仍需廣泛深入研究。

全基因組學相關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實了35個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與動脈粥樣硬化相關(guān)[30]，近年來，隨著基因組學研究升溫，國內(nèi)也開始了PGC-1α與SNP關(guān)系的研究，與絕大多數(shù)遺傳性心血管疾病相似，動脈粥樣硬化易受環(huán)境、遺傳背景等因素的交互作用。楊馭媒和李岑[31]在對PGC-1α基因的SNP位點rs2970847與中國漢族人群冠心病的相關(guān)性研究中，通過對231例冠心病(男性151例，女性80例)和對照組478名(男性297名，女性181名)的研究中發(fā)現(xiàn)，PGC-1α基因的SNP位點 rs2970847與冠心病具有顯著相關(guān)性，其純合子CC基因型是冠心病的危險因素。但PGC-1α與冠心病相關(guān)的其他SNP位點的研究在國內(nèi)人群的報道尚不充分，需進一步研究。

3 小結(jié)與展望

PGC-1α在心臟生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用，通過對其復雜的調(diào)控機制及與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用進行研究，激活PGC-1α信號通路來調(diào)控線粒體功能狀態(tài)對心血管疾病的預防和治療具有重大意義。大量的基礎實驗證實，PGC-1α可通過多種信號通路實現(xiàn)對心血管系統(tǒng)疾病的調(diào)控，上調(diào)其表達水平可成為潛在的心血管保護因素，但其在臨床的價值仍需大量的前瞻性試驗給予佐證。依據(jù)目前的研究，PGC-1α及其下游通路可能成為治療心肌肥厚、心力衰竭和冠心病等的治療靶點，基因多態(tài)性的研究也顯示多種SNP位點可能與心血管疾病相關(guān)，但在臨床實踐中仍有矛盾結(jié)果，更重要的是通過對基因易感性的研究能否達到對心血管疾病預測預后、降低并發(fā)癥的臨床作用仍有待進一步論證?？偨Y(jié)來說PGC-1α在心血管疾病中的作用復雜，具體機制有待進一步研究。但相信在不久的將來，隨著PGC-1α在心血管疾病中機制的進一步揭示，越來越多PGC-1α相關(guān)藥物的面世及臨床應用，PGC-1α在心血管疾病精準醫(yī)療的提高方面必將有更大的發(fā)展。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Advances of effect of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in molecular mechanisms of cardiovascular disease

ZhangRui，XuWei，LuanYing

DepartmentofCardiology，SecondAffiliatedHospital，HarbinMedicalUniversity，Harbin150086，China

LuanYing，Email：drluanying@163.com

Cardiovascular disease，such as cardiac hypertrophy and heart failure，is a common public health burden.Studies in recent years indicate that peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α(PGC-1α)has a variety of biological functions and plays an important role in maintenance of cardiac function.More and more data show that PGC-1α has important roles for the development of cardiovascular disease.Molecular mechanism role of PGC-1α in cardiac hypertrophy，heart failure，diabetic cardiomyopathy and atherosclerosis will be discussed in the paper.

Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α； Cardiac hypertrophy；Heart failure； Diabetic cardiomyopathies； Atherosclerosis

欒穎，電子信箱：drluanying@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.016

國家自然科學基金項目(81400294)

2016- 04- 05)