成纖維細(xì)胞生長因子23在心腦血管疾病中作用的研究進展

張明 劉元生

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科(張明現(xiàn)工作地點：王佐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)療科)

·綜述·

成纖維細(xì)胞生長因子23在心腦血管疾病中作用的研究進展

張明 劉元生

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科(張明現(xiàn)工作地點：王佐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)療科)

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)是激素類成纖維細(xì)胞生長因子家族中的一員。近年來，F(xiàn)GF23與心血管等臨床疾病的相關(guān)性已越來越引起關(guān)注，但目前在腦血管方面研究尚少。本文就FGF23在心腦血管方面的臨床應(yīng)用進行綜述。

心血管疾??； 卒中； 成纖維細(xì)胞生長因子

Fund program：National Natural Science Foundation of China(No.11372021)

成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF23)由骨/成骨細(xì)胞產(chǎn)生，是鈣磷代謝重要的調(diào)節(jié)因子，通過遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)腎臟對磷的排泄并維持血磷的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，使人們對體內(nèi)礦物質(zhì)調(diào)節(jié)機制有了新的認(rèn)識。近年來，F(xiàn)GF23與心腦血管等臨床疾病的相關(guān)性已越來越引起關(guān)注。

1 FGF23結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

FGF23主要在骨或成骨細(xì)胞中表達，位于12p13染色體，含有3個外顯子，相對分子量32 000，氨基端有FGF同源區(qū)，羧基端含71個氨基酸。編碼糖蛋白產(chǎn)物含251個氨基酸糖蛋白，首先切除前24個氨基酸信號肽鏈，隨后經(jīng)糖基化處理，成為成熟全段FGF23(iFGF23)分泌入血。在FGF23分子N末端和C末端之間有一個蛋白水解位點，分泌過程中該區(qū)域可被蛋白酶識別，使其降解成N末端FGF23(nFGF23)和C末端FGF23(cFGF23)。只有成熟全段iFGF23具有活性，nFGF23為FGFs家族的同源區(qū)域，可與FGF受體(FGFR)相結(jié)合，cFGF23具有Klotho蛋白結(jié)合位點。膜型αKlotho是FGF23信號傳導(dǎo)通路中的重要輔助因子。腎臟、甲狀旁腺、腦垂體、腦脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞存在Klotho蛋白和FGF受體的共同表達，決定了FGF23效應(yīng)的組織特異性。

FGF23主要功能是維持血磷，調(diào)節(jié)骨-腎-甲狀旁腺軸，F(xiàn)GF23的表達同時受維生素D受體依賴及非維生素D受體依賴通路調(diào)節(jié)。1，25二羥維生素D3、PTH瘦素、雌激素、糖皮質(zhì)激素水平升高均可促使血清FGF23水平上升，鈣磷平衡也參與血清FGF23水平的調(diào)節(jié)。FGF23另一靶點是腦脈絡(luò)叢，腦脊液中磷濃度低于血清，可能與FGF23調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，F(xiàn)GF23參與內(nèi)皮血管擴張及動脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)[1]，由于抗體識別位點不同，cFGF23試劑盒能檢測到血漿中cFGF23和iFGF23兩種分子，而全段FGF23試劑盒則只能檢測到血漿中的iFGF23分子。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定的血清cFGF23水平和完整FGF23水平均可作為反映循環(huán)中具有生物活性的FGF23水平的指標(biāo)，因此在不同的研究中，血清FGF23的水平可用cFGF23水平表示相對單位，也可用完整FGF23水平來表示。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者中，兩種試劑盒檢測結(jié)果有很強的相關(guān)性。血漿iFGF23濃度生理波動較大，而cFGF23個體內(nèi)變異較小，臨床測定更為穩(wěn)定[2]。較新研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度與cFGF23水平相關(guān)，而與iFGF23無相關(guān)性，提示紅細(xì)胞分布寬度可能影響FGF23的分解代謝，說明血清鐵能夠通過影響FGF23的分解而改變體內(nèi)iFGF23與cFGF23比例[3]。在心臟及主動脈中也均有αKlotho表達，F(xiàn)GF23可通過直接、非直接甚至是器官外途徑對心臟及血管發(fā)揮生物作用，因此FGF23在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中也起重要的作用。

2 FGF23與心血管疾病的相關(guān)性

CKD患者的心血管事件的發(fā)生率和死亡率居高不下，新的研究發(fā)現(xiàn)FGF23升高與CKD患者心血管事件高發(fā)有關(guān)，并被認(rèn)為是CKD預(yù)后不良最有力的預(yù)測因子之一[4]。FGF23參與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的機制可能是FGF23與心室肥厚、血管鈣化、血管舒張功能及血容量改變等密切相關(guān)[5]。

2.1 FGF23與動脈粥樣硬化

臨床研究發(fā)現(xiàn)血清FGF23水平與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。一項研究對306例社區(qū)老年受試者進行全身動脈粥樣硬化(AS)分?jǐn)?shù)評估，AS中位數(shù)7分作為判斷全身動脈粥樣硬化分?jǐn)?shù)增高分割點[3]。結(jié)果顯示血清FGF23水平處于上三分位組(>50.2 ng/L)人群的AS≥7分的風(fēng)險較下三分位組(<37.4 ng/L)的人群增加了2倍(OR：3.01，95%CI：1.52～5.99，P<0.01)，并且隨著血清FGF23水平的升高，AS≥7分的人群所占比例增加。而在腎功能不全人群中，AS≥7的風(fēng)險增加了近5倍(OR：5.64，95%CI：2.78～11.5，P<0.01)，說明血清FGF23水平不僅與全身動脈粥樣硬化密切相關(guān)，且其相關(guān)性在腎功能不全患者中更為顯著。相關(guān)研究用血管內(nèi)超聲對2 076例冠狀動脈造影的患者評估其冠狀動脈斑塊體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清FGF23水平是冠狀動脈狹窄積分的獨立決定危險因素，且隨著冠脈狹窄程度和冠脈狹窄支數(shù)的增加而逐步升高[6]。此外，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness，CIMT)是早期動脈粥樣硬化的指標(biāo)，與腦血管意外及冠心病密切相關(guān)[4]。孫穎等[7]研究了88例血液透析患者頸動脈粥樣硬化情況，根據(jù)頸動脈彩超檢查結(jié)果分為CIMT增厚組和CIMT正常組，采用非條件Logistic回歸多因素分析CIMT影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIMT增厚組粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯高于CIMT正常組(92.5%比65.7%，P=0.001)，CIMT增厚組與正常組FGF23中位數(shù)分別為127.82 ng/L和86.74 ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.713，P=0.000)。Logistic回歸分析顯示年齡、FGF23和高敏C反應(yīng)蛋白是CIMT增厚的獨立危險因素，這說明血液透析患者伴CIMT增厚者易形成動脈粥樣硬化斑塊。國外對CKD兒童的一項橫斷面研究顯示，對25例患者組及28例健康對照組進行連續(xù)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測、主動脈脈搏波速度、頸動脈中膜厚度、頸動脈擴張性和超聲心動圖評估心血管疾病，并檢測FGF23水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者FGF23水平和主動脈脈搏波速度評分與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003和P=0.002)，年齡和高水平FGF23是患者血管硬化指數(shù)獨立預(yù)測因子(P=0.005，P=0.005)，與對照組相比，患者左心室舒張功能更差(P=0.006)，說明心血管疾病的惡化出現(xiàn)在CKD2～4期兒童中，有效降低FGF23水平有可能對減慢心血管疾病的發(fā)展有利[8]。

2.2 FGF23與心力衰竭

慢性心力衰竭是器質(zhì)性心臟病發(fā)展的終末階段。FGF23不僅是慢性腎病的預(yù)測標(biāo)志，也是充血性心力衰竭的預(yù)測因素[9]。Poelzl等[10]將208例非缺血性心力衰竭患者根據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級分為NYHA Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ/Ⅳ級3組，結(jié)果顯示FGF23水平中位數(shù)是18.2 RU/ml(7.5～40.8 RU/ml)，心功能等級與血清FGF23水平呈濃度正相關(guān)(Ⅰ：11.9 RU/ml，Ⅱ：15.8 RU/ml，Ⅲ/Ⅳ：38.8 RU/ml，P<0.001)。FGF23水平與氮末端腦鈉鈦(NT-proBNP)呈正相關(guān)(r=0.307，P<0.001)，與心輸出量呈負(fù)相關(guān)，并且隨著血清FGF23水平升高，NYHA Ⅰ級患者所占比例下降而NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者所占比例上升，患者發(fā)生死亡及心臟移植的可能性也顯著升高[HR：1.452(1.029～2.048)，P=0.034]，說明血清FGF23水平與非缺血性心力衰竭患者疾病嚴(yán)重程度及長期臨床結(jié)局密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示抑癌蛋白受體激活FGF23是導(dǎo)致心力衰竭的主要因素[11]。

2.3 FGF23與心室肥厚及血管鈣化

賈鳳玉等[12]觀察了182例維持性血液透析患者的FGF23水平、影響因素及與血管鈣化和左心室肥厚的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)所有患者的血清FGF23水平顯著升高。根據(jù)FGF23水平用四分位法將患者分為四組：組1 FGF23：77.7～1 260.8 pg/ml，組2 FGF23：1 290.9～5 934.6 pg/ml，組3 FGF23：6 969.8～27 219.7 pg/ml，組4 FGF23：27 487.3～234 869.2 pg/ml，隨著組間FGF23水平升高，患者年齡更大，踝臂指數(shù)更低，血紅蛋白更低，血磷更高(均為P<0.05)，F(xiàn)GF23與血磷的相關(guān)系數(shù)為0.435(P=0.001，P<0.01)。同時，血清25羥維生素D水平呈下降趨勢，lgiPTH、活性維生素D、左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室肥厚的患病率均呈上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著FGF23升高腹主動脈鈣化的患病率增加(P=0.048，P<0.05)，其余各組血管鈣化患病率及嚴(yán)重程度有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前對FG23與血管鈣化的相關(guān)性研究存在爭議。有學(xué)者對142例CKD患者測定FGF23水平及主動脈和冠狀動脈鈣化評分，多元線性回歸表明血清FGF23水平和年齡與主動脈鈣化呈獨立正相關(guān)[13]，但有研究對CKD2～4期患者進行大樣本多中心研究，以及在小鼠主動脈和人平滑肌細(xì)胞上未檢出FGF23和Klotho，因此認(rèn)為FGF23與血管鈣化不相關(guān)[14]，但FGF23在沒有輔酶Klotho的情況下直接作用于心肌，參與心室肥厚，與不良預(yù)后密切相關(guān)[15]。

2.4 FGF23與腦血管病變

動脈粥樣硬化及其相關(guān)的血管效應(yīng)包括冠心病、腦卒中及周圍血管疾病等，是目前全球范圍內(nèi)致殘、致死的主要原因之一。急性缺血性腦卒中是嚴(yán)重危害人類生命健康的三大疾病之一，是神經(jīng)內(nèi)科急診的常見病、多發(fā)病，目前治療腦卒中的關(guān)鍵在于腦梗死后的側(cè)支通路重建[16]，而側(cè)支重建取決于血管的新生，其中血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子是參與血管再生的重要因子，能促進缺血半暗帶區(qū)血管新生，使其盡快恢復(fù)血供[17]。腦梗死發(fā)生后，下丘腦在嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)下釋放大量的內(nèi)源性阿片肽，β內(nèi)啡肽水平會明顯增高，抑制前列腺素和兒茶酚胺對心血管和微循環(huán)的調(diào)節(jié)作用，從而引發(fā)腦灌注壓繼續(xù)下降、腦組織缺血缺氧、意識障礙加重、呼吸抑制等病理生理反應(yīng)，進一步加重腦損傷，進而繼發(fā)神經(jīng)損害，在腦梗死后增生活躍的內(nèi)皮細(xì)胞中有堿性成纖維細(xì)胞因子的表達，可能通過直接或間接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生來誘導(dǎo)血管的新生。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子可以促進全腦缺血再灌注大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞原位增殖并延長增殖期，有明顯促進內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的作用，以及促進細(xì)胞的生長發(fā)育和組織損傷的修復(fù)，而且對神經(jīng)元也具有明顯的營養(yǎng)作用[18]。

FGF23也是腦卒中發(fā)生的危險因素。國外一項研究對40歲以上無腦卒中病史的農(nóng)村人群隨訪12年，發(fā)現(xiàn)血清FGF23水平>80百分位數(shù)(90 RU/ml)的人群比FGF23水平≤80百分位數(shù)的人群腦卒中風(fēng)險增加60%，提示血清FGF23水平升高可能預(yù)測腦血管意外的發(fā)生[19]。在一項936例大于45歲人群隨機隊列研究中，有615例患者發(fā)生腦卒中，研究發(fā)現(xiàn)高FGF23水平與心原性血栓導(dǎo)致的卒中有相關(guān)性，與其他卒中類型無明顯相關(guān)性[20]。相關(guān)研究對2 525例腦卒中患者測定FGF23水平，F(xiàn)GF23中位數(shù)57 RU/ml(四分位區(qū)間=44～81 RU/ml )，F(xiàn)GF23每增加一個自然對數(shù)單位，就增加40%腦卒中和心血管病風(fēng)險(風(fēng)險比：1.4，95%CI：1.1～1.6，P=0.004)，并且FGF23≥90 RU/ml 較FGF23<90 RU/ml者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義(風(fēng)險比：1.5，95%CI：1.2～2.1，P=0.004)，說明FGF23水平是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素[21]。

此外，急性缺血性腦卒中患者出現(xiàn)許多致命性心臟事件，可能是有神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果。腦卒中可引起各類腦源性心律失常，房顫最常見[22]。房顫導(dǎo)致的缺血性腦卒中比非房顫引起的腦卒中預(yù)后更差[21]。周博等[23]探討了481例非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素，發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫合并高齡、高血壓、糖尿病、左房增大、左心室收縮功能減退及持續(xù)性房顫增加缺血性腦卒中的發(fā)生率。亦有研究發(fā)現(xiàn)高齡、男性、冠心病、糖尿病和高血壓病史的患者均為腦卒中的高危人群，高膽固醇血癥及頸動脈粥樣硬化斑塊亦為腦卒中的高危因素[23]。而日本一項851例心臟病患者(其中188例房顫患者)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23與房顫患者存在U型曲線關(guān)系[24]。并且高FGF23水平與心血管疾病后續(xù)事件有關(guān)，尤其是心力衰竭[25]。

目前FGF23在心血管中的研究已有不少報道，但國內(nèi)FGF23與腦卒中相關(guān)性研究未見報道。國外有小樣本相關(guān)研究，但缺少大樣本多中心數(shù)據(jù)支持。FGF23與腦卒中具有相關(guān)性，其表達有可能通過與心血管系統(tǒng)的改變而促進腦卒中的發(fā)生及決定預(yù)后。目前尚缺乏大樣本多中心的臨床研究來證實FGF23在腦血管中的應(yīng)用及臨床意義，有必要深入研究，尋找腦卒中及心腦血管事件的預(yù)測因子及針對性的靶向治療。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Research progress of fibroblast growth factor 23 in cardiovascular and cerebral diseases

ZhangMing，LiuYuansheng

EmergencyDepartment，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

LiuYuansheng，Email：lyspku@l26.com

Fibroblast growth factor 23(FGF23)is a member of the hormon-like fibroblast growth factor family.In recent years，the relationships between FGF23 and cardiovascular and other clinical diseases have been attracting more and more attention，but at present there is very limited literature in the field of cerebrovascular diseases.This article reviews the clinical application of FGF23 in the cardiovascular and cerebrovascular diseases.

Cardiovascular diseases； Stroke； Fibroblast growth factors

劉元生，電子信箱：lyspku@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.015

國家自然科學(xué)基金項目(11372021)

2016- 06- 15)