TLR4受體與銀屑病及過敏性紫癜皮膚病的研究進(jìn)展

凌雅紅

TLR4受體與銀屑病及過敏性紫癜皮膚病的研究進(jìn)展

凌雅紅

國內(nèi)外研究表明TLR4在銀屑病和過敏性紫癜患者中的體內(nèi)表達(dá)上調(diào)。TLRs信號(hào)過度活化時(shí)，激活機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞大量浸潤及細(xì)胞因子過度釋放，可使體內(nèi)Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，干擾機(jī)體自身免疫耐受機(jī)制，導(dǎo)致免疫功能紊亂。本文對(duì)銀屑病和過敏性紫癜的與TLR4介導(dǎo)的免疫研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

TLR4； 銀屑病； 過敏性紫癜

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）家族是一類天然免疫系統(tǒng)中的主要模式識(shí)別受體，在抵御微生物感染中扮演重要角色，介導(dǎo)天然免疫，并是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。皮膚病中常見的銀屑病（psoriasis）和過敏性紫癜（henoeh-schonlein purpura）在發(fā)病誘因中均有微生物感染這一項(xiàng)。國內(nèi)外研究表明，具有免疫介導(dǎo)作用的TLR4在上述疾病患者中的體內(nèi)中均表達(dá)上調(diào)。本文將對(duì)TLR4與銀屑病和過敏性紫癜中的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展展開綜述。

1　TLR4簡介

TLRs屬細(xì)胞表面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜受體，能夠直接識(shí)別并結(jié)合病原相關(guān)分子模式，啟動(dòng)宿主細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞因子合成、激活 T細(xì)胞、調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫應(yīng)答的平衡，促發(fā)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)抗原遞呈，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

TLRs分子在正常狀態(tài)下，能在不同的免疫細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)不同的刺激作用產(chǎn)生不同的應(yīng)答反應(yīng)，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，還可以促進(jìn)T細(xì)胞的分化及成熟［1］，調(diào)節(jié)Thl、Th2型免疫應(yīng)答。大多數(shù)TLRs的配體可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Thl型免疫應(yīng)答，然而在某些條件下也可導(dǎo)致Th2型免疫應(yīng)答。當(dāng)TLRs信號(hào)過度活化時(shí)，通過接頭分子髓樣分化因子（MyD88）依賴途徑激活下游細(xì)胞因子介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞大量浸潤及細(xì)胞因子過度釋放，可干擾機(jī)體自身免疫耐受機(jī)制，自身抗體的產(chǎn)生，引發(fā)局部甚至全身免疫性疾病發(fā)生［2，3］。

自1997年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)人Toll樣受體以來，迄今為止，已在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了至少10種 TLRs分子［4］。TLR4是人類發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)TLR相關(guān)蛋白，是目前研究較多的基因之一，基因位于9q32-33，大小約為13 kb，包含3個(gè)外顯子，編碼222個(gè)氨基酸。TLR4它表達(dá)于幾乎所有的細(xì)胞系，在骨髓單核細(xì)胞中表達(dá)尤其多［5］。TLR4主要識(shí)別革蘭陰性菌的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、熱休克蛋白以及透明質(zhì)酸等內(nèi)源或外源性物質(zhì)，通過依賴MyD88途徑，主要刺激活化核錄因子（NF-KB）及其他轉(zhuǎn)錄因子，從而產(chǎn)生TNF-ɑ，IL-6等多種炎性細(xì)胞因子。有研究顯示［6，7］，在調(diào)節(jié)Thl、Th2型免疫應(yīng)答中TLR4途徑可能與Thl細(xì)胞的分化有關(guān)。

目前研究發(fā)現(xiàn)TLRs異?；罨瘏⑴c了多種自身免疫、過敏性疾病、炎癥性疾病等的發(fā)病，與TLR4基因多態(tài)性相關(guān)的自身免疫性疾病有:白塞?。˙D）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、克羅恩?。–rohn's disease，CD）等，其中皮膚病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病 和過敏性紫癜（HSP）等［8］。

2　TLR4與銀屑病

2.1銀屑病的發(fā)病機(jī)制目前不明確，大部分學(xué)者認(rèn)為是在遺傳基礎(chǔ)上細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥性、增生性皮膚病，有多種致炎因子與樹突狀細(xì)胞及中性粒細(xì)胞共同參與。感染是發(fā)病原因之一，尤其是鏈球菌在銀屑病發(fā)病中有著明確的促進(jìn)銀屑病發(fā)病作用。

羅權(quán)等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病患者ASO陽性組TLR4表達(dá)水平明顯高于ASO陰性組，而且尋常型銀屑病TLR4的表達(dá)與鏈球菌感染呈正相關(guān)，說明TLR4在銀屑病發(fā)病機(jī)制中有著免疫與炎癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的介導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)研究表明［10，11］，進(jìn)行期銀屑病患者的TLR4的表達(dá)明顯高于靜止期銀屑病組，TLR4的持續(xù)活化可以產(chǎn)生大量前炎性細(xì)胞因子，并誘發(fā)大量的炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而誘發(fā)銀屑病的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)炎性皮損。

TLR4在正常皮膚基底層及棘層下部低表達(dá)，在銀屑病皮損區(qū)表皮全層表達(dá)，在銀屑病非皮損區(qū)主要在基底層及棘層下部表達(dá)。王愛民等［11］的實(shí)驗(yàn)表明，銀屑病皮損區(qū)中TLR4、NF-KBp65、CCL20的表達(dá)同正常對(duì)照皮膚相比均明顯升高，在免疫組化的研究中發(fā)現(xiàn)，從銀屑病非皮損區(qū)到皮損區(qū)過渡中TLR4、NF -KBp65、CCL20的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，與表皮的增厚，炎癥細(xì)胞浸潤的增多一致，揭示了皮損的發(fā)展過程。TLR4下游信號(hào)主要是活化NF-KB，活化的主要表現(xiàn)為NF-KBp65核轉(zhuǎn)位，其活化后可誘導(dǎo)一系列炎癥因子及趨化因子的表達(dá)，包括 TNF-ɑ，IL-6等［12，13］。Asadullah等［14］早在1999年就證實(shí)了TNF-ɑ，IL-6參與了銀屑病的啟動(dòng)、維持和復(fù)發(fā)，TNF-ɑ是出現(xiàn)在炎癥的反應(yīng)初期重要調(diào)節(jié)因子，很可能是銀屑病炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素；IL-6作為具有多種潛能的細(xì)胞因子和角質(zhì)形成細(xì)胞的生長因子，銀屑病表皮的過度增生可能部分是因IL-6的過度產(chǎn)生導(dǎo)致［15］。TNF-ɑ，IL-6作為Th1型細(xì)胞因子的重要組成成分，且銀屑病主要是由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病［16］。TLR4途徑介導(dǎo)了銀屑病的Thl型細(xì)胞免疫紊亂，猜想TLR4或NF-kB激酶抑制劑等可使用于干擾銀屑病的發(fā)病。Wang等［17］使用NF-kB激酶抑制劑局部或系統(tǒng)應(yīng)用干擾銀屑病鼠，發(fā)現(xiàn)NF-kB通路及NF-kB依賴性細(xì)胞因子被顯著抑制，減輕了皮損區(qū)免疫細(xì)胞的浸潤并明顯減少了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，證明了NF-kB信號(hào)途徑通過釋放大量細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮樞紐作用，也為TLR4或NF-kB激酶抑制劑用于臨床治療銀屑病提供參考。

2.2TLR4與過敏性紫癜 過敏性紫癜（HSP）是一種全身廣泛性小血管炎為主要病理特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，兒童常見。HSP發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能涉及T細(xì)胞功能改變、細(xì)胞因子分泌異常、炎癥介質(zhì)的參與、凝血與纖溶機(jī)制紊亂、易感基因等多方面參與發(fā)病。既往認(rèn)為感染是HSP發(fā)病的重要誘發(fā)因素，紫癜性腎炎（henoeh-schonlein purpuric nephritis，HSPN）的感染率可達(dá)70%以上［18］。在多種細(xì)菌、病毒、支原體感染后，異常增高的炎癥細(xì)胞因子/趨化因子或循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）參與其發(fā)病，患兒急性期體內(nèi)存在明顯Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，T細(xì)胞功能紊亂誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物（immune complexes，ICs）可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，亦可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、細(xì)胞間黏附分子等表面黏附分子的產(chǎn)生和表達(dá)，促進(jìn)免疫活性細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管炎綜合征的發(fā)生［19-21］。

在炎癥反應(yīng)中有重要介導(dǎo)作用的TLR4在HSP患者體內(nèi)表達(dá)上調(diào)。常紅等［22］的實(shí)驗(yàn)中，HSP患兒外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA及蛋白表達(dá)上調(diào)，HSP有腎損害組（HSPN）患兒的外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA及TLR4蛋白的表達(dá)均較HSP無腎損害組（NHSPN）更高。研究還發(fā)現(xiàn)HSPN有蛋白尿組的TLR4蛋白表達(dá)水平與患兒24 h尿蛋白定量呈正相關(guān)。提示TLR4活化可能參與HSP的免疫發(fā)病機(jī)制，TLR4的持續(xù)異常活化可能參與HSP、HSPN的發(fā)生、發(fā)展。高輝香等［23］實(shí)驗(yàn)中，HSP患兒升高的TLR4蛋白表達(dá)與炎癥因子IL-4、IL-6水平均呈正相關(guān)，與血漿IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值呈負(fù)相關(guān)，推測HSP患兒外周血單核細(xì)胞表面的TLR4接受外源性配體刺激后，通過MyD88依賴性信號(hào)通道激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如IL-6等的釋放，參與HSP及HSP腎損傷的發(fā)生發(fā)展。

HSP患者體內(nèi)Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，表現(xiàn)為T細(xì)胞亞群功能失調(diào)及功能低下，T細(xì)胞過度活化，機(jī)體可能通過TLR4啟動(dòng)固有免疫并進(jìn)一步調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。TLR4與外源性配體結(jié)合后，激活TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)炎癥因子如IL-6等的釋放，并通過多種機(jī)制導(dǎo)致Th2優(yōu)勢(shì)活化，啟動(dòng)以Th2為優(yōu)勢(shì)的免疫應(yīng)答，從而IL-4大量釋放、IFN-γ產(chǎn)生減少，引起Th1/ Th2失衡，導(dǎo)致HSP發(fā)病。當(dāng)內(nèi)源性配體持續(xù)活化，進(jìn)一步激活TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，TLR4持續(xù)過度活化，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子等的大量釋放，誘發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致了HSP腎損傷的發(fā)生和發(fā)展［24，25］。Coppo的研究中，腎臟足細(xì)胞（podocyte）經(jīng)LPS刺激后，刺激分子B7-1的表達(dá)明顯上調(diào)，可能經(jīng)過TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)足細(xì)胞重組肌動(dòng)蛋白骨架裂孔膜的重新組裝，致使足細(xì)胞的足突相互融合，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生蛋白尿［26］。此外，研究表明不僅TLR信號(hào)通路在HSP腎病的發(fā)展中起介導(dǎo)作用，還可以介導(dǎo)其他類型感染性和非感染性的腎病的發(fā)生發(fā)展［27］。HSP患者體內(nèi)TLR4及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的紊亂，進(jìn)一步闡明了HSP腎臟疾病發(fā)生、復(fù)發(fā)的機(jī)制，推測以TLR為靶點(diǎn)，抑制或激活TLR表達(dá)及阻斷TLR信號(hào)通路，有望成為治療HSP及HSP腎臟疾病的新手段［28］。

3　小結(jié)

綜上所述，TLRs在病理狀態(tài)下，信號(hào)過度活化激活下游細(xì)胞因子介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞大量浸潤及細(xì)胞因子過度釋放，干擾了機(jī)體自身免疫耐受機(jī)制，導(dǎo)致免疫功能紊亂，自身抗體的產(chǎn)生，引發(fā)局部甚至全身免疫性疾病發(fā)生，即銀屑病和過敏性紫癜的發(fā)生發(fā)展。銀屑病中TLR4活化NF-KB后，誘導(dǎo)一系列炎癥因子及趨化因子的表達(dá)，包括細(xì)胞因子TNF-ɑ，IL-6，使Thl型細(xì)胞免疫紊亂，表現(xiàn)在表皮的增厚，炎癥細(xì)胞浸潤的增多。HSP患者體內(nèi)Th1/Th2免疫應(yīng)答紊亂，誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，以及誘導(dǎo)細(xì)胞因子、細(xì)胞間黏附分子等表面黏附分子的產(chǎn)生和表達(dá)，促進(jìn)免疫活性細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管炎綜合征的發(fā)生，而炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子等如IL-6的大量釋放，誘發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致了HSP腎損傷的發(fā)生和發(fā)展。

深入研究TLR4及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與銀屑病、過敏性紫癜發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，不僅為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這兩種疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)機(jī)制提供新思路，還可能為這些疾病的治療提供新的方案:以TLR為靶點(diǎn)，抑制或激活TLR表達(dá)及阻斷TLR信號(hào)通路也有望成為銀屑病和過敏性紫癜的治療新手段。目前已知，TLR4拮抗劑E5564（Eritoran）和TAK-242目前正在進(jìn)行III期臨床實(shí)驗(yàn)。同時(shí)TLR通路的下游信號(hào)分子也被作為候選藥物，如接頭蛋白MyD88、Mal及激酶類IRAK、p38和JNK能夠拮抗TLR介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

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（收稿:2015-09-23）

Updates in receptor TLR4，and psoriasis and henoeh-schonlein purpura

LING Yahong.
Departement of Dematology，Bozhou People's，Anhui Bozhou 236800 China Corresponding author:LING Yahong，E-mail:Yh.ling@foxmail.com

［Abstract］Domestic and foreign researches showed that the expression level of TLR4 was up-regulated in the patients with psoriasis and henoeh-schonlein purpura.Over activated signals of TLRs can lead to inflammatory response in the body，cause infiltration of large number of inflammatory cells and over release of cell factors，which may interfere with the self immune tolerance mechanism of body and lead to immune function disorder，including the imbalance of Th1/Th2 immune response.The immune response induced by TLR4 in the development of psoriasis and henoeh-schonlein purpura was reviewed.

TLR4；psoriasi；henoeh-schonlein purpura

安徽省亳州市人民醫(yī)院，安徽亳州，236800

凌雅紅，E-mail:Yh.ling@foxmail.com