新喹諾酮類藥物在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

徐儷穎，蔡宛如，王會仍（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州30006；.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江杭州30005）

·綜述·

新喹諾酮類藥物在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

徐儷穎1，蔡宛如2，王會仍1
（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州310006；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江杭州310005）

本文對以氟喹諾酮為代表的新喹諾酮類藥物的藥理特點及其作用機制進行闡述，并分析其與茶堿類藥、非甾體抗炎類藥物、其他抗菌藥等其他藥物之間的互相作用，分述其在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為新喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

新喹諾酮類藥；呼吸系統(tǒng)；感染性疾病；藥理特點

新喹諾酮類藥物系指近幾年開發(fā)的第3代和第4代氟喹諾酮類藥物，因其具有較強的抗菌效果，除妊娠婦女及未成年人外，目前臨床應(yīng)用越來越廣。本文就其藥理特性及在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀作如下概述。

1　藥理特點及其作用機理

1.1抗菌譜及藥理活性

喹諾酮類藥物為一類全化學(xué)合成的抗菌藥物。第1代的喹諾酮藥萘啶酸及第2代的喹諾酮藥吡哌酸由于局限于治療尿路感染和腸道感染，故臨床已瀕臨淘汰或很少用。相反，新喹諾酮類藥物因其具有良好的組織分布和藥理活性，包括對革蘭氏陽性球菌、軍團菌、支原體、衣原體、銅綠假單胞菌及厭氧菌在內(nèi)的多種細菌均有較強的抗菌效果，因而適用于各種感染性疾病的治療，特別是對呼吸系統(tǒng)感染更具有獨特優(yōu)勢［1］。

新喹諾酮類藥物口服后在胃、腸道吸收迅速，用藥后2小時可達最高血藥濃度（Cmax）。目前，我國已應(yīng)用于臨床以氟喹諾酮為代表的新喹諾酮類藥物有第3代喹諾酮類藥物，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星，第4代喹諾酮類藥物，如莫西沙星、吉米沙星等。其中以氟羅沙星、氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星最強，且由于血清中的蛋白結(jié)合率較低，故可使其生物學(xué)活性能更好地向組織間液及細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。此外，用藥后2～4小時痰中的藥物濃度達峰值，其中司帕沙星、托氟沙星及洛美沙星的痰藥濃度和血藥濃度比較一致；氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星痰藥濃度約為血藥濃度的80%；環(huán)丙沙星和諾氟沙星則各為血藥濃度的50%左右，這些特點顯然有利于防治呼吸系統(tǒng)感染性疾病。根據(jù)近年的一些報道，新喹諾酮類藥物與其他常用的抗菌素如氨基糖苷類及多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類抗菌素相比，其優(yōu)點在于：（1）口服吸收良好；（2）組織中藥物濃度較高，體內(nèi)和臟器均廣泛分布；（3）半衰期長，最短的也有3～5小時，最長的可達10小時以上；（4）細胞內(nèi)藥物濃度高，可進入吞噬細胞。由于新喹諾酮類藥物具有上述的藥理特性以及良好的組織分布和轉(zhuǎn)運，故對細胞內(nèi)增殖的細菌能起到較好的抑制作用［2］。

在新喹諾酮類藥物中，雖然氧氟沙星對肺類球菌及鏈球菌等感染的抗菌作用較弱，但其中的托氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等藥對金黃色葡萄球菌和鏈球菌等則有較強的抗菌效果。這些藥物，不僅對一般細菌感染有效，而且對支原體和衣原體等感染也有效，還可作為耐藥青霉素及β-內(nèi)酰胺類藥物的替代藥物。目前認為，新喹諾酮類藥物的作用機理是選擇性地抑制微生物DNA螺旋酶 （細菌內(nèi)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ），使之失活，阻滯細菌DNA復(fù)制以達到滅菌的效果［3-4］。

1.2與其他類藥物之間的互相作用

1.2.1茶堿類藥已知喹諾酮類藥物能升高茶堿的血藥濃度，其中以依諾沙星和環(huán)丙沙星與茶堿的互相作用最強，故在選擇時應(yīng)避免與茶堿同用；同時，還要注意到由于茶堿類藥的清除作用降低，因此對高齡者或有肝功能損害者，在應(yīng)用新喹酮類藥物時，應(yīng)充分考慮到它的不良反應(yīng)。近年來，雖然有些報道認為，第4代的新喹諾酮類藥物與茶堿的互相作用較少，但臨床應(yīng)用仍宜謹慎［5］。

1.2.2非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥有報告指出，依諾沙星與非甾體消炎鎮(zhèn)痛并用時，可出現(xiàn)痙攣反應(yīng)。因合用除乙酰水楊酸外的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，能增強喹諾酮類藥物對γ-酪氨酸（GABA）受體結(jié)合的拮抗作用，故喹諾酮類藥與此類藥物同時使用時，有誘發(fā)痙攣的可能。但也有報告認為，近年開發(fā)出來的新喹諾酮類藥與非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥并用，幾乎未見到有拮抗GABA受體結(jié)合的作用。盡管如此，仍然要警惕本類藥物與除乙酰水楊酸外的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥合用時可能發(fā)生的不良反應(yīng)，特別是有腎功能損害或高齡的患者更易出現(xiàn)不良反應(yīng)［6］。

1.2.3抑酸類藥物一些文獻報道，抑酸類藥物對幾乎所有的新喹諾酮類藥物都有抑制其吸收的作用。這種抑制新喹諾酮類藥吸收的抑酸藥都含有金屬離子，其中Al3+影響最大，繼則依次為Cu2+、Zn2+、Mg2+、Ca2+。因此，原則上要避免新喹諾酮類藥物與含有金屬離子的抑酸藥合用。另外，臨床常用不含有金屬離子的H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）類抑酸藥，因不影響新喹諾酮類藥物的吸收，可供選擇合用［7］。

1.2.4其他抗菌素藥物根據(jù)報告，新喹諾酮類藥物與抗結(jié)核藥利福平有拮抗作用，由于對多藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核菌而使用新喹諾酮類藥的機會越來越多，因此在合用本類藥物時要權(quán)衡利弊，合理用藥；另有報告指出，四環(huán)素及氯霉素與新喹諾酮類藥并用也同樣有降低其抗菌活性的作用，應(yīng)加以注意［8］。

1.2.5其他咖啡因能降低新喹諾酮類藥的清除作用，臨床上使用咖啡因雖然較少，但過多飲用咖啡者，可能存在有咖啡因過量的情況，故應(yīng)用新喹諾酮類藥物有出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險，特別是使用依諾沙星及環(huán)丙沙星時要謹慎。另外，有報告牛奶等乳制品也有阻滯新喹諾酮類藥吸收的作用，因此在飲用牛奶制品時最好避免應(yīng)用本類藥物［9］。

2　呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用

2.1急性支氣管炎急性支氣管炎多數(shù)因病毒感染所造成氣道損害的基礎(chǔ)上繼發(fā)細菌感染。致病菌多為鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及口腔常住的厭氧菌?？诜?內(nèi)酰胺類抗菌素對這些細菌引起的炎癥常有較好的療效，但對該類藥物過敏或耐藥的患者，常需首選新喹諾酮藥替代治療［10］。

2.2社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎的致病菌多為鏈球菌、厭氧菌及流感嗜血桿菌等，但感染軍團菌支原體和衣原體者也并非罕見。一般而言，凡病情中度的社區(qū)獲得性肺炎，β-內(nèi)酰胺類抗菌素常為首選。但近幾年來，對該類抗菌素產(chǎn)生的耐藥肺炎球菌及流感嗜血桿菌也日漸增多，特別是支原體、衣原體或軍團菌等所引起的肺炎，β-內(nèi)酰胺類抗菌素往往無效，這時除選用紅霉素、美滿霉素和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥外，應(yīng)用具有較強抗菌作用和良好的細胞穿透作用的新喹諾酮類藥，其效果可能更好。因此，歐美各國常首選新喹諾酮類藥作為社區(qū)獲得性肺炎的治療藥物［11］。

2.3慢性下呼道感染性疾病眾所周知與慢性支氣管炎、肺氣腫及彌漫性泛細支氣管炎等慢性呼吸道疾病感染有關(guān)的致病菌多以肺炎球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等為主，也有對甲氧苯青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）等，雖然第3代的頭孢類抗菌素比新喹諾酮類藥抗菌作用強，但后者的痰藥濃度較高，特別是左氧氟沙星和莫西沙星等新喹諾酮類藥，對有慢性阻塞性肺病及細支氣管炎等下氣道感染的患者，有望在臨床上發(fā)揮出其良好的效果，尤對銅綠假單胞菌感染者更為適用［12-13］。

3　不良反應(yīng)

在新喹諾酮類藥的一般副作用中，較多出現(xiàn)腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不佳等消化系統(tǒng)癥狀，約1.8%～3.8%；發(fā)熱、皮疹及搔癢等過敏反應(yīng)者約0.3%～1.6%；嗜唾、失眠及痙攣等中樞神經(jīng)系癥狀者約0.4%～1.6%。也有報告應(yīng)用依諾沙星和諾氟沙星而出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎或急性腎炎者。同時，更要警惕出現(xiàn)下述特征性的不良反應(yīng)［14-16］。

3.1橫紋肌溶解征任何患者均可發(fā)生，機制不明。使用新喹諾酮類藥物治療時，必須充分關(guān)注發(fā)生致命性橫紋肌溶解征的可能，如用藥后出現(xiàn)全身疲乏、肌肉酸痛和深濃色尿等癥狀時，務(wù)必測定肌酸磷酸激酶（CPK）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）以及血、尿肌紅蛋白。尿檢如無紅細胞，可與血尿鑒別?？傊?，上述檢查對判斷腎功能損害程度及預(yù)后有決定意義，而且對提供早期診斷和治療頗為重要［17］。

3.2光敏反應(yīng)光敏反應(yīng)幾乎是新喹諾酮類藥物所具有的特征性不良反應(yīng)，較多見的為司帕沙星，約有0.5%，其機制尚不清楚，可能與體內(nèi)活性氧生成有關(guān)。因此，應(yīng)用新喹諾酮類藥物期間，要避免日光照射，從而減少光敏反應(yīng)［18］。

3.3血糖異常以往日本學(xué)者報告，應(yīng)用依諾沙星或左氧氟沙星治療的患者會出現(xiàn)低血糖狀態(tài)，血檢胰島素水平常異常升高，認為出現(xiàn)低血糖可能與胰島素分泌過多有關(guān)，高齡者或透析患者多見，其機制不明。最近，一項大樣本對比了氟喹諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者在糖尿病中出現(xiàn)低血糖和高血糖的發(fā)生率遠高于后者，且不同的氟喹諾酮類藥物發(fā)生血糖異常的風(fēng)險也各不相同。因此，在治療中患者若出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體寒顫、一過性昏厥等癥狀時，應(yīng)考慮可能為血糖異常［17，19］。

3.4加重重癥肌無力近年來，美國FDA對使用氟喹諾酮類藥物治療重癥肌無力患者進行評估后認為使用氟喹諾酮類藥物可加重重癥肌無力患者的病情，此后陸續(xù)有臨床不良事件的報告指出，重癥肌無力的發(fā)作與氟喹諾酮類藥物的使用有關(guān)。最近我國也有相似報告，使用喹諾酮類藥物抗感染時常會導(dǎo)致重癥肌無力加重，出現(xiàn)呼吸困難和大小便失禁等癥狀，甚至導(dǎo)致死亡［20］。

3.5外周神經(jīng)病變新近國內(nèi)外均有報道［21］，在使用氟喹諾酮類藥物后通常在幾天之內(nèi)很快發(fā)生外周神經(jīng)病變，一些患者盡管已經(jīng)停藥，但癥狀卻可持續(xù)超過一年。目前雖尚未識別發(fā)生外周神經(jīng)病變的風(fēng)險因素，也未明確與治療時間或患者年齡的相關(guān)性。但不良事件統(tǒng)計的結(jié)果表明，氟喹諾酮類藥物引起的外周神經(jīng)病變可能是不可逆的，因而建議如出現(xiàn)不良反應(yīng)盡快停用，并及時替換其他抗菌藥物，除非其治療效益明顯大于風(fēng)險［22］。

4　問題與展望

4.1對抗酸桿菌的療效近年臨床應(yīng)用表明，利福平和異煙肼等抗結(jié)核藥對結(jié)核菌多重耐藥的擴大已成為當(dāng)前世界性問題。司帕沙星、莫西沙星等新喹諾酮類藥，不僅對多重耐藥的結(jié)核菌具有較好的抗菌活性，而且對非典型分枝桿菌也同樣有抑制作用，已作為臨床上的治療藥物而予以推廣。另外，鑒于目前治療非典型分枝桿菌的有效藥物較少，可以預(yù)見新喹酮類藥物的問世對這類疾病患者的治療會帶來新的希望［23-25］。

4.2小兒感染性疾病的臨床應(yīng)用新喹諾酮類藥物應(yīng)用于治療小兒感染性疾病，至今為止僅為諾氟沙星。近年，由于耐藥菌感染的增加，急待解決小兒臨床應(yīng)用新喹諾酮類藥的問題。因新喹諾酮類藥物對DNA螺旋酶有干擾作用，早期幼犬實驗表明，新喹諾酮類藥因損害關(guān)節(jié)而禁用于兒童和孕婦。新近問世的新喹諾酮類藥已證明對關(guān)節(jié)及中樞神經(jīng)無明顯毒副作用，但對小兒用藥的安全性仍有爭議。目前國外研究認為［26-28］，小兒使用新喹酮類酮的適應(yīng)癥可包括：（1）囊性纖維化伴銅綠假單胞菌引起的嚴重肺部感染；（2）難治性復(fù)雜型尿道感染，尤其是致病菌對此類藥物敏感者；（3）銅綠假單胞菌引起的超過6周病程的慢性中耳炎；（4）多重耐藥性志賀痢疾桿菌或沙門桿菌的感染；（5）亞急性不典型性骨髓炎需長期口服抗生素者；（6）其他如預(yù)防腦膜炎雙球菌引起的腦膜炎、預(yù)防中性粒細胞減少患兒的繼發(fā)感染及治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌引起的敗血癥等。必須強調(diào)的是，雖然大量的臨床觀察使人們逐步認識到小兒應(yīng)用新喹諾酮類藥物的可行性，但在達成共識之前仍不宜將其常規(guī)地用于各類的小兒感染性疾病，尤其是在已知有其他安全有效的藥物存在的情況下更應(yīng)如此?？傊瑧?yīng)嚴格掌握新喹諾酮類藥物的適應(yīng)癥、劑量和療程，只有在對致病菌敏感而又缺乏其他安全有效的抗菌素時才可考慮應(yīng)用此類藥物，劑量不應(yīng)超過每天10～15mg/kg，療程一般不超過7天，并且必須嚴密觀察其毒副作用［29］。

4.3長期給藥的問題在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中，如需長期應(yīng)用新喹諾酮類藥，其治療適應(yīng)癥應(yīng)該是以銅綠假單胞菌為主的難治性或反復(fù)性慢性呼吸道感染病患者。對于其他細菌所致的呼吸道感染，已公認大環(huán)內(nèi)酯類藥具有長期給藥及療效優(yōu)勢，新喹諾酮類藥并非首選，但在大環(huán)內(nèi)酯類藥無效時應(yīng)予考慮應(yīng)用。至今為止，長期應(yīng)用新喹諾酮類藥物安全性和有效性尚少報道，且同樣存在有耐藥問題?？傊?，應(yīng)用新喹諾酮類要務(wù)必須嚴格掌握適應(yīng)癥，詳細了解其用法及用量、禁忌癥、注意事項、不良反應(yīng)、藥物相互作用及特殊人群用藥等信息，注意安全，謹慎使用。

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浙江省自然科學(xué)基金青年項目（LQ15H270004）