他達(dá)拉非每日一次方案治療男性勃起功能障礙的研究概述

朱朝輝許文平綜 述. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科（武漢　4300）；. 禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學(xué)部

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他達(dá)拉非每日一次方案治療男性勃起功能障礙的研究概述

朱朝輝1許文平2綜 述
1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科（武漢430022）；2. 禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學(xué)部

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）常見于年齡超過40歲的中老年男性，即持續(xù)不能達(dá)到或維持足夠勃起以完成滿意性交，嚴(yán)重影響患者及配偶的生活質(zhì)量［1］。對于ED的治療經(jīng)歷了很多階段，20世紀(jì)90年代隨著5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑的面世，主要的治療方式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜DE5抑制劑。西地那非是1998年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的第一個(gè)PDE5抑制劑，繼而是伐地那非。他達(dá)拉非（按需口服）于2003年被美國FDA批準(zhǔn)上市，該藥上市以來受到ED患者及其伴侶的廣泛好評與偏愛，2008年更增加了新的用法用量，即2.5 mg或5 mg 每日一次服藥方案。

本文主要針對他達(dá)拉非［生產(chǎn)廠：Lilly del Caribe， Inc.（波多黎各）；規(guī)格：2.5mg（注冊號H20130360）和5mg（注冊號H20130361）］每日一次治療男性ED的藥代學(xué)、臨床有效性、安全性（包括短期和長期）的中外文獻(xiàn)資料進(jìn)行總結(jié)，他達(dá)拉非每日一次在臨床實(shí)踐中可廣泛用于不同病因（包括精神心理因素和器質(zhì)性因素）引起的不同程度的ED的治療，且與按需服用相比，具有獨(dú)特的優(yōu)勢與特點(diǎn)。

一、ED流行病學(xué)概述

1995年，全球男性約1.52億人患有不同程度的ED，其中約8 000～9 000萬人來自亞洲，預(yù)計(jì)到2025年全球ED患者將達(dá)到3.22億，患者數(shù)量上升幅度近1.7億，其中1.13億ED患者將來自亞洲［2］。發(fā)展中國家如亞洲、非洲和南美洲，男性ED患者數(shù)量上升最快?；诮陙泶罅抗_發(fā)表的有關(guān)ED的英文流行病學(xué)資料，性功能障礙性醫(yī)學(xué)定義/流行病學(xué)/風(fēng)險(xiǎn)因素的國際咨詢委員會（International Consultation Committee for Sexual Medicine on Definitions/ Epidemiology/Risk Factors for Sexual Dysfunction）報(bào)告提示ED患病率與增齡密切相關(guān)：小于40歲的年輕男性患病率僅為1%～10%；年齡在40～49歲的男性患者患病率為2%～9%，最高可達(dá)15%；年齡在60～69歲之間的男性患者患病率為20%～40%，而70歲以上的男性患者發(fā)病率則高達(dá)50%～100%［3-8］。美國麻省男性增齡研究（Massachusetts Male Aging Study，MMAS）于1987～1989年對波士頓11個(gè)城鎮(zhèn)的1 290名男性進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)40～70歲男性ED的發(fā)病率為52%，其中輕度ED的發(fā)病率為17%，中度ED的發(fā)病率為25%，重度ED的發(fā)病率為9%。中、重度ED的發(fā)病率隨年齡增長而明顯增加，40～70歲男性重度ED的發(fā)病率為5%～15%［9］。我國約有1億男子患有不同程度的ED，特別是40～65歲男子中的發(fā)病率可超過50%。國內(nèi)冷靜等2000年對上海市1 582例中老年男性的流行病學(xué)調(diào)查其結(jié)果顯示，40～70歲的發(fā)病率為61.8%，70歲及以上的發(fā)病率達(dá)86.3%，高于美國的患病率，且ED的發(fā)病年齡還呈現(xiàn)年輕化趨勢。除年齡外，其他影響ED的危險(xiǎn)因子主要有：高血脂、高血壓、糖尿病、良性前列腺增生、肥胖、藥物、心腦血管事件與疾病、神經(jīng)精神心理因素、手術(shù)、創(chuàng)傷、飲酒吸煙史等［10］。陳思嬌等對100例60歲以上的有固定性伴侶的已婚中國老年男性患者分析了一些基礎(chǔ)疾病與勃起功能［用勃起功能國際指數(shù)（IIEF-5）進(jìn)行評估］之間的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果顯示ED發(fā)生率最高的基礎(chǔ)伴隨疾病分別為糖尿病和血脂異常。相關(guān)性分析顯示：患者年齡、血脂異常、冠心病、高血壓、肥胖、良性前列腺增生、糖尿病和長期服用降壓藥物與勃起功能評分之間呈負(fù)相關(guān)，只有高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與勃起功能評分之間呈正相關(guān)，為保護(hù)性因素。這一結(jié)果與國內(nèi)外的多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致［11-14］。

二、他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)特性

他達(dá)拉非是一種主要在陰莖海綿體組織特異性表達(dá)的高選擇性PDE5抑制劑［15］。他達(dá)拉非對PDE5的抑制提高了環(huán)鳥苷酸的水平，從而增強(qiáng)平滑肌放松，加大陰莖海綿體血管擴(kuò)張和血流，而后者是引發(fā)和維持陰莖勃起的關(guān)鍵因素［16-18］。這種用藥方案配合他達(dá)拉非的藥效學(xué)特性，提示小劑量的他達(dá)拉非配合更為優(yōu)化的給藥方案可望用于ED的長期慢性安全有效治療。他達(dá)拉非的半衰期為17.5h，是市場上現(xiàn)有的其他幾個(gè)短效PDE5抑制劑（西地那非或伐地那非的半衰期約為4h）半衰期的4倍之多，此點(diǎn)藥代動力學(xué)特性可能也使得他達(dá)拉非非常適合每日一次的口服方案治療ED。對于連續(xù)或間斷服用20 mg他達(dá)拉非每周至少2次的男性來說，他們的周積累用藥是相似的。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)資料顯示，他達(dá)拉非每日一次5 mg預(yù)期可達(dá)到治療水平血藥濃度，并且可在24h給藥間隔期內(nèi)得以有效維持。他達(dá)拉非2.5 mg和5 mg每日一次的安全性和療效與既往有關(guān)按需服用10 mg和20 mg他達(dá)拉非的研究結(jié)果是相似的［19-21］。

三、他達(dá)那非每日一次的臨床有效性、安全性和耐受性

藥物療效上，2005年Moore等做了一個(gè)Meta分析，3種PDE5抑制劑西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非對于ED的改善比例分別為76%、75%和71%，性生活成功率分別為65%、62%和59%［22］。他達(dá)拉非與其他PDE5抑制劑相比，優(yōu)點(diǎn)在于藥物半衰期長（17.5h），藥效持久穩(wěn)定，患者可針對自身需求選擇每日一次的靈活方便個(gè)體化用法，藥效不受飽食（高脂飲食）及飲酒等因素的影響。且進(jìn)一步研究顯示，他達(dá)拉非對ED患者的生理心理也有不同程度的積極影響，繼而改善其與性伴侶的關(guān)系與生活質(zhì)量，有助于家庭關(guān)系的穩(wěn)定［23， 24］。

六項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究中對1 913例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，評估了他達(dá)拉非2.5 mg或5 mg每日一次連續(xù)12周用于不同特征及不同合并癥ED患者的療效性和安全性［19］。將1 913例病史≥3個(gè)月的男性ED患者分為每日一次安慰劑組（n=596）、他達(dá)拉非2.5 mg組（n=394）或他達(dá)拉非5 mg組（n=923）。與安慰劑相比，他達(dá)拉非兩個(gè)劑量均可顯著改善性生活日記3（SEP3）［最小二乘法（LS）得分平均改變：17.8%和23.6%］和勃起功能國際指數(shù)-勃起功能（IIEF-EF）得分（LS得分平均改變：4.2 和5.4，P＜0.01）。他達(dá)拉非2.5mg及5mg均可使患有高血壓（LS得分平均改變4.3和4.7分、心臟疾?。↙S得分平均改變7.0和6.3分）或高脂血癥（LS得分平均改變5.3和5.8分）的ED患者IIEF LS平均分改善≥4。治療期間最常見的不良事件是頭痛、鼻咽炎、背痛/肌痛、消化不良和流感樣癥狀，這些不良事件的發(fā)生率和已知的他達(dá)拉非按需治療相似［25］，未發(fā)現(xiàn)意外的安全事件。他達(dá)拉非每日一次2.5 mg或5 mg耐受性良好，能顯著改善臨床輕度ED（54.3% 和74.8%）、中度ED（51.3%和63.1%）或重度ED （33.7%和44.5%）。

國內(nèi)徐偉東等［26］對98例ED患者隨機(jī)分成兩組，一組接受他達(dá)拉非5 mg每日一次治療（n=60），一組20 mg按需服用（n=38），總試驗(yàn)時(shí)間為12周。采用IIEF-5評分及SEP評估藥物有效性，同時(shí)觀察研究藥物安全性及耐受性。結(jié)果顯示他達(dá)拉非5 mg組和20 mg組IIEF-5評分分別提高8.1分和7.9分，SEP2回答“YES”的治療前后百分率分別為51.3%、82.6%和49.2%、84.9%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率類似，以面部潮紅和頭痛相對常見，未觀察到嚴(yán)重不良事件。武志剛等［27］對124例ED患者隨機(jī)分為兩組，他達(dá)拉非組（n=62）和復(fù)方玄駒膠囊組（n=62），分別接受為期3個(gè)月的治療，隨后隨訪6個(gè)月。在治療前后及隨訪6個(gè)月后記錄各組患者IIEF-5評分及患者性生活日記中插入和保持勃起的成功率并比較研究。藥物治療后，患者日記中插入和保持勃起的成功率大幅度增高，他達(dá)拉非組優(yōu)于復(fù)方玄駒組。治療后及隨訪后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長期小劑量口服他達(dá)拉非可以有效改善患者的勃起功能和性交成功率，提高患者性生活質(zhì)量，其療效高于復(fù)方玄駒組?？诜_(dá)拉非有效的患者在停藥6個(gè)月后仍有效，或許在停藥更長的時(shí)間內(nèi)仍然有效。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究篩選了按需治療的1 021例患者（包括西地那非100 mg按需，他達(dá)拉非20 mg按需，伐地那非20 mg按需）［28］，之后對部分反應(yīng)的623名患者采用他達(dá)拉非2.5 mg或5 mg治療。通過IIEF和SEP進(jìn)行評估，他達(dá)拉非每日一次治療明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.01），與按需治療時(shí)療效相當(dāng)。該研究結(jié)果顯示他達(dá)拉非2.5 mg或5 mg是安全的并且耐受性良好。

四、小結(jié)

他達(dá)拉非17.5h的長效半衰期，藥代動力學(xué)上非常適合于每日一次的服用方案。他達(dá)拉非2.5 mg或5 mg每日一次可以有效治療男性ED患者，而且耐受性良好，不良事件的發(fā)生率和10 mg或20 mg按需服用相當(dāng)。每日一次治療方案與按需服用相比，具有獨(dú)特的優(yōu)勢與特點(diǎn)，可以消除按計(jì)劃性交的不便，尤其對于年輕患者或者性活躍人群及心理性ED患者，每日一次治療方案更易被采納。對于那些按需治療效果不佳的某些人群，每日一次服用方案可能是另一種理想的選擇。

關(guān)鍵詞勃起功能障礙；磷酸二酯酶抑制劑；他達(dá)拉非

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（2015-07-28收稿）

doi：10.3969/j.issn.1008-0848.2016.03.020

中圖分類號R 698.1