肌層浸潤(rùn)性膀胱癌化療進(jìn)展

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(中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

·文獻(xiàn)綜述·

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌化療進(jìn)展

伍沛，李樂之*

(中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌是指臨床分期為cT2-cT4的膀胱癌。其惡性程度高，較易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療復(fù)雜，預(yù)后較差。根治性膀胱切除、盆腔淋巴結(jié)清掃、尿流改道術(shù)是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但術(shù)后存在較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前和術(shù)后予以輔助化療在一定程度上可以提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率，但目前仍存在爭(zhēng)議。本文就肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的不同輔助化療手段研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用情況作一綜述。

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌； 膀胱癌根治術(shù)； 化療

在全球范疇內(nèi)，膀胱癌是泌尿男生殖系腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一[1]。在我國(guó)，其發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第一位[2]。約30%的膀胱癌在確診時(shí)為肌層浸潤(rùn)性腫瘤，約15%的患者存在局部和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另外，約30%～40%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌在整個(gè)病程中出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。目前，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)[4]。近年來隨著手術(shù)技術(shù)提高、盆腔淋巴結(jié)清掃的認(rèn)識(shí)及隨訪方式的改進(jìn)，肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的長(zhǎng)期生存率有了比較大的提高[5-6]。但根治性膀胱切除術(shù)后依然有大部分患者因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡，5年生存率穩(wěn)定在50%上下；特別對(duì)于非器官局限性腫瘤，其生存率更差[7-8]。膀胱尿路上皮癌對(duì)化療比較敏感，如對(duì)轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不能切除的晚期腫瘤采用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合全身化療方案可獲得50%～70%有效率，能達(dá)到12個(gè)月左右的中位生存期[9]。諸多研究己經(jīng)證實(shí)如果要提高行根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者長(zhǎng)期生存率就必須對(duì)其輔以其它有效的綜合治療[10-11]。本研究就行根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的新輔助化療和輔助化療相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)的綜合分析，為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床綜合治療策略提供一定參考依據(jù)。

1 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后

膀胱癌首次確診時(shí)約30%為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，其主要治療方式為根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)。其一直為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該治療方式是提高肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者遠(yuǎn)期生存率、減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的最有效途徑。行根治性膀胱切除術(shù)的患者5年總生存率約為54.5%～68%，10年總生存率約為66%[12]。對(duì)于局限于膀胱內(nèi)腫瘤且淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，單純行根治性膀胱切除術(shù)，其5年總生存率約為89%，10年總生存率約78%；遺憾的是，對(duì)于非膀胱內(nèi)局限的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，單純行根治性膀胱切除術(shù)，T3a期患者其5年與10年總生存率分別為87%和76%，T3b期腫瘤為62%和61%，T4期膀胱癌患者為50%和45%[13-14]。而淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者5年和10年總生存率僅僅35%和34%[15]。聯(lián)合新輔助或輔助化療等綜合治療，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的5年總生存率可提高至58%～68%[16]。

2 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的術(shù)前新輔助化療

2.1新輔助化療歷史及應(yīng)用現(xiàn)狀針對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根治性膀胱全切術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高的問題，從20世紀(jì)70～80年代起，研究者開始研究并探討膀胱癌的化療方案，并篩選出針對(duì)膀胱癌較敏感的化療藥物。1983年紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(memorial sloan-kettering cancer center，MSKCC)嘗試應(yīng)用甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、順鉑聯(lián)合化療方案即MVAC化療方案對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，并成為膀胱癌化療歷史上的里程碑。20世紀(jì)90年代新一代的化療藥(如紫杉醇、吉西他濱等)的發(fā)現(xiàn)并迅速應(yīng)用于膀胱癌，為推動(dòng)膀胱癌新輔助化療的發(fā)展上了一個(gè)新的臺(tái)階，成為改善肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后的重要方式[17]。然而，令人擔(dān)憂的是目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的新輔助化療應(yīng)用并不樂觀。相關(guān)研究結(jié)果顯示1998～2003年間僅1.2%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行新輔助化療，2003～2008年間約12%的患者行新輔助化療，其中約8%的患者接受以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療方案[17]。雖然順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療方案對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后的總生存率有一定程度的提高，但臨床應(yīng)用仍不廣泛。影響新輔助化療的臨床推廣主要原因有如下幾點(diǎn)：(1)由于臨床分期和病理分期存在差異，導(dǎo)致新輔助化療評(píng)價(jià)療效比較困難[18]。(2)有研究者認(rèn)為新輔助化療，增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[19]。(3)新輔助化療推遲根治性全膀胱切除時(shí)間，尤其對(duì)于化療無反應(yīng)或者化療無效的患者來說可能存在延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道肌層侵犯性膀胱癌從診斷到治療如果延遲超過12周，其預(yù)后將會(huì)受到一定影響[20]。(4)化療毒副反應(yīng)較大，新輔助化療影響手術(shù)的結(jié)果和尿流改道術(shù)式的選擇[21]。

2.2新輔助化療臨床應(yīng)用依據(jù)與意義相關(guān)臨床研究和Meta分析證明新輔助化療能提高5%～8%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的總生存率(尤其是pT3期膀胱癌)，能避免14%～16%的腫瘤相關(guān)死亡率，提高22%～26%的無疾病生存率[22]；另有研究者發(fā)現(xiàn)根治性膀胱切除術(shù)在新輔助化療后的10周之內(nèi)進(jìn)行對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的預(yù)后不會(huì)產(chǎn)生不良影響[23]。這些臨床研究結(jié)果為新輔助化療在臨床上的應(yīng)用提供了一定的理論證據(jù)支持。2014年的歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)推薦T2-T4aN0M0期肌層浸潤(rùn)性膀胱癌予以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療[21]。但Niegisch等[24]認(rèn)為現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果關(guān)于新輔助化療對(duì)T2N0期的膀胱癌是否有效尚無確切證據(jù)，為減少不必要的過度治療，新輔助化療僅限應(yīng)用于侵犯至膀胱外或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中主要為T3-T4aN0-1期患者，并且需在2個(gè)周期的化療后進(jìn)行療效的評(píng)價(jià)，如有效則繼續(xù)行2個(gè)周期的鞏固化療，如果化療效果不明顯甚至無效則應(yīng)立即行根治性全膀胱切除術(shù)；而對(duì)于局限于膀胱內(nèi)(

2.3新輔助化療方案

2.3.1 MVAC方案 20世紀(jì)80年代開始，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案即MVAC方案開始應(yīng)用于膀胱癌，經(jīng)過其后的30余年研究，已經(jīng)證實(shí)膀胱癌對(duì)該化療方案敏感且療效確切，該化療方案一直是膀胱癌的傳統(tǒng)化療方案。但其中約50%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌因不能耐受其化療副反應(yīng)而必須減少化療藥物的劑量，最終導(dǎo)致其療效下降。MVAC的優(yōu)化化療方案即高劑量強(qiáng)度的MVAC化療方案(HD-MVAC)，同時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子，因此該化療方案的毒副作用相對(duì)較小，且在給藥劑量相同的同時(shí)還能減少給藥時(shí)間。Sternberg等[25]研究263例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌比較了HD-MVAC方案與MVAC方案的療效，隨訪7.3年，有效率分別為64%和50%(P=0.06)，完全緩解率分別為21%和9%(P=0.09)，5年總生存率分別為22%和14%(P=0.042)，血液系統(tǒng)毒副作用分別為41%和84%，中性粒細(xì)胞減少相關(guān)性發(fā)熱分別為10%和26%。研究結(jié)果顯示HD-MVAC化療方案較MVAC化療方案療效好，且在予以粒細(xì)胞集落刺激因子的支持治療下前者毒副反應(yīng)減輕。另外，HD-MVAC化療方案能縮短從確診為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌到行根治性膀胱切除術(shù)治療的時(shí)間間隔，從而降低了因?yàn)樾螺o助化療而耽誤首次手術(shù)機(jī)會(huì)的可能性[26]。因此，HD-MVAC方案被2014年的歐洲泌尿外科指南和NCCN指南推薦為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的一線新輔助化療方案，而傳統(tǒng)的MVAC方案不再予以推薦[15]。

2.3.2 GC方案 吉西他濱是抑制DNA合成的阿糖胞苷類化療藥物，與抑制DNA復(fù)制的順鉑化療藥物聯(lián)合則具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)其抗腫瘤的特性。研究證明GC化療方案與MVAC化療方案療效相當(dāng)且毒副作用更小，該方案被認(rèn)為是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌新的一線標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案[27]。2000年Vonder等[28]研究405例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者來比較GC化療方案與MVAC化療方案的療效，兩種化療的有效率分別為49%和46%，化療相關(guān)的死亡率分別為1%和3%，中性粒細(xì)胞減少癥分別為71%和82%，2006年的隨訪數(shù)據(jù)更新研究結(jié)果表明，兩種化療方案相比較，5年總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(13.0%，15.3%，P=0.53)。最近的研究表明，26%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者經(jīng)GC化療方案治療后能達(dá)到pT0，與MVAC化療方案相比無明顯差異[29-30]。這些研究結(jié)果顯示：GC化療方案與MVAC化療方案療效相當(dāng)，但其安全性、耐受性更好，是絕大多數(shù)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的優(yōu)選方案。因此，代MVAC化療方案正在逐步被GC化療方案所取代，成為目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前臨床通常采用3周期或4周期的化療方案，NCCN指南推薦4周期化療方案。

2.3.3 含紫杉醇的新輔助化療方案 為了進(jìn)一步提高膀胱癌化療藥物的效果，三藥聯(lián)合(紫杉醇、順鉑、吉西他濱) 的PCG化療方案的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)得以開展，并證實(shí)了其安全性及有效性?；谶@些研究結(jié)果，歐洲癌癥治療研究組織的國(guó)際協(xié)作組設(shè)計(jì)了30987號(hào)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)對(duì)于晚期膀胱癌患者，PCG化療方案聯(lián)的有效率高于GC化療方案(P=0.031)，并能提高3.1個(gè)月的生存獲益(P=0.075)，且兩種化療方案的耐受性相當(dāng)[31]。近期美國(guó)東部腫瘤合作組納入29例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、吉西他濱的化療方案(ACaG方案)，術(shù)后≤pT2N0期為55%，pT0為27%，其療效與GC化療方案相當(dāng)[32]。這些研究結(jié)果表明：含紫杉醇的新輔助聯(lián)合化療為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的有效化療，但最優(yōu)的化療方案仍有待于進(jìn)一步的臨床研究結(jié)果來確定。

2.3.4 CMV方案 目前規(guī)模最大的關(guān)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌新輔助化療的研究為International Collaboration of Trialists研究[33]。此研究共納入來自全球106個(gè)中心的976名肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，隨訪時(shí)間5.5年以上。本研究將cT2-T4N0M0的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者隨機(jī)分為局部治療組(n=485)和新輔助化療組(n=491)。局部治療組患者單純行局部治療。新輔助化療組患者首先接受三個(gè)周期的CMV方案(順鉑、甲氨蝶呤和長(zhǎng)春新堿)化療，再接受局部治療。局部治療包括：根治性膀胱全切、放療、放療聯(lián)合膀胱全切。研究結(jié)果表明：?jiǎn)渭兙植恐委熃M和新輔助化療+局部治療組的5年總生存率分別是50%，56%。單純局部治療組和新輔助化療+局部治療組的10年總生存率分別是30%，36%(RR=0.84；P=0.037和P=0.03)[21]，并且32.5%的患者在新輔助化療后獲得了病理完全緩解。因此，該臨床研究被認(rèn)為是新輔助化療可以使肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者生存獲益的證據(jù)。

此外，其他單藥化療藥物包括長(zhǎng)春氟寧、托泊替康和培美曲塞等，總的生存率約為0%～29%，中位生存時(shí)間為5～13月；其他二線聯(lián)合化療方案總的生存率約為0%～60%，中位生存時(shí)間為4～14月，毒副作用較大[34]。目前尚需進(jìn)一步探索有效的二線化療方案。

3 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的術(shù)后輔助化療

3.1輔助化療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀膀胱外的浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的主要危險(xiǎn)因素，這些患者術(shù)后通常需要接受輔助化療。正常的淋巴分期將有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確區(qū)分高危復(fù)發(fā)的膀胱癌，并且需要及時(shí)采取以手術(shù)為主的綜合治療，從而使這部分患者獲益。2014年的NCCN指南指出,pT2期及以上的膀胱癌無論盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,均建議在根治性膀胱切除術(shù)后加輔助化療。分期為pT3-4和/或N0-3M0的膀胱癌,在根治性膀胱切除術(shù)后,約有最高為25%～35%的5年總生存率。因此輔助化療方案推薦用于高危的膀胱癌以減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步提高患者生存率。國(guó)外的4項(xiàng)膀胱全切術(shù)后輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)積累的臨床經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌這種低發(fā)病進(jìn)行單中心臨床試驗(yàn)的難度，符合條件的入組膀胱癌患者數(shù)量少、入組患者增加緩慢、亞組分析難度大、臨床試驗(yàn)的提前終止、全程化療方案的不能耐受等使得開展膀胱全切術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)不能順利完成。這些研究建議對(duì)于侵犯至膀胱外的膀胱癌或盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，選擇合適的病例給予順鉑為基礎(chǔ)的輔助聯(lián)合化療對(duì)延長(zhǎng)生存率存在一定作用。但對(duì)于局限性膀胱內(nèi)的T2期膀胱癌患者，通過輔助化療改善生存率沒有侵犯至膀胱外的T3和T4期患者明顯。但這些臨床試驗(yàn)存在不少缺陷：(1)研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行存在一定的缺陷,隨機(jī)性較差。(2)僅僅對(duì)提高疾病特異性生存率有效,而對(duì)提高總生存率沒有獲益。(3)雖然研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人輔助化療可提高疾病特異性生存率,但是主要針對(duì)N1期患者獲益，一個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者疾病特異性生存率無明顯改善。(4)輔助化療效果較好,可能與輔助化療患者分期(用的是術(shù)后病理分期) 準(zhǔn)確有關(guān)。有研究[35]認(rèn)為，低危復(fù)發(fā)膀胱癌患者僅僅行根治性全膀胱切除便可較好控制腫瘤，高危復(fù)發(fā)患者(T3期以上，腫瘤大于3 cm及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)則盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)很大，3年達(dá)38%左右。輔助化療對(duì)預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移效果顯著,但對(duì)預(yù)防盆腔復(fù)發(fā)無效，且輔助化療僅僅推遲腫瘤復(fù)發(fā)。

3.2輔助化療方案歐洲腫瘤研究和治療協(xié)會(huì)通過對(duì)142例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪研究，膀胱全切術(shù)后接受紫杉醇、吉西他濱、順鉑的聯(lián)合化療患者的5年總生存率分別為60%，而僅行膀胱全切術(shù)的患者5年總生存率為31%[36]。一項(xiàng)國(guó)外的系統(tǒng)性回顧薈萃分析顯示[37]，對(duì)pT3-4期和/或盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者分別行4療程的順鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素輔助化療和膀胱全切后不做任何的治療，行輔助化療組中位生存期為4.3年，未行輔助化療組中位生存期為2.4年(P=0.006)，但該臨床研究選擇存在一定的偏倚，未行輔助化療組僅有91例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者接受輔助化療后生存明顯獲益，接受輔助化療僅27%的患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，而未行輔助化療92%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。盆腔淋巴結(jié)陽性的膀胱癌患者，術(shù)后輔助化療的療效仍存在一定的爭(zhēng)議[38-39]，Resorlu等[39]納入78例肌層浸潤(rùn)性膀胱患者(pT3、pT4、pN+)，劃分為單純性根治性膀胱切除術(shù)組(46例)與根治性膀胱切除+輔助化療組(32例，化療方案為MVAC或GC)，兩組病復(fù)發(fā)率及總生存率相比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療組平均無病復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存期分別為28.40和31.03個(gè)月，單純根治性膀胱切除組平均無病復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存期分別為18.09、22.17個(gè)月(P=0.196，P=0.142)，單純根治性膀胱切除和根治性膀胱切除+輔助化療組之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析表明，淋巴結(jié)陽性、術(shù)后輔助化療是膀胱癌患者術(shù)后生存率的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。

Ruggeri等[11]對(duì)近年來報(bào)道的一系列肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后化療的所有Ⅲ期臨床研究做了相關(guān)的Meta分析。共分析了350例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的資料，行系統(tǒng)術(shù)后化療的患者無疾病生存率高于未行化療的患者(RR=0.65,P<0.001),同樣總生存率亦高于未行化療的患者(RR=0.74,P=0.001) 。此研究結(jié)果顯示肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后的輔助化療是有意義的，具有可行性。

4 小 結(jié)

綜上所述，根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)仍是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的新輔助化療對(duì)生存率的提高是毋庸置疑的。以順鉑為主的聯(lián)合新輔助化療方案治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌具有較好的療效，毒副作用可耐受。針對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，新輔助化療可顯著提高接受根治膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者的長(zhǎng)期總生存率，泌尿外科醫(yī)師必須在行根治性膀胱切除術(shù)前充分評(píng)估患者接受新輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，將其做為行根治性膀胱切除術(shù)前的常規(guī)治療方案。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后的輔助化療對(duì)高?；颊哂欣跍p少?gòu)?fù)發(fā)和提高生存率，多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究值得進(jìn)一步開展。

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R734.2

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.030

2015-10-29；

2015-12-30

*通訊作者，E-mail：ll26511@sina.com.

蔣湘蓮)