抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

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·綜述·

抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

薄麗艷李聰聰金發(fā)光

710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

【關(guān)鍵詞】急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征；抗氧化劑；活性氧

急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征是由多種損傷因素導(dǎo)致的肺部的急性炎性損傷，這些損傷因素包括：嚴(yán)重的肺炎、膿毒血癥、大量的輸血和嚴(yán)重創(chuàng)傷等[1-2]。急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征是以急性起病、氣體交換功能受損、肺順應(yīng)性降低和肺水腫形成為特點(diǎn)[3-4]。其中最主要的病理生理改變是肺毛細(xì)血管通透性的增加[5]。從1967年第一次報(bào)道至今，人們對(duì)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的病因、發(fā)展機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方法進(jìn)行了不懈的研究，但是其發(fā)生的明確機(jī)制依然沒(méi)有被闡明。盡管如此，越來(lái)越多的證據(jù)表明活性氧的大量產(chǎn)生和氧化應(yīng)激參與了以肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為特征的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[6]。首先，在呼吸窘迫綜合征患者呼出的氣體中可以檢測(cè)到H2O2的產(chǎn)生，在肺泡灌洗液中也可以檢測(cè)到超氧化物歧化酶和氧化的胰蛋白酶[7-8]。而且在重癥患者和易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的膿毒血癥患者的血漿中的脂質(zhì)過(guò)氧化酶也明顯升高[9]。氧化應(yīng)激是急性肺損傷產(chǎn)生和進(jìn)展的重要因素。活性氧產(chǎn)生過(guò)多可以引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引起細(xì)胞的損傷甚至凋亡。這些異常都與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征密切相關(guān)。呼吸道的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增多，破壞肺部的氧化還原的平衡。實(shí)驗(yàn)表明清除多余的活性氧可以減輕內(nèi)毒素引起的肺損傷[10]。

一、肺組織氧化應(yīng)激誘因

肺損傷時(shí)產(chǎn)生肺組織氧化應(yīng)激有幾個(gè)誘因。首先，感染和肺組織的炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)活性氧的累計(jì)和抗氧化物質(zhì)的消耗[11-12]。而且，許多的藥物都具有氧化性，在組織細(xì)胞中都可以經(jīng)過(guò)代謝產(chǎn)生活性氧，如果患者恰巧使用了這類(lèi)藥物，便會(huì)加重組織的氧化應(yīng)激[13]。在急性肺損傷的產(chǎn)生和進(jìn)展中，活性氧主要來(lái)源于炎性細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。在損傷性因素的刺激下，這些細(xì)胞會(huì)合成大量的活性氧的前體，即超氧陰離子。這些合成的活性氧會(huì)直接作用于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞，引起肺血管通透性增高[11]?；钚匝醯漠a(chǎn)生還可以來(lái)源于吸氧治療[14]。高濃度的氧可以產(chǎn)生明顯的肺毒性，氧氣在肺組織細(xì)胞中的代謝可以消耗大量的抗氧化物質(zhì)。所以在急性呼吸窘迫綜合征患者中應(yīng)用高濃度的氧氣治療可能會(huì)導(dǎo)致最初肺損傷的惡化。人體內(nèi)還存在著抗氧化系統(tǒng)，用以清除體內(nèi)多余的氧自由基。健康人的體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)主要由三部分構(gòu)成：還原酶系統(tǒng)、自由基清除劑和食物中含有的還原劑[6]。在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的患者中最明顯的改變就是血漿中的與離子結(jié)合的抗氧化劑的活性降低，從而不能有效清除體內(nèi)產(chǎn)生的多余自由基。還原酶系統(tǒng)主要包括超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶。而還原劑包括維生素C、維生素E、胡蘿卜素等[15]。

二、肺組織細(xì)胞信號(hào)通路

氧化應(yīng)激可以引起肺組織細(xì)胞的多條信號(hào)調(diào)節(jié)通路的改變，如：核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB, NF-κB)通路、激活蛋白(activating protein-1, AP-1)[16]、激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通路、Nrf-Keap1通路、缺氧誘導(dǎo)因子1和MAPK通路[15-17]。NF-κB是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其主要作用是調(diào)節(jié)炎癥基因如腫瘤壞死因子和白介素1的轉(zhuǎn)錄。NF-κB活性可以受到活性氧的調(diào)節(jié)。AP-1家族在氧化信號(hào)的調(diào)節(jié)中有著重要的作用，同時(shí)也可以影響到免疫反應(yīng)和凋亡。氧化應(yīng)激可以增強(qiáng)AP-1介導(dǎo)的基因表達(dá)，尤其是大量炎癥因子的釋放。STAT屬于一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，它可以被JAKs磷酸化從而激活。在內(nèi)毒素引起的急性肺損傷中，STAT3的激活就是依賴(lài)于活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生。Nrf2也屬于一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，它是一類(lèi)重要的抗氧化劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的因子，在小鼠的急性肺損傷模型中，Nrf2起到了重要的保護(hù)作用。Nrf2可以通過(guò)調(diào)節(jié)HO-1的表達(dá)，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷。低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是一個(gè)調(diào)控感知低氧的分子的轉(zhuǎn)錄因子，它同時(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)使細(xì)胞可以適應(yīng)低氧環(huán)境。在急性肺損傷中，活性氧可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放來(lái)影響HIF-1的活性。MAPKs通路是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞核對(duì)多種細(xì)胞外刺激反應(yīng)的蛋白酶。它主要包括三個(gè)主要的亞類(lèi)：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38和氨基末端激酶(jun N-terminal kinase, JNK)。在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中，過(guò)氧化氫可以快速激活MAPKs的三條通路。而通過(guò)抑制劑來(lái)阻斷這三條通路可以起到一定的保護(hù)作用。

在基礎(chǔ)研究中，許多的抗氧化藥物在治療急性肺損傷方面都表現(xiàn)出了很好的療效。然而，在臨床研究中抗氧化治療并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的治療效果[18]。產(chǎn)生這種差異的原因可能是：①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人體的差別，尤其是臨床上引起肺損傷的原因有很多，其病理生理改變也不盡相同；②根據(jù)現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性肺損傷是一種異質(zhì)性非常大的疾病，引起其產(chǎn)生的病因多種多樣，其病情進(jìn)展的階段也不相同[6]。因此根據(jù)患者的具體情況來(lái)應(yīng)用抗氧化類(lèi)的藥物就顯得尤為重要?，F(xiàn)階段可以用于抗氧化的藥物主要有：乙酰半胱氨酸、丙環(huán)司坦、利索茶堿、NO、CO、白蛋白、丙酮酸乙酯、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和維生素等。

這些抗氧化劑對(duì)急性肺損傷的治療作用中研究最多的就是乙酰半胱氨酸。急性肺損傷患者血清中谷胱甘肽的水平明顯下降，而注射N(xiāo)-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC)可以顯著提高患者體內(nèi)的還原型谷胱甘肽的水平。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，NAC也可以有效地減輕內(nèi)毒素引起的肺循環(huán)、肺順應(yīng)性和肺部炎癥因子的改變。然而，幾個(gè)前瞻性的臨床試驗(yàn)卻表明NAC并不能降低ARDS患者的病死率。在一項(xiàng)囊括了五個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，總計(jì)235例患者的薈萃分析表明，NAC治療組的患者并沒(méi)有從中受益[19]。

白蛋白主要的作用是維持血管內(nèi)外的滲透壓平衡，普遍認(rèn)為白蛋白可以通過(guò)其巰基發(fā)揮抗氧化的作用。實(shí)驗(yàn)表明，白蛋白可以增加膿毒血癥患者血漿中的巰基含量以及抗氧化能力。一個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明輸注白蛋白可以改善急性肺損傷并發(fā)低蛋白血癥患者的血?dú)饨粨Q情況[20]。

有臨床試驗(yàn)表明，通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)給予二十碳五烯酸、γ氨基丁酸和抗氧化劑可以降低急性肺損傷時(shí)的肺部的炎癥、改善血氧[21]。然而目前并不能確定患者臨床癥狀的改善是由于抗氧化劑的作用，因?yàn)槎嘉逑┧岷挺冒被∷嵋灿姓{(diào)節(jié)免疫的作用。但是，這些試驗(yàn)的結(jié)果給了我們一個(gè)很好的提示：急性肺損傷患者可能從腸內(nèi)給予抗氧化劑中獲益。

氧化應(yīng)激在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的作用是復(fù)雜的。其不但在急性肺損傷的產(chǎn)生中有著重要的作用，更是伴隨著病情進(jìn)展的各個(gè)階段。探尋氧化應(yīng)激產(chǎn)生和作用的具體機(jī)制，找到合適且有效的干預(yù)靶點(diǎn)和干預(yù)方式是抗氧化治療急性肺損傷中需要解決的關(guān)鍵點(diǎn)。

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(本文編輯：黃紅稷)

薄麗艷，李聰聰，金發(fā)光. 抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 80-81.

(收稿日期：2015-12-22)

中圖法分類(lèi)號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通訊作者：金發(fā)光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：科技廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃(2013JC-13)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.022