脊髓損傷非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

孫祥耀 海涌

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脊髓損傷非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

孫祥耀 海涌

【關(guān)鍵詞】脊髓損傷；創(chuàng)傷和損傷；治療；藥物療法；組織療法

脊柱脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）具有較高的發(fā)病率及死亡率，據(jù)報(bào)道全世界范圍內(nèi)每百萬人會(huì)有 15～40 人出現(xiàn)急性脊髓損傷[1]。引起脊髓損傷的原因通常為車禍、運(yùn)動(dòng)損傷、工作意外、打架斗毆以及高處墜落[2]。其中男女比例約為 2.5∶1[3]。非創(chuàng)傷性脊髓損傷的原因?yàn)榧顾柩懿∽儯?5%）、腫瘤（25%）、感染性疾病（20%）以及椎管狹窄（19%）[4]。最初的脊髓損傷常出現(xiàn)在損傷產(chǎn)生時(shí)，此種損傷預(yù)后較差，功能恢復(fù)不佳；在最初的損傷之后，繼發(fā)性損傷主要是由神經(jīng)細(xì)胞死亡引起[5]。繼發(fā)性損傷最早的表現(xiàn)為由缺血引起灌注不足，從而引起能量供應(yīng)不足[6]。脊髓損傷沒有自愈能力，因此，由最初的機(jī)械性損傷因素引起的脊髓損傷往往無法恢復(fù)[7]。

目前，急性脊柱脊髓損傷的治療主要包括藥物治療，手術(shù)治療以及細(xì)胞治療。在藥物治療方面除了部分臨床研究之外，尚未形成共識(shí)。細(xì)胞治療研究的進(jìn)展給神經(jīng)功能康復(fù)帶來了希望?，F(xiàn)就脊髓損傷的非手術(shù)治療的研究進(jìn)展綜述如下。

一、藥物治療

1. 類固醇激素：皮質(zhì)類固醇因其抗炎特性用于減輕急性脊髓損傷后脊髓水腫已有 30 年的歷史[8-9]。盡管皮質(zhì)類固醇激素的神經(jīng)保護(hù)作用的確切機(jī)制尚不明確，但是有學(xué)者提出其機(jī)制為抑制脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，治療血管再灌注以及防止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞[10]。

2. 甲潑尼龍：甲潑尼龍是一種合成的糖皮質(zhì)激素并且已經(jīng)長期應(yīng)用于治療脊髓損傷和腦水腫；目前對(duì)甲潑尼龍的大規(guī)模應(yīng)用來源于有三項(xiàng)分別被稱為 NASCIS（national acute spinal cord injury studies）I、II、III 的大規(guī)模、回顧性、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究；其中 MASCIS I 的研究中，對(duì)脊髓損傷后 48 h 內(nèi)的患者，應(yīng)用 10 天 100 mg 或1000 mg 甲潑尼龍的治療效果進(jìn)行評(píng)估；兩組治療效果之間沒有明顯的差別[11]。實(shí)驗(yàn)表明 1000 mg 的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于有效進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)所需要的劑量，并且在 30～40 mg/kg的最初劑量之后，建議給予患者靜脈維持劑量[12-13]。

因此在后來的 NASCI II 的研究中，在 30 mg/kg 的甲潑尼龍最大初始劑量之后，給予患者每小時(shí) 5.4 mg/kg 靜脈滴注，維持 23 h；研究中所包含的 487 例患者在脊髓損傷后 12 h 之內(nèi)，被隨機(jī)分配到了甲潑尼龍組、納洛酮組以及安慰劑組；據(jù)統(tǒng)計(jì)，在損傷后 8 h 內(nèi)給予甲潑尼龍的完全和部分脊髓損傷的患者能夠明顯提高運(yùn)動(dòng)和感覺功能；通過此研究證實(shí)了甲潑尼龍對(duì)于脊髓損傷的治療是有效的，并表明了其有效預(yù)防繼發(fā)損傷[14]。隨后 NASCIS III 對(duì)不同治療窗之下 Tirilazad Mesylate 與甲潑尼龍治療效果進(jìn)行比較[15]；因?yàn)榭寡趸匦?，一些類固醇激素使用引起的并發(fā)癥應(yīng)當(dāng)避免；30 mg/kg 劑量甲潑尼龍以藥丸的形式在損傷 8 h 后給予全部的 499 例患者，隨后隨機(jī)給予患者24 h 或 48 h 靜脈滴注甲潑尼龍或 48 h Tirilazad Mesylate 靜脈滴注；對(duì)于所有的治療措施中，損傷后前 3 h 患者的運(yùn)動(dòng)及感覺恢復(fù)相似；在這些患者中 24 h 持續(xù)滴注甲潑尼龍是有必要的；在脊髓損傷后 3～8 h 內(nèi)使用甲潑尼龍后，建議將靜脈滴注時(shí)間延長到 48 h 會(huì)更加有利；甲潑尼龍組與對(duì)照組相比，6 個(gè)月甚至 1 年以后患者運(yùn)動(dòng)功能的情況有明顯的改善[14]。

盡管 NASCIS II 和 III 引導(dǎo)了甲潑尼龍?jiān)谥委熂毙约顾钃p傷方面臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的制定，對(duì)這些方面的研究結(jié)果以及相關(guān)評(píng)論目前尚有爭議；這些情況使很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)放棄了對(duì)甲潑尼龍的使用；有學(xué)者對(duì) NASCIS I 以及 NASCIS II進(jìn)行了深入研究，結(jié)果顯示在 48 h 內(nèi)使用 NASCS III 對(duì)神經(jīng)功能的康復(fù)療效甚微，并且增加了傷口感染、肺栓塞、重癥肺炎、敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)增加呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥所導(dǎo)致的繼發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。對(duì)于在治療脊髓損傷時(shí)是否應(yīng)當(dāng)使用這種治療方法的爭論仍在繼續(xù)[17]。

3. 神經(jīng)節(jié)苷酯 GM1：神經(jīng)節(jié)苷酯存在于細(xì)胞膜外層的鞘磷脂，并且富含唾液酸的成分；在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)了它在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)功能恢復(fù)方面有潛在的作用，通過增加組織內(nèi)細(xì)胞再生降低興奮性氨基酸的毒性[18]。一項(xiàng)包含 37 例脊髓損傷患者的 GM1 療效單中心回顧性隨機(jī)臨床研究取得了意義重大的臨床效果[19]。在隨后的全身應(yīng)用GM1 的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)此種方法能夠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，如突起生長，適應(yīng)性增強(qiáng)，預(yù)防細(xì)胞凋亡和抑制興奮毒性[20]。這些陽性結(jié)果促成了多中心隨機(jī)臨床研究實(shí)施，并在 2001 年發(fā)表這項(xiàng)研究將 750 例隨機(jī)分組，分別采用安慰劑、低劑量與高劑量 GM1 神經(jīng)節(jié)苷酯進(jìn)行治療；在第 26 周，使用 GM1 神經(jīng)節(jié)苷酯治療的不全癱瘓患者，其感覺及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分以及腸道功能及膀胱功能等其它參考指標(biāo)方面比安慰劑組有明顯提高；但是這種治療方法對(duì)完全癱瘓的患者無效[21]。

4. 阿片樣受體拮抗劑：在神經(jīng)損傷之后，強(qiáng)啡肽 A（一種內(nèi)源性的阿片樣物質(zhì)）會(huì)大量溢出，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用；并且它可以通過非阿片樣機(jī)制降低脊髓的血流供應(yīng)[22]。納洛酮是一種非選擇性阿片樣受體拮抗劑；在神經(jīng)損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，納洛酮的應(yīng)用可以使功能及神經(jīng)電生理方面均有提升；并且納洛酮可以逆轉(zhuǎn)脊髓震蕩，提高脊髓血流量[23-24]。納洛酮在 21 世紀(jì) 80 年代早期被廣泛研究，并且在此期間有人類脊髓損傷 I 階段研究對(duì)其進(jìn)行評(píng)估；但是，納洛酮的有利作用曾被認(rèn)為是通過抑制脊髓損傷后內(nèi)源性的阿片類物質(zhì)的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的，但是這種觀點(diǎn)未被證實(shí)[25-27]。納洛酮的療效首先在 NASCIS II 中進(jìn)行研究，其三種治療方法表明納洛酮組與安慰劑組相比沒有產(chǎn)生明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[28]。

5. 促甲狀腺激素釋放激素以及其類似物：內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、興奮性氨基酸、白細(xì)胞三烯、血小板激活因子等繼發(fā)性損傷介質(zhì)可以被促甲狀腺激素釋放激素拮抗；脊髓損傷小鼠實(shí)驗(yàn)表明促甲狀腺激素釋放激素能促進(jìn)功能的提升[29]。Pitts 等[30]在其研究中指出促甲狀腺激素釋放激素在增加血流方面有效，減少了脂質(zhì)降解，能夠有效止血并且提高神經(jīng)功能。

6. 尼莫地平：據(jù)報(bào)道鈣通道阻滯劑通過改善微循環(huán)提升了創(chuàng)傷后脊髓血流量；并且在脊髓損傷實(shí)驗(yàn)研究中，尼莫地平能夠增加脊髓的血流量[31]。然而在其它的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在脊髓損傷或脊髓缺血后使用尼莫地平不會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)的明顯改善[32]。1996 年在法國進(jìn)行的人類脊髓損傷研究中，對(duì) 100 例隨機(jī)分為了尼莫地平組、MPSS（NASCIS II 方案）組、尼莫地平和 MPSS（NASCIS II 方案）同時(shí)采用組和安慰劑組；盡管此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)可能在治療效果的體現(xiàn)方面尚有薄弱環(huán)節(jié)，但是任何實(shí)驗(yàn)組都沒有表現(xiàn)出安慰劑效應(yīng)；受損脊髓的血流調(diào)節(jié)會(huì)產(chǎn)生全身性低血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)，使用尼莫地平可能會(huì)增加這種風(fēng)險(xiǎn)，因此這種情況已經(jīng)引起重視[33]。

7. 加環(huán)利定（GK11）：谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性氨基酸，并且在繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起到重要的作用。如同加環(huán)利定（GK11），在脊髓損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也表明其 NMDA 受體拮抗劑能夠產(chǎn)生重要的神經(jīng)保護(hù)作用[34]。隨著谷氨酸鹽分布到全身的各個(gè)部位，全身治療的不良反應(yīng)也凸顯出來。在之前的研究之中發(fā)現(xiàn)，即使是賽福泰這種競爭性谷氨酸受體拮抗劑，也會(huì)對(duì)認(rèn)知方面有明顯的副作用，包括躁動(dòng)、鎮(zhèn)靜、幻覺以及記憶力減退等[35]。因此，與 NMDA 拮抗劑相關(guān)的臨床治療的發(fā)展變得十分困難。除了比其它的 NMDA 受體拮抗劑有更好的耐受性以外，加環(huán)利定能夠提高脊髓損傷小鼠模型中的功能、組織學(xué)和電生理狀態(tài)[36]。

8. 鎂療法：鎂是一種眾所周知的神經(jīng)保護(hù)藥物，并在神經(jīng)損傷后自由基和谷氨酸對(duì)血管結(jié)構(gòu)的損傷中起到了重要作用。鎂是通過降低神經(jīng)結(jié)構(gòu)中的自由基的產(chǎn)生而起作用；其可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列環(huán)素，使供應(yīng)脊髓的血管進(jìn)行擴(kuò)張；其可通過對(duì)谷氨酸的拮抗作用間接降低脂質(zhì)的過氧化作用[37]。Kaptanoglu 等[38]在一項(xiàng)意在證明鎂在脊髓損傷后的血管保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)中表明，鎂能夠在脊髓損傷中降低水腫及血管的通透性。

9. 低溫療法：低溫療法通過降低腦水腫和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，增加 γ-GABA 的釋放，阻止谷氨酸的釋放從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[39]。除此之外，據(jù)報(bào)道適當(dāng)降低體溫能夠降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生率[40]。利用全身降溫使脊髓降溫是通過靜脈輸液實(shí)現(xiàn)的，局部降溫是通過硬膜外或鞘內(nèi)導(dǎo)管輸入冷鹽水進(jìn)行降溫；但是對(duì)長節(jié)段的脊髓進(jìn)行降溫在技術(shù)上十分困難[41]。因?yàn)榈蜏丿煼ㄔ谂R床應(yīng)用中會(huì)產(chǎn)生低血壓、心動(dòng)過緩以及感染等并發(fā)癥，除非處于安全、適用的情況，低溫療法不建議用來對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)[42]。

10. 米諾環(huán)素：米諾環(huán)素能夠降低興奮毒性作用，減少因 caspase-1 引起的細(xì)胞凋亡，并且通過降低小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)以及自身免疫性腦脊髓炎從而對(duì)帕金森病患者產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，并且對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥以及成人及新生兒缺血性腦損傷模型同樣具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[43]。據(jù)報(bào)道米諾環(huán)素還具有降低脊髓損傷后病灶大小的作用；并且在脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)研究中，米諾環(huán)素還能夠輕易通過血腦屏障，有效減低功能障礙的程度以及脊髓組織繼發(fā)性線粒體細(xì)胞色素 C 的丟失[44]。

11. 賽生靈：賽生靈在小鼠模型中有促進(jìn)軸突生長以及促進(jìn)功能恢復(fù)的作用；研究者發(fā)現(xiàn)其有在早期提升神經(jīng)功能并降低細(xì)胞凋亡發(fā)生率的作用[45]。

12. 促紅細(xì)胞生成素：Kapatanoglu 等[46]指出促紅細(xì)胞生成素抑制了脊髓損傷后脂質(zhì)過氧化，并且產(chǎn)生了超微神經(jīng)結(jié)構(gòu)保護(hù)作用；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的促紅細(xì)胞生成素以及其衍生物是有組織保護(hù)作用的內(nèi)源性細(xì)胞因子[47]。脊髓挫傷后 7 天進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，使用重組人促紅細(xì)胞生成素可以使脊髓空洞明顯縮小；其能抑制細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)，興奮性調(diào)節(jié)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增值與分化[48]。促紅細(xì)胞生成素能夠提升脊髓白質(zhì)與灰質(zhì)的營養(yǎng)供應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡以及脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，降低炎性細(xì)胞因子的釋放以及中性粒細(xì)胞的入侵，降低蛋白激酶磷酸化作用，但是對(duì)急性脊髓損傷的功能恢復(fù)的作用尚不明確[49]。

13. 雌激素：實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明雌激素在激素依賴性神經(jīng)保護(hù)中可能有重要作用；雌激素依賴性神經(jīng)保護(hù)作用是通過抗凋亡因子 Bcl-2 和激活蛋白激酶通路實(shí)現(xiàn)的[50]。非實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，雌激素可以減輕繼發(fā)性組織損傷的發(fā)生，降低髓過氧化物酶的活性，減少小膠質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的堆積，減輕細(xì)胞凋亡的發(fā)生[51]。

14. 黃體酮：黃體酮在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，其主要作用為降低炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低繼發(fā)性神經(jīng)損傷的興奮性毒性作用；在脊髓損傷模型的研究中，黃體酮能夠降低氧化劑的產(chǎn)生以及自由基的產(chǎn)生，并且為脊髓提供穩(wěn)定的神經(jīng)營養(yǎng)因子[52]。近期的研究表明，在損傷的脊髓中，黃體酮能夠調(diào)節(jié)傳統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)改變，調(diào)節(jié)受體及神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)[53]。

15. 環(huán)氧和酶抑制劑：感染性前列腺素在繼發(fā)損傷中有重要作用。據(jù)研究吲哚美辛減低了脊髓損傷患者的組織損傷與水腫；甲氯芬那酸與布洛芬是兩種非甾體類抗炎藥，在脊髓損傷后改善脊髓血流的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被廣泛應(yīng)用；在此研究之中，血栓素抑制劑與前列環(huán)素類似物合用也能產(chǎn)生同樣的效果[54]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后Cox-2 的產(chǎn)生增加；并且 Cox-2 抑制劑 SC-236 的使用，帶來了良好的神經(jīng)保護(hù)作用，脊髓損傷后功能障礙明顯改善[56]。盡管 Cox-1 與 Cox-2 抑制劑在治療人類脊髓損傷方面尚未報(bào)道，這些藥物的廣泛應(yīng)用因?yàn)楹芏嗯c安全和藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的問題而未被實(shí)施[55]。

16. 利魯唑：利魯唑是一種鈉通道阻滯劑，被用于肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療；有實(shí)驗(yàn)研究表明利魯唑能夠?qū)顾钃p傷者產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，并且能夠降低脊髓灰質(zhì)與白質(zhì)的損害，提高運(yùn)動(dòng)動(dòng)能[56]。對(duì)于利魯唑應(yīng)用于治療脊柱脊髓損傷動(dòng)物的劑量效應(yīng)尚無明確報(bào)道，Kitzman 等[57]發(fā)現(xiàn)使用 8 mg/kg 和 10 mg/kg 時(shí)，脊髓損傷小鼠的尾部僵直均減輕，但是高劑量時(shí)昏睡和運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)等全身性不良反應(yīng)更易發(fā)生。相關(guān)研究表明在使用利魯唑以后15 min[58]和 30 min[59]間隔期后，才會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。

17. 阿托伐他?。喊⑼蟹ニ≈委熌軌蛱峁┓乐鼓z質(zhì)細(xì)胞增生，減輕創(chuàng)傷引起的組織壞死，減輕髓鞘缺失從而產(chǎn)生保護(hù)性作用；它也可通過降低誘生型一氧化氮合酶活性，減少腫瘤壞死因子 α 和白細(xì)胞介素-1β 的釋放從而防止神經(jīng)元細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的壞死[60]。

18. 抗氧化劑：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明脊髓損傷后自由基增加；盡管抗壞血酸和低溫療法的作用機(jī)制不同，其產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)降低了自由基的產(chǎn)生，減輕了相關(guān)損傷[61]。褪黑素[62]，EPC-K1[63]，維生素 E 和硒[64]等均為自由基清除藥物，并且在脊髓損傷患者的治療方面有效。關(guān)于一氧化氮合成酶抑制劑[65]、聚乙二醇[66]、脂多糖[67]、抗CD11d 抗體[68]、肌苷[69]和吡格列酮[70]等在脊髓損傷治療中的研究已經(jīng)被實(shí)施。

二、細(xì)胞移植療法

在過去的幾十年來，學(xué)界對(duì)細(xì)胞移植進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。細(xì)胞移植療法的基本原理是為受損組織提供促細(xì)胞生長素、細(xì)胞移植、結(jié)構(gòu)原件和髓鞘單元[71]。細(xì)胞移植療法的目的是通過軸突的再生和重建恢復(fù)功能；重建和再生的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方法包括胚胎或成人干細(xì)胞或組織研究[72]，成纖維細(xì)胞的基因調(diào)控[73]，施萬細(xì)胞（schwann cells，SCs）[74]，嗅鞘細(xì)胞移植[75-76]，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞[77]，神經(jīng)干細(xì)胞[78]以及激活巨噬細(xì)胞相關(guān)研究[79]，并且其相關(guān)報(bào)道在不同的脊髓損傷模型中取得了不同程度的功能恢復(fù)。

1. 施萬細(xì)胞：施萬細(xì)胞是脊髓損傷修復(fù)中最常用的細(xì)胞種類之一；很多研究已經(jīng)報(bào)道，施萬細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘形成細(xì)胞，其移植入損傷的脊髓后不僅形成軸突的髓鞘，并且能夠?yàn)檩S突的再生形成寬松的底物[80-81]。施萬細(xì)胞移植在由光化學(xué)[82]、橫斷損傷[83]和亞急性挫傷[84]導(dǎo)致的脊髓損傷模型中，能改善運(yùn)動(dòng)情況，提高神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)。Oudega 等[85]發(fā)現(xiàn)施萬細(xì)胞移植在周圍神經(jīng)系統(tǒng)重建，多種生長因子釋放以及軸突重建中起到重要作用。除此之外，施萬細(xì)胞移植能夠產(chǎn)生許多促進(jìn)軸突生長的基質(zhì)，如纖維連接蛋白和層粘連蛋白等[85]。另一方面，施萬細(xì)胞移植能夠?qū)ν暾驮偕闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)軸突進(jìn)行包鞘[86]。因此施萬細(xì)胞移植可以稱為治療脊髓損傷最有效的細(xì)胞移植治療方法之一。但是目前仍然需要人類施萬細(xì)胞在治療脊髓損傷模型的存活率以及療效相關(guān)的臨床前研究。

2. 嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞（olfactory ensheathing cells，OECs）：嗅覺黏膜包含能夠分化成神經(jīng)細(xì)胞及非神經(jīng)細(xì)胞的多能干細(xì)胞[87]。OECs 能夠促進(jìn)損傷后軸突和髓鞘再生；作為一種自體細(xì)胞的可靠來源，嗅黏膜具有持久的再生能力，并且能夠通過微創(chuàng)方法取得；將 OECs 移植入損傷的脊髓能夠促進(jìn)軸突髓鞘的再生，促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù)[88]。另一方面，臨床研究表明 OECs 移植是一種安全的方法[89]，能夠提高脊髓損傷后感覺運(yùn)動(dòng)功能[90]。

3. 骨髓細(xì)胞（bone marrow cells，BMCs）移植：在近幾年中，一些研究表明骨髓細(xì)胞能夠分化為膠質(zhì)細(xì)胞，并且可以經(jīng)過特殊的實(shí)驗(yàn)步驟分化為成熟神經(jīng)細(xì)胞[91]。骨髓細(xì)胞移植在脊髓損傷模型上的應(yīng)用研究表明，其能夠通過促進(jìn)髓鞘生成細(xì)胞的以及神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生而改善神經(jīng)功能障礙[92]。并且骨髓細(xì)胞能夠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)因子，能夠拯救損傷后瀕臨死亡的細(xì)胞[93]。

4. 活化巨噬細(xì)胞：損傷后，巨噬細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子侵入受損組織[94]。在神經(jīng)系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞趨化因子能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生相關(guān)組件，例如神經(jīng)生長因子及細(xì)胞黏附分子[95]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活化巨噬細(xì)胞植入橫斷的脊髓中可以促進(jìn)組織修復(fù)以及運(yùn)動(dòng)功能修復(fù)[96]。除此之外，在坐骨神經(jīng)損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，阻止巨噬細(xì)胞的侵入會(huì)妨礙受損組織的再生[97]。

5. 少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodend-rocyte progenitor cells，OPCs）：OPCs 和來源于 OPCs 為中樞神經(jīng)修復(fù)帶來了希望。它們起源于神經(jīng)上皮細(xì)胞，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生髓鞘[98]。是否 OPCs 能夠支持損傷軸突的修復(fù)尚不明確，但是對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞在治療神經(jīng)損傷方面的應(yīng)用，是基于其能在脫髓鞘的軸突上產(chǎn)生髓鞘；少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡會(huì)引起髓鞘脫失[99]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和創(chuàng)傷后，軸突脫髓鞘會(huì)引起生理功能異常；除此之外，細(xì)胞凋亡在少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡中起主要作用[100]。再生軸突以及脫髓鞘完整軸突的髓鞘再生，是促進(jìn)功能恢復(fù)的重要方法。

許多學(xué)者建議對(duì)脊髓損傷進(jìn)行早期干預(yù)[1-7]。目前最主要的問題是在手術(shù)治療過程中采用藥物，如神經(jīng)營養(yǎng)藥物等，以及促進(jìn)細(xì)胞再生的方法進(jìn)行輔助治療，對(duì)患者的預(yù)后也同樣有重要意義。急性脊髓損傷后神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)是神經(jīng)科學(xué)中一個(gè)重要的話題。很多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明有效的非手術(shù)治療方法，在臨床應(yīng)用中療效不佳。多年以來，有學(xué)者試圖尋找一種能夠在急性神經(jīng)損傷后提高神經(jīng)功能的方法，但是脊髓再生在人體尚未成功。盡管脊髓損傷的藥物治療與手術(shù)治療研究取得了重大進(jìn)步，但是脊髓損傷仍然是一個(gè)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)問題，還有許多問題尚未取得突破性進(jìn)展。

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（本文編輯：李貴存）

. 綜述 Review .

DOI：10.3969/j.issn.2095-252X.2016.06.008中圖分類號(hào)：R683.2

作者單位：100020 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科

通信作者：海涌，Email: spinesurgeon@163.com

Corresponding author：HAI Yong， Email： spinesurgeon@163.com

收稿日期：（2016-02-18）

Development in the non-surgical treatment of spinal cord injury

SUN Xiang-yao， HAI Yong.

Department of Orthopedics， Beijing Chaoyang Hospital， Capital Medical University， Beijing， 100020， PRC

【Abstract】Spinal cord injury（SCI）leads to high rate of mortality. SCI consists of primary spinal cord injury and secondary spinal cord injury. The frst step is primary mechanical damage that occurs within minutes as a result of mechanical SCI. The second step is the secondary injury triggered by the primary damage. Then it leads to apoptotic nerve cell death. Currently， the management of patients with acute spinal cord injury（SCI）includes pharmacological agents， surgical intervention and cellular therapies. Pharmacological agents includes steroids，including methylprednisolone， ganglioside GM-1， opioid receptor antagonists， thyrotropin releasing hormone and its analogs， nimodipine， gacyclidine（GK11）， magnesium， minocycline， cethrin ， erythropoietin， estrogen，progesterone， cyclooxygenase inhibitors， riluzole， atorvastatin， and antioxidants. Recently， attempted cellular therapy and transplantations are promising. Cellular therapy consists of Schwann cell transplantation， olfactory ensheathing cells transplantation， bone marrow cells transplantation， stimulated macrophages transplantation and oligodendrocyte progenitor cells transplantation. Today， the most important problem is ineffectiveness of nonsurgical treatment choices in human SCI that showed neuroprotective effects in animal studies. Simultaneously， there is still no consensus about the treatment.

【Key words】Spinal cord injury； Wounds and injuries； Treatment； Drug therapy； Tissue therapy