半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進展

楊曉靜，張雪娥（. 山西醫(yī)科大學，山西 太原 03000；. 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 03000）

半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進展

楊曉靜1，張雪娥2
（1. 山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2. 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001）

半乳糖凝集素-3介導心臟纖維化，是心力衰竭預后生物標志物。半乳糖凝集素-3獨立預測心力衰竭患者心室重塑和死亡率。目前HF治療方法對半乳糖凝集素-3水平?jīng)]有明顯影響。

半乳糖凝集素-3；心力衰竭；預后；治療

心力衰竭（HF）是一個頗大的醫(yī)學和流行病學問題，在急性和慢性心衰中均具有高發(fā)病率和死亡率的特征。心肌初始損傷后，心臟功能障礙和心肌重構進行性自主發(fā)展。利尿鈉肽，特別是BNP及NT-proBNP，常規(guī)用來指導心衰患者的管理，但BNP和NT-proBNP受許多因素影響，包括年齡，腎功能，和貧血。因此，需要繼續(xù)尋找新的生物標志物，反映心力衰竭其他病理過程，提供額外及獨立的預后價值。然而近幾年發(fā)現(xiàn)，Gal-3在心肌纖維化和心室重塑中起著重要的調(diào)節(jié)作用，能預測CH病死率，但是目前治療不能降低Gal-3水平。

1 Gal-3的特征

Gal-3是可溶性β-半乳糖苷結合凝集素，其編碼基因LGALS3位于14號染色體上，包含6個外顯子和5個內(nèi)含子，是具有三個不同結構域的半乳凝素家族的唯一成員：（Ⅰ）一個短的含有絲氨酸磷酸化位點的氨基（N）末端結構域；（II）一個富含脯氨酸的α樣膠原蛋白重復序列，由基質金屬蛋白酶水解；（III）一個球形的含有碳水化合物結合基序的羧基（C）端結構域和一個NWGR抗凋亡基元。Gal-3特異性地識別和結合β-半乳糖苷，主要由活化的巨噬細胞分泌。Gal-3參與多種生物活性，主要已知的是其介導腫瘤生長，侵襲和轉移，同時它也與年齡的增長，糖尿病腎病，纖維變性疾病如肝纖維化、腎纖維化、特發(fā)性肺纖維化和慢性胰腺炎相關。最近，其在HF中的病理生理作用倍受關注，已被證明促進心臟成纖維細胞增殖，膠原沉積和心室功能障礙［1-2］。

2 Gal-3與心室重構

Gal-3是鏈接炎癥和纖維化的關鍵介質，通過介導心肌細胞外基質漸進性改變促進HF發(fā)生和發(fā)展。心肌損傷產(chǎn)生炎癥信號，招募活化的巨噬細胞遷移到心臟。一些介質如骨橋蛋白刺激這些巨噬細胞分泌Gal-3，似乎通過上調(diào)轉化生長因子（TGF）-β/Smad3信號通路發(fā)揮作用，導致心臟成纖維細胞增殖和I型膠原合成，最終導致心臟膠原沉積、收縮和舒張功能障礙［3］。在結蛋白缺乏的HF小鼠模型中，骨橋蛋白基因敲除導致Gal-3表達顯著降低，和隨后心肌纖維化減輕及心臟彩超心功能參數(shù)改善［3］。在慢性HF患者中，Gal-3的濃度已與細胞外基質的代謝標記物相關，如Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）和基質金屬蛋白酶2（MMP-2），這意味著巨噬細胞活化和膠原代謝之間存在一定關系［4］。有趣的是，N-乙酰基-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸（ACSDKP），單核細胞來源的抗炎和抗纖維化肽，幾乎完全由ACE分解，抑制心室表達Gal-3，并減少Gal-3誘導的巨噬細胞活化和遷移［5］。在大鼠模型中，向心包內(nèi)輸注AC-SDKP減輕了Gal-3的許多不利影響，降低了心肌巨噬細胞和肥大細胞密度，減少了心室膠原沉積，并改善了收縮和舒張功能［6］。隨后，在實驗性HF模型中，Gal- 3抑制劑延緩了心衰進展［7］。除此之外，研究已經(jīng)顯示鹽皮質激素受體的活化促進心臟纖維化［8］。Calvier［8］等證明了Gal-3介導醛固酮誘導的血管纖維化，同時還發(fā)現(xiàn)使用鹽皮質激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯和柑桔果膠改良成的Gal-3抑制劑可抑制醛固酮誘導的纖維化。這些均表明Gal-3參與了心肌纖維化形成和消退的全過程，更重要的是表明了Gal-3所導致的不良結局是可以扭轉的。由于這些原因，推測Gal-3的阻斷可以延緩HF的進展，降低相關的發(fā)病率和死亡率。下面一些研究評估了其在HF診斷、預后、治療方面的應用價值。

3 Gal-3與HF

BNP是HF診斷最有效的生物標志物。急性呼吸困難心衰診斷和慢性心力衰竭危險分層指南推薦使用。BNP通過心肌機械牽拉而釋放，受容量負荷的影響。然而Gal-3很少或不響應容量負荷［9］。最近，已經(jīng)顯示，Gal-3由遺傳變異調(diào)節(jié)。Gal-3水平可能從不同發(fā)病機制方面反映HF病理生理過程，因此，與BNP相比，Gal-3作為一種新的HF生物標志物，可以在HF診斷和預后方面提供額外的信息。

3.1 Gal-3與HF診斷

van Kimmenade［10］等研究人員調(diào)查了Gal-3單獨檢測或與BNP共同檢測在急性心力衰竭診斷的實效性，測定就診于急診科的急性呼吸困難患者599例的GAL-3水平，其中診斷為急性心力衰竭209例（35%），Gal-3診斷急性心衰的ROC曲線為0.72，NT-proBNP為0.94，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），從而表明NT-proBNP優(yōu)于Gal-3診斷急性心力衰竭。此外據(jù)報道，Gal-3水平與BNP水平顯著相關。另一項研究結果表明，在射血分數(shù)保留HF（HFPEF）診斷方面，Gal-3更敏感，而BNP更具體，Gal-3和BNP是HF診斷重要的生物標志物，如果一起使用，他們可以提供精確的臨床診斷［11］。

3.2 Gal-3與HF預后

3.2.1 Gal-3預測心臟彩超

Lok［12］等研究表明Gal-3預測嚴重慢性心衰患者的左室重構，然而NT-proBNP不能，并且相比于LVEDV穩(wěn)定或增大的患者，LVEDV減小的患者有顯著較低水平Gal-3，差異有統(tǒng)計學意義（14.7 vs 17.9 vs 19ng/m l；P＜0.05）。同樣DirK等在2010年動態(tài)監(jiān)測終末期心力衰竭患者心臟彩超3個月，結果發(fā)現(xiàn)Gal-3血漿水平隨著左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）增大而明顯升高，但是NT-proBNP血漿水平未隨LVEDD增大而持續(xù)升高，在LVEDD＞70 mm時，其水平反而呈下降趨勢，與LVEDD不再呈線性關系，可能是BNP分泌耗竭所致。所以，就重度晚期心力衰竭患者而言，與NT-proBNP相比，血漿Gal-3水平更能準確地反映心功能惡化及心室重構進展，并且與心力衰竭的關系不具有容量依賴性。

3.2.2 Gal-3作為HF獨立的預后指標

Gal-3預測不同隊列患者的不良預后，包括急性和慢性心衰。除此之外還預測一般人群的不良預后。van Kimmenade［13］在急性失代償性HF患者中對60天短期死亡率的預后分析表明，Gal-3水平升高比NT-proBNP能更好地預測60天短期死亡率，Gal-3水平升高是60天短期死亡率的最佳獨立預測因子；同時Kaplan-Meier分析表明，升高的Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨使用能更好地預測死亡率。Shah［14］等經(jīng)多變量Cox回歸分析后表明Gal-3可獨立于超聲心動圖預測4年長期死亡率。de Boer［15］等人的研究］，在隨訪592例慢性HF患者18個月中證實Gal-3為獨立的預后標記物，且其在射血分數(shù)保留心衰（HFPEF）患者中的預后價值較射血分數(shù)減低（HFREF）者更強，同時ROC分析表明Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨標記使用能更好地預測死亡率。然而Felker［16］等在HF-ACTION研究中，發(fā)現(xiàn)BNP衰減了Gal-3的預測能力，單變量分析顯示Gal-3水平的升高與主要終點（全因住院率或全因死亡率）顯著相關，差異有統(tǒng)計學意義（未調(diào)整HR = 1.14，P＜0.05），在多變量模型分析中，尤其是并入NT-proBNP后，半乳凝素-3的遠期預后作用明顯減弱，差異無統(tǒng)計學意義（調(diào)整后HR = 1.00 P＞0.05），分析原因可能是本研究中血漿Gal-3水平臨界值過低（14.0 ng/m l）。de Boer［17］等納入7968例來自腎臟和血管終末期疾病預防隊列的普通人群，平均隨訪約10年，測定血漿Gal-3基線水平，發(fā)現(xiàn)基線Gal-3水平升高獨立于心血管疾病傳統(tǒng)危險因素預測一般人群的全因死亡率。亦有多項研究證實Gal-3是一般人群心血管死亡率及全因死亡率的獨立預測因子［14-18］。

3.3 Gal-3與HF治療

迄今為止，還沒有研究證明藥物可以降低Gal-3水平，一個研究報道了CRT對Gal-3濃度也沒有影響［19］。此外M ilting［9］等同樣發(fā)現(xiàn)機械循環(huán)支持治療終末期HF患者30天后，Gal-3等心室重構標志物血漿濃度仍然很高，甚至進一步升高。Motiwala等研究表明目前的HF治療藥物對Gal-3水平?jīng)]有明顯的影響［20］，包括限制心室重構的藥物（β受體阻滯劑，ACEI，ARB，鹽皮質激素受體拮抗劑）。然而，Edelmann［21］等在A ldo-DHF試驗研究中，即多中心前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，表明長期接受醛固酮受體拮抗劑治療可改善左室舒張功能。亦有報道，醛固酮受體拮抗劑可能與Gal-3濃度升高有關［22］。這些發(fā)現(xiàn)表明Gal-3促進纖維化發(fā)展，但目前應用于心衰的治療方法并不降低Gal-3濃度，所以Gal-3的促纖維化作用可能不容易逆轉。

Gal-3另外一個有趣的用途是可識別在特定治療中獲益的HF亞群。Gullestad［23］等將1492例缺血性收縮性HF患者納入CORONA試驗，隨機分配到瑞舒伐他汀組和安慰劑組，隨訪平均32.8個月，測定Gal-3濃度，記錄主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中），觀察到具有低濃度Gal-3水平的HF患者可以從瑞舒伐他汀治療中獲益，主要終點事件減少，而具有高濃度Gal-3水平的HF患者并 沒有從治療中獲益，從而表明他汀對Gal-3低水平的心衰患者治療有效。Anand［24］等在Val-HeFT試驗中觀察到類似現(xiàn)象，纈沙坦治療顯著減少Gal-3基線水平較低患者的HF住院率，但未能減少Gal-3基線水平較高患者的HF住院率。這些研究結果的影響因素是不完全清楚的，但可能表明測定Gal-3血漿水平可以識別不再適合ARB或他汀類藥物治療的晚期心衰患者。

4 討 論

目前已經(jīng)證實Gal-3是心室重塑的獨立危險因子。Gal-3作為HF生物學標志物，診斷HF的性能不如NT-proBNP高，但可作為NT-proBNP診斷HF的重要補充，聯(lián)合使用能提供更準確的臨床診斷。Gal-3不依賴容量負荷，心功能改善后無明顯下降，不益于監(jiān)測及指導治療，但能獨立預測心血管不良預后及危險分層，并且提供NT-proBNP額外的預后信息。雖然可識別在特定治療中獲益的HF亞群，但證據(jù)還不充分，不能納入臨床決策指南。Gal-3上調(diào)轉化生長因子（TGF）-β/ Smad3信號通路激活巨噬細胞的原理仍處于探索階段，同時為了研發(fā)新的藥物阻斷Gal-3分泌及促心室重塑作用，為了能更好的評價NYHA分級，仍需進一步開展大量基礎及臨床試驗研究。

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本文編輯：王 琦

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