2016年ACC/AHA更新冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間指南介紹

梁峰 方全 沈珠軍 胡大一

·指南共識(shí)·

2016年ACC/AHA更新冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間指南介紹

梁峰 方全 沈珠軍 胡大一

隨著最新研究結(jié)果、藥物或器械的不斷發(fā)展，需要修改原有的臨床指南，增加新的證據(jù)，確保指南反映現(xiàn)代知識(shí)水平、現(xiàn)代治療選擇以及最佳的醫(yī)療質(zhì)量。為緊跟日益進(jìn)展的臨床實(shí)踐證據(jù)，美國(guó)心臟病學(xué)院(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)臨床指南工作組依據(jù)最近發(fā)表的研究資料，集中更新了冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間指南推薦[1](簡(jiǎn)稱“更新指南”)，該指南經(jīng)過(guò)嚴(yán)格、多級(jí)審查和批準(zhǔn)，類似于完整的指南。

一、引言

該更新指南的范疇限于冠心病(CAD)患者雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)(包括阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑)持續(xù)時(shí)間的推薦。對(duì)原有6部指南整合更新[2-7]，該更新指南既為獨(dú)立的指南，同時(shí)為原有6部臨床指南關(guān)于DAPT持續(xù)時(shí)間的更新版。

促進(jìn)該更新指南的文獻(xiàn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入患者的11項(xiàng)研究，主要為藥物洗脫支架(DES)，評(píng)價(jià)長(zhǎng)期和短期DAPT療效和安全性；以及一項(xiàng)心肌梗死后1～3年患者的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，比較DAPT和阿司匹林單藥治療的療效，這些研究在原有指南制定后發(fā)表。指南寫作組的具體任務(wù)是評(píng)價(jià)、更新、協(xié)調(diào)以及盡可能簡(jiǎn)化DAPT持續(xù)時(shí)間推薦。

雖然抗血小板治療可能有多重聯(lián)合，但通常DAPT特指阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)的聯(lián)合抗血小板治療，該更新指南也同樣特指此項(xiàng)治療。關(guān)于DAPT持續(xù)時(shí)間、DAPT治療患者的阿司匹林劑量、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)、DAPT患者的擇期非心臟手術(shù)時(shí)機(jī)相關(guān)推薦，該更新指南替代原有6部指南的相應(yīng)推薦。該更新指南中，有關(guān)DAPT持續(xù)時(shí)間的推薦適用于更新一代支架(非第一代DES)，也僅適用于無(wú)口服抗凝藥物治療的患者；既往急性冠脈綜合征(ACS)>1年患者，其后一直無(wú)ACS再發(fā)考慮已轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型缺血性心臟病(SIHD)，并在SIHD章節(jié)論述。有關(guān)P2Y12抑制劑的預(yù)處理、預(yù)負(fù)荷和負(fù)荷量的問(wèn)題與建議不是本指南的范疇，在其他指南中論述。

二、關(guān)鍵性問(wèn)題和系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

1. DAPT 持續(xù)時(shí)間的關(guān)鍵性問(wèn)題：(1)由于SIHD 或ACS而置入新一代DES(非第一代)的患者，相比DAPT持續(xù)12個(gè)月，是否3～6個(gè)月的DAPT可同樣有效地預(yù)防支架血栓、預(yù)防嚴(yán)重不良心臟事件(MACE)和(或)降低出血并發(fā)癥？(2)置入新一代DES的患者，相比DAPT持續(xù)12個(gè)月，是否>12 (18～48)個(gè)月的DAPT可導(dǎo)致不同的死亡率、降低MACE、降低支架血栓、和(或)增加出血？(3)心肌梗死[非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)或ST段抬高心肌梗死(STEMI)]后的患者，其臨床穩(wěn)定以及心肌梗死事件發(fā)生后>12個(gè)月，相比阿司匹林單藥治療，是否持續(xù)DAPT可導(dǎo)致不同的死亡率、降低非致命性心肌梗死、降低MACE、和(或)增加出血？

現(xiàn)代大多數(shù)關(guān)于DAPT的研究比較了短期(3～6個(gè)月)或長(zhǎng)期(18～48個(gè)月)治療與標(biāo)準(zhǔn)12個(gè)月DAPT[12個(gè)月治療時(shí)間是2011-2014年間發(fā)表的ACC或AHA和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南的推薦和多數(shù)患者的最短治療持續(xù)時(shí)間]。該更新指南主要是對(duì)于上述關(guān)鍵性問(wèn)題的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，下文中闡述。

2.支架置入后DAPT 短期治療的研究：擇期DES置入患者的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)[8-12]、多項(xiàng)Meta研究[13-16]和證據(jù)審查委員會(huì)(ERC)的一項(xiàng)研究[17]，均未發(fā)現(xiàn)短期DAPT增加支架血栓的任何風(fēng)險(xiǎn)，并可減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。短期(3～6個(gè)月)DAPT可能對(duì)目前使用新一代DES(依維莫司或佐他莫司洗脫支架)患者最合理，較第一代DES導(dǎo)致更低的支架血栓和心肌梗死，但目前臨床實(shí)踐很少使用。

3.支架置入后DAPT長(zhǎng)期治療的研究：DES置入患者持續(xù)DAPT 12個(gè)月后，額外延長(zhǎng)DAPT 18～36個(gè)月的長(zhǎng)期治療研究發(fā)現(xiàn)，支架血栓和缺血并發(fā)癥絕對(duì)減少1%～2%，而出血并發(fā)癥絕對(duì)增加約1%。ERC對(duì) DES治療患者研究的獲益-風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡分析發(fā)現(xiàn)，每年延長(zhǎng)DAPT 治療1 000例患者減少6例心肌梗死及減少3例支架血栓，但增加了5例嚴(yán)重出血事件。而目前最多使用的依維莫司洗脫支架亞組患者，延長(zhǎng)DAPT導(dǎo)致支架血栓絕對(duì)減少0.4%，心肌梗死絕對(duì)減少1.1%，中度或嚴(yán)重出血絕對(duì)增加1.2%。

4. 心肌梗死后DAPT持續(xù)>1年的其他相關(guān)研究：雙聯(lián)抗血小板治療的研究中，長(zhǎng)期DAPT的獲益風(fēng)險(xiǎn)比顯示，心肌梗死患者較SIHD更有效，有試驗(yàn)顯示對(duì)既往無(wú)心肌梗死的CAD無(wú)效。臨床試驗(yàn)延長(zhǎng)或長(zhǎng)期DAPT的獲益風(fēng)險(xiǎn)比提示，長(zhǎng)期DAPT可能對(duì)既往心肌梗死患者更有效，缺血事件絕對(duì)降低1%～3%，但代價(jià)是延長(zhǎng)或長(zhǎng)期多年治療過(guò)程中出血事件絕對(duì)增加約1%(治療持續(xù)時(shí)間為18～33個(gè)月)。由于既往心肌梗死(通常由于斑塊破裂導(dǎo)致)患者將來(lái)斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)可能較無(wú)心肌梗死患者更大，這種結(jié)果更符合生物學(xué)的真實(shí)性。PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)亞組分析顯示，長(zhǎng)期DAPT對(duì)P2Y12 抑制劑未停藥或停藥≤30 d的既往心肌梗死患者缺血事件減少最大(MACE絕對(duì)減少1.9%～2.5%)。對(duì)入組前P2Y12 抑制劑停藥>1年的患者無(wú)效。

5. 長(zhǎng)期或延長(zhǎng)DAPT與死亡率：雖然有研究顯示延長(zhǎng)DAPT持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(盡管非心血管原因)顯著增加[14-16,18]，但支架置入后和心肌梗死后患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)DAPT治療持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)與心血管或非心血管性死亡率增加無(wú)相關(guān)性[19-20]。依據(jù)氯吡格雷治療心血管病或卒中患者長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局得出的結(jié)論為長(zhǎng)期氯吡格雷治療并不增加全因死亡和癌癥相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。ERC對(duì)11項(xiàng)RCT(包括OPTIDUAL試驗(yàn))比較了主要接受新一代DES患者DAPT持續(xù)18～48個(gè)月與6～12個(gè)月的結(jié)果，初步分析發(fā)現(xiàn)全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。該更新指南寫作小組大多數(shù)成員相信，整體資料并不提示延長(zhǎng)DAPT導(dǎo)致死亡率增加。

三、DAPT和持續(xù)時(shí)間的重要理念和推薦

1. 重要的總體理念：阿司匹林外加用一種P2Y12抑制劑的強(qiáng)化抗血小板治療，需要全面權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)的降低和出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。也就是，與較短的DAPT相比，通常延長(zhǎng)DAPT持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致缺血風(fēng)險(xiǎn)的降低，而代價(jià)是出血風(fēng)險(xiǎn)增加；使用更強(qiáng)的P2Y12抑制劑(替格瑞洛或普拉格雷)替代氯吡格雷也導(dǎo)致缺血風(fēng)險(xiǎn)的降低和出血風(fēng)險(xiǎn)增加。這些推薦通常并不用于口服抗凝治療的患者，幾乎所有的DAPT持續(xù)時(shí)間的研究均排除了這些患者，其出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。DAPT持續(xù)時(shí)間的決策最好應(yīng)結(jié)合臨床判斷、獲益/風(fēng)險(xiǎn)比以及患者的意愿，進(jìn)行個(gè)體化制定。

DAPT治療以及持續(xù)時(shí)間的總體理念和更新推薦如下：缺血風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可以考慮短期DAPT，但缺血風(fēng)險(xiǎn)較高而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者長(zhǎng)期DAPT可能是合理的。支架置入患者過(guò)去DAPT持續(xù)時(shí)間推薦是依據(jù)第一代DES的研究資料，目前臨床實(shí)踐使用極少；與第一代支架相比，新一代支架更具安全性以及支架血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，該更新指南推薦適用于新一代支架。新一代DES置入后DAPT治療的患者，出現(xiàn)高危出血風(fēng)險(xiǎn)(如口服抗凝治療)，處于嚴(yán)重出血并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))，或發(fā)生嚴(yán)重明顯出血，則穩(wěn)定型冠心病3個(gè)月后而ACS 6個(gè)月后停用P2Y12治療可能是合理的。對(duì)非ST抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)和急性ST抬高心肌梗死(STEMI)患者DAPT持續(xù)時(shí)間的更新推薦相似，因?yàn)閮烧呔鶠锳CS譜的一種亞型。至少6～12個(gè)月的DAPT(依據(jù)不同臨床狀況，例外的是穩(wěn)定型缺血性冠心病患者PCI后置入裸支架氯吡格雷至少持續(xù)1個(gè)月，STEMI溶栓后氯吡格雷至少持續(xù)14 d而最好持續(xù)12個(gè)月)對(duì)多數(shù)臨床狀況確定為I類推薦(應(yīng)給予)，超過(guò)最初6～12個(gè)月的延長(zhǎng)DAPT確定為IIb類推薦(可能合理)。DES置入或MI后延長(zhǎng)DAPT研究中，治療持續(xù)時(shí)間僅限于幾年(類似于許多其他研究性治療)；因此對(duì)患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比似乎支持延長(zhǎng)治療，但真正最佳的治療持續(xù)時(shí)間尚不清楚。該更新指南的推薦實(shí)際上是冠心病患者DAPT治療的P2Y12抑制劑持續(xù)時(shí)間，而低劑量阿司匹林(包括DAPT治療的患者)較更高劑量的阿司匹林導(dǎo)致較低的出血并發(fā)癥以及相似缺血保護(hù)作用，DAPT治療患者推薦的每日阿司匹林劑量為81 mg (75～100 mg)。

2. 缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素：缺血風(fēng)險(xiǎn)增加的臨床或介入因素(包括：高齡、ACS臨床表現(xiàn)、既往多次MI、廣泛冠脈病變、糖尿病、慢性腎病)，支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的臨床或介入因素(ACS的臨床表現(xiàn)、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)40%、第一代藥物洗脫支架、支架選擇偏小、支架釋放不充分、支架直徑小、較長(zhǎng)支架、分叉病變支架、支架內(nèi)再狹窄)，可能支持較長(zhǎng)DAPT持續(xù)時(shí)間。而出血風(fēng)險(xiǎn)增加的臨床或介入因素(包括：既往出血史、口服抗凝藥物治療、女性、高齡、低體重、慢性腎病、糖尿病、貧血、長(zhǎng)期類固醇或非甾體抗炎藥治療)，可能支持較短DAPT持續(xù)時(shí)間。

一種新的風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng)(DAPT積分)源于雙聯(lián)抗血小板治療的研究，對(duì)冠脈支架置入患者是否繼續(xù)(延長(zhǎng)或擴(kuò)展)DAPT的決策有用。研究建議，DAPT治療1年無(wú)明顯出血和缺血事件的患者，延長(zhǎng)DAPT治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)DAPT積分高者(≥2分)可能有利，與未延長(zhǎng)DAPT組相比延長(zhǎng)治療降低凈事件(缺血加出血事件)[21]。相反，對(duì)DAPT積分低者(<2分)，延長(zhǎng)DAPT治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)利(出血事件增加而缺血事件無(wú)降低)。

DAPT積分系統(tǒng)為：≥75歲計(jì)-2分，65～75歲計(jì)-1分，<65計(jì)0分，當(dāng)前吸煙者計(jì)1分，糖尿病計(jì)1分，MI就診者計(jì)1分，既往PCI或MI計(jì)1分，支架直徑<3mm計(jì)1分，紫杉醇藥物支架計(jì)1分，充血性心力衰竭或左室射血分?jǐn)?shù)<30%計(jì)2分，大隱靜脈移植血管PCI計(jì)2分。DAPT積分≥2分者延長(zhǎng)DAPT治療獲得良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，而DAPT積分<2分者延長(zhǎng)DAPT治療則獲益/風(fēng)險(xiǎn)比不良。

個(gè)體患者可能既具有缺血(包括支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增高)風(fēng)險(xiǎn)增加因素又具有出血風(fēng)險(xiǎn)增加因素，部分因素既導(dǎo)致缺血風(fēng)險(xiǎn)增加又導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，從而使許多患者難以評(píng)價(jià)延長(zhǎng)DAPT的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。

3. 血小板功能檢查、基因檢查和不同P2Y12抑制劑的更換：為明確不良臨床預(yù)后高?；颊呤欠褚子诎l(fā)生氯吡格雷對(duì)血小板抑制不充分，可以考慮基因檢查(Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù)，簡(jiǎn)稱ⅡbC)?；驒z查檢出易于發(fā)生氯吡格雷對(duì)血小板抑制不充分的患者，可以考慮另一種P2Y12抑制劑(如普拉格雷或替格瑞洛)替代治療(ⅡbC)。不推薦臨床常規(guī)基因檢查篩選PCI后氯吡格雷治療的患者(Ⅲ類推薦，證據(jù)級(jí)別C，簡(jiǎn)稱ⅢC)。

不良臨床預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮血小板功能檢查(ⅡbC)。氯吡格雷治療患者血小板高反應(yīng)性，可以考慮另外藥物替代如普拉格雷或替格瑞洛(ⅡbC)。不推薦臨床常規(guī)血小板功能檢查篩選PCI后氯吡格雷治療的患者(ⅢC)。

2011年美國(guó)PCI指南推薦指出[2]，基因檢查用于告知臨床醫(yī)生出現(xiàn)氯吡格雷反應(yīng)遺傳變異，以及強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)這些知識(shí)決定如何進(jìn)行個(gè)體化治療。基因檢查對(duì)擇期高危PCI患者可能具有效果(如無(wú)保護(hù)左主干病變、左主干分叉病變或僅存單支開放冠脈)。

迄今無(wú)RCT顯示常規(guī)血小板功能和基因檢查指導(dǎo)的P2Y12抑制劑治療可改善預(yù)后，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能和基因檢查(Ⅲ類推薦，無(wú)益)；也沒(méi)有研究資料證實(shí)一種P2Y12抑制劑治療數(shù)周或數(shù)月的患者替換為另外一種的長(zhǎng)期安全性和療效。

4. 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和DAPT：PPI應(yīng)該用于既往有胃腸道出血病史進(jìn)行DAPT治療的患者(I類推薦)。胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增高(包括高齡和合用華法林、類固醇或非甾體抗炎藥)的患者使用PPI是合理的(Ⅱa類推薦)。胃腸出血低風(fēng)險(xiǎn)患者不推薦常規(guī)使用PPI(Ⅲ類推薦，無(wú)益)。

5. DAPT 治療患者阿司匹林劑量推薦：DAPT治療的患者，該更新指南推薦每日阿司匹林劑量81 mg(75～100 mg)(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)來(lái)源于非隨機(jī)對(duì)照研究NR，簡(jiǎn)稱IB-NR)大量文獻(xiàn)綜述后接近200 000例個(gè)體的研究顯示：無(wú)論單用阿司匹林或與P2Y12抑制劑氯吡格雷合用，低劑量阿司匹林(≤100 mg/d)較高劑量發(fā)生的嚴(yán)重和總出血率少[22]。每日阿司匹林劑量低到30～50 mg可滅活血小板環(huán)氧合酶-1并抑制血栓素產(chǎn)生。無(wú)論單用阿司匹林或與P2Y12抑制劑氯吡格雷合用，低劑量(75～150 mg)與較高劑量缺血事件發(fā)生率相當(dāng)。與低劑量(≤100 mg/d)相比，高劑量阿司匹林(300 mg/d)治療可使替格瑞洛的療效減低?；诂F(xiàn)有的資料，DAPT治療患者提供最大缺血事件保護(hù)以及最小出血風(fēng)險(xiǎn)的最佳阿司匹林劑量范圍似乎是75～100 mg/d，由于美國(guó)現(xiàn)有的相關(guān)阿司匹林劑量為81 mg，因此DAPT治療的冠心病患者推薦該維持劑量。正在進(jìn)行的ADAPTABLE試驗(yàn)期望對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病患者關(guān)于最佳阿司匹林劑量提供更多信息。

6. 三聯(lián)治療(阿司匹林、P2Y12抑制劑和口服抗凝劑)：與單純口服抗凝治療相比，口服抗凝治療聯(lián)合DAPT導(dǎo)致出血并發(fā)癥至少增加2～3倍。有關(guān)三聯(lián)治療的綜合和總結(jié)性推薦為：使用有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)(如CHA2DS2-VASc、HAS-BLED)；保持三聯(lián)治療的持續(xù)時(shí)間盡量短，部分患者可以考慮僅雙聯(lián)治療(口服抗凝劑和氯吡格雷)；當(dāng)使用華法林時(shí)考慮目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)為2.0～2.5；氯吡格雷是P2Y12抑制劑的選擇；使用低劑量的阿司匹林(≤100 mg/d)；PPI應(yīng)該用于既往胃腸道出血病史的患者，以及合理用于胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者。

四、冠脈旁路移植術(shù)患者DAPT持續(xù)時(shí)間推薦

冠脈內(nèi)支架置入后DAPT治療的患者，隨后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)，手術(shù)后應(yīng)恢復(fù)P2Y12抑制劑治療，以便DAPT持續(xù)治療直至治療推薦的持續(xù)時(shí)間結(jié)束(Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù)為專家意見(jiàn)，簡(jiǎn)稱ⅠC-EO)。ACS (NSTE-ACS或STEMI) 患者同時(shí)DAPT和行CABG治療，CABG術(shù)后應(yīng)恢復(fù)P2Y12抑制劑，完成ACS后12個(gè)月DAPT治療(Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù)有限的資料LD，簡(jiǎn)稱ⅠC-LD)。SIHD患者，CABG術(shù)后12個(gè)月DAPT(術(shù)后早期啟動(dòng)聯(lián)合氯吡格雷)可能合理，以改善靜脈移植血管的暢通(ⅡbB-NR)。

CABG術(shù)后阿司匹林治療改善靜脈移植血管暢通，尤其是在術(shù)后第一年，并降低MACE。CURE研究中，CABG后聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療的患者，與總體研究人群一致，均顯示缺血事件的減少。一項(xiàng)丹麥管理數(shù)據(jù)庫(kù)的傾向評(píng)分分析顯示，平均隨訪(466±144)d，盡管再發(fā)MI的發(fā)生率無(wú)減少，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的患者較單純阿司匹林治療的患者死亡明顯少[23]。

5項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了氯吡格雷對(duì)體外循環(huán)下CABG后移植血管閉塞的影響。多項(xiàng)隨機(jī)和非隨機(jī)以及事后亞組分析，CABG后隨訪1個(gè)月至1年， 發(fā)現(xiàn)單藥抗血小板治療和DAPT的移植血管通暢率無(wú)差別；僅1項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)CABG后3個(gè)月氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(100 mg)較單藥阿司匹林治療患者靜脈移植血管暢通率明顯高。

2項(xiàng)Meta分析和1項(xiàng)系統(tǒng)回顧評(píng)價(jià)CABG后DAPT治療的可能益處結(jié)果不同。5項(xiàng)RCT和6項(xiàng)觀察研究匯總的最大規(guī)模meta分析顯示，與阿司匹林單藥相比DAPT導(dǎo)致靜脈移植血管閉塞和30 d死亡率降低。另一項(xiàng)Meta分析(僅包括5項(xiàng)RCT結(jié)果)顯示，與抗血小板單藥治療相比，DAPT治療顯著降低1年時(shí)靜脈移植血管的閉塞，但并不改善動(dòng)脈移植血管的暢通率。DAPT治療組術(shù)后嚴(yán)重出血率更多。依據(jù)2項(xiàng)單中心觀察研究和1項(xiàng)RCT對(duì)移植血管暢通和臨床預(yù)后的改善，發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)不停跳CABG患者DAPT具有益處。

TRITON-TIMI 38研究行CABG患者的回顧性分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷30 d死亡率明顯低，但出現(xiàn)更多的術(shù)后失血。PLATO研究行CABG患者的事后分析顯示，替格瑞洛和氯吡格雷2組1年的主要終點(diǎn)相似，但替格瑞洛較氯吡格雷的心血管死亡率明顯低。

2011 CABG指南闡述了有關(guān)CABG術(shù)前停用DAPT的時(shí)機(jī)[3]。CABG患者術(shù)前應(yīng)給予阿司匹林(100～325 mg)(Ⅰ B)。轉(zhuǎn)診行擇期CABG的患者，術(shù)前氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用5 d(Ⅰ B)，普拉格雷至少停用7 d(Ⅰ C)，以減少輸血。轉(zhuǎn)診行亞急診CABG患者，氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用24 h，以減少大出血并發(fā)癥(I B)。轉(zhuǎn)診行CABG患者，術(shù)前應(yīng)停用短效靜脈滴注的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(依替非巴肽或替羅非班)至少2～4 h，事先停用阿昔單抗至少12 h，以減少失血和輸血(Ⅰ B)。轉(zhuǎn)診行亞急診CABG的患者，氯吡格雷或替格瑞洛停用少于5 d以及普拉格雷停用時(shí)間少于7 d進(jìn)行手術(shù)可能是合理的(Ⅱb C)。

五、SIHD 患者DAPT 持續(xù)時(shí)間的推薦

SIHD患者BMS置入后進(jìn)行DAPT治療，應(yīng)給予P2Y12抑制劑氯吡格雷至少1個(gè)月(ⅠA)。SIHD患者DES置入后進(jìn)行DAPT治療，應(yīng)給予P2Y12抑制劑氯吡格雷至少6個(gè)月(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)來(lái)源于隨機(jī)試驗(yàn)R包括一項(xiàng)系統(tǒng)回顧SR，簡(jiǎn)稱ⅠB-R-SR)。1～3年前曾MI并DAPT治療的SIHD患者，其對(duì)DAPT耐受良好而無(wú)出血并發(fā)癥而且非出血高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙，使用口服抗凝劑)，進(jìn)一步持續(xù)DAPT治療可能是合理的(ⅡbA-SR)。SIHD患者置入BMS或DES，對(duì)DAPT耐受良好而無(wú)出血并發(fā)癥而且非出血高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，合用氯吡格雷的DAPT對(duì)BMS置入患者持續(xù)超過(guò)1個(gè)月，對(duì)DES置入患者持續(xù)超過(guò)6個(gè)月，可能是合理的(ⅡbA- SR)。SIHD患者置入DES后進(jìn)行DAPT治療，如出現(xiàn)出血高風(fēng)險(xiǎn)(如口服抗凝治療)、處于嚴(yán)重出血并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))或出現(xiàn)明顯的出血，3個(gè)月后停用P2Y12抑制劑可能是合理的(ⅡbC-LD)。為改善靜脈移植血管暢通，SIHD患者CABG后DAPT治療(術(shù)后早期聯(lián)合氯吡格雷治療)12個(gè)月可能是合理的(ⅡbB-NR)。SIHD患者，既往無(wú)ACS、冠脈支架置入或近期CABG史(12個(gè)月內(nèi))，DAPT治療無(wú)益(ⅢB-R)。

該更新指南中，既往ACS病史1年以上持續(xù)無(wú)ACS再發(fā)考慮轉(zhuǎn)為SIHD。冠脈支架置入的患者DAPT可降低支架血栓和缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，BMS治療患者支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)在置入后最初幾天到幾周最高，如果此期間停用DAPT，尤其進(jìn)行手術(shù)的患者，通常災(zāi)難性支架血栓的發(fā)生率令人無(wú)法接受。因此對(duì)BMS置入的患者通常推薦DAPT最短持續(xù)時(shí)間1個(gè)月。目前臨床實(shí)踐中，對(duì)由于活動(dòng)性出血、藥物治療不依從或計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)而不能接受DAPT長(zhǎng)于1個(gè)月的患者，通常保留BMS。

依據(jù)觀察性資料和一項(xiàng)亞組分析，第一代DES治療患者推薦DAPT的最短持續(xù)時(shí)間為12個(gè)月。與第一代DES相比，現(xiàn)在使用的更新一代DES具有更低的支架血栓風(fēng)險(xiǎn)，DAPT最短持續(xù)時(shí)間的需要似乎較短。5項(xiàng)RCT主要是DES治療低風(fēng)險(xiǎn)的患者(非ACS)，以及幾項(xiàng)meta分析和一項(xiàng)ERC分析，比較DAPT較短持續(xù)時(shí)間(3～6個(gè)月)與12個(gè)月持續(xù)時(shí)間，均未發(fā)現(xiàn)DAPT持續(xù)時(shí)間較短會(huì)增加支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因此，SIHD患者置入DES，推薦DAPT最短持續(xù)時(shí)間由12個(gè)月降至6個(gè)月。

CHARISMA試驗(yàn)對(duì)明確動(dòng)脈粥樣硬化或臨床動(dòng)脈粥樣硬化疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)給予DAPT(合用氯吡格雷)或阿司匹林單藥，平均隨訪28個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)DAPT明顯降低缺血事件，但是大出血絕對(duì)增加0.4%。既往MI患者的事后分析發(fā)現(xiàn)，心臟性死亡、MI、卒中事件復(fù)合終點(diǎn)DAPT組絕對(duì)降低1.7%，但是無(wú)既往MI者CAD無(wú)益處。PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)，入組MI后1～3年穩(wěn)定患者并合并另外一項(xiàng)高危特征，隨機(jī)給予DAPT(替格瑞洛60 或90 mg，每日2次)或持續(xù)阿司匹林單藥治療，平均33個(gè)月, DAPT導(dǎo)致缺血事件絕對(duì)減少1.2%～1.3%，而嚴(yán)重出血增加1.2%～1.5%。亞組分析顯示，入組前未停用P2Y12抑制劑或停用≤30 d的患者缺血事件減少最明顯(MACE絕對(duì)降低1.9%～2.5%)，入組前停用P2Y12抑制劑>1年的患者無(wú)益。依據(jù)MI后DAPT治療的所有研究，延長(zhǎng)DAPT 18～36個(gè)月導(dǎo)致缺血并發(fā)癥絕對(duì)降低1%～3%，出血并發(fā)癥絕對(duì)增加約1%。

結(jié)合研究資料結(jié)果，考慮患者的意愿，該更新指南認(rèn)為：既往無(wú)支架置入和ACS或MI病史的SIHD患者不推薦DAPT治療。既往MI或冠脈支架置入病史的SIHD患者，DAPT治療和持續(xù)時(shí)間需要仔細(xì)評(píng)價(jià)獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。。

六、急性冠脈綜合征(NSTE-ACS和STEMI)

1. ACS患者單純藥物治療的DAPT 持續(xù)時(shí)間(無(wú)血管重建或纖溶治療)：ACS患者單純藥物治療(無(wú)血管重建或纖溶治療)的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)治療應(yīng)持續(xù)至少12個(gè)月(ⅠB-R)。NSTE-ACS患者單純藥物治療(無(wú)血管重建或纖溶治療)的DAPT治療，對(duì)P2Y12抑制劑持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者單純藥物治療(無(wú)血管重建或纖溶治療)，其對(duì)DAPT耐受而無(wú)出血并發(fā)癥以及并非處于出血高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，DAPT持續(xù)超過(guò)12個(gè)月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

2. STEMI患者纖溶治療的DAPT 持續(xù)時(shí)間推薦： STEMI患者進(jìn)行纖溶治療時(shí)合用的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷)治療最短應(yīng)持續(xù)14 d(ⅠA)，以及理想的是至少12個(gè)月(ⅠC-EO)。STEMI患者纖溶治療后對(duì)DAPT耐受而無(wú)出血并發(fā)癥以及并非處于出血高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙，使用口服抗凝劑)，DAPT持續(xù)超過(guò)12個(gè)月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

3.ACS患者PCI治療后DAPT 持續(xù)時(shí)間的推薦：ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者BMS或DES置入后的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)治療應(yīng)給予至少12個(gè)月(ⅠB-R)。ACS患者冠脈支架置入后的DAPT治療，對(duì)P2Y12抑制劑持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脈支架置入后DAPT治療，其并非處于出血并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)以及無(wú)卒中或TIA病史，對(duì)P2Y12持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選普拉格雷而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脈支架置入后，對(duì)DAPT耐受而無(wú)出血并發(fā)癥同時(shí)非出血高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，持續(xù)DAPT(包括合用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)超過(guò)12個(gè)月可能是合理的(ⅡbA-SR)。ACS患者冠脈支架置入后DAPT治療，如出現(xiàn)出血高風(fēng)險(xiǎn)(如口服抗凝治療)、處于大出血并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))或發(fā)生明顯出血，6個(gè)月后停用P2Y12抑制劑可能是合理的(ⅡbC-LD)。普拉格雷不應(yīng)用于既往卒中或TIA的患者(ⅢB-R)。

4. ACS患者DAPT 持續(xù)時(shí)間：阿司匹林仍然是ACS患者抗血小板治療的基石。進(jìn)一步的血小板抑制可通過(guò)阻滯P2Y12受體實(shí)現(xiàn)，相關(guān)的缺血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。NSTE-ACS患者的CURE試驗(yàn)中，阿司匹林單藥基礎(chǔ)上加用氯吡格雷(持續(xù)達(dá)1年)導(dǎo)致隨后缺血事件絕對(duì)減少2.1%，而大出血增加1.0%。雖然血管重建(PCI或CABG)和單純藥物治療患者均觀察到益處，但大部分患者未行血管重建治療。該試驗(yàn)以及PLATO和TRITON-TIMI 38的證據(jù)支持NSTE-ACS患者DAPT持續(xù)至少12個(gè)月。

考慮到NSTE-ACS和STEMI均為ACS譜的一部分以及通常均由冠脈斑塊破裂導(dǎo)致，所以CURE試驗(yàn)和CURE試驗(yàn)的PCI-CURE分析結(jié)果可推斷到STEMI患者。依據(jù)此種考慮以及PLATO和TRITONTIMI 38試驗(yàn)結(jié)果， STEMI患者冠脈支架置入或單純藥物治療(無(wú)再血管化或再灌注治療)推薦DAPT應(yīng)持續(xù)至少12個(gè)月。依據(jù)PLATO試驗(yàn)ACS患者藥物治療結(jié)果相似的推斷，STEMI患者未行再血管化治療(或再灌注治療)考慮替格瑞洛為P2Y12抑制劑治療的選擇。依據(jù)CURE、PCI-CURE、PLATO和TRITON-TIMI 38試驗(yàn)結(jié)果，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛均為ACS行PCI患者P2Y12抑制劑治療的選擇。

CLARITY-TIMI 28試驗(yàn)，對(duì)STEMI并行纖溶治療的患者除阿司匹林加用氯吡格雷短期治療(至少8 d)，可改善犯罪血管TIMI血流分級(jí)，并降低心血管死亡、再梗死、或緊急再血管化治療需要的復(fù)合終點(diǎn)。COMMIT試驗(yàn)中93% STEMI患者未行直接PCI治療，阿司匹林162 mg基礎(chǔ)上加用氯吡格雷約2周，導(dǎo)致28 d死亡、再梗死、卒中復(fù)合終點(diǎn)絕對(duì)降低0.9%，死亡絕對(duì)降低0.6%。接受纖溶治療的亞組患者復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)降低1.1%。依據(jù)這些結(jié)果和CURE試驗(yàn)結(jié)果的推斷，對(duì)STEMI并行纖溶治療患者，推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷DAPT治療最短持續(xù)14 d，理想的是至少12個(gè)月。

綜上所述，延長(zhǎng)DAPT治療超過(guò)最短推薦期需要全面權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)(MI和支架血栓)的降低和出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。MI后患者，延長(zhǎng)DAPT 18～36個(gè)月導(dǎo)致缺血并發(fā)癥絕對(duì)降低1%～3%，而出血并發(fā)癥絕對(duì)增加約1%。PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MI后患者延長(zhǎng)DAPT治療對(duì)P2Y12抑制劑治療未停用或停用≤30 d者缺血事件絕對(duì)減少最大，MACE絕對(duì)降低1.9%～2.5%。對(duì)入組時(shí)P2Y12抑制劑停用>1年者無(wú)益。結(jié)合研究結(jié)果，并考慮患者的意愿，ACS患者DAPT治療和持續(xù)時(shí)間的決策需要仔細(xì)評(píng)價(jià)獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。

PLATO試驗(yàn)(ACS患者接受單純藥物治療或藥物加PCI治療)發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷75 mg/d相比，替格瑞洛90 mg每日兩次導(dǎo)致更少的缺血并發(fā)癥和支架血栓，但導(dǎo)致更多的非冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)相關(guān)出血。TRITON-TIMI 38研究，接受計(jì)劃PCI的ACS患者普拉格雷10 mg/d治療與氯吡格雷75 mg /d相比，普拉格雷導(dǎo)致更少的缺血并發(fā)癥和支架血栓，但導(dǎo)致更多的出血(包括危及生命和致命的出血)。由于普拉格雷嚴(yán)重出血的發(fā)生率增加(與氯吡格雷相比)，對(duì)≥75歲和體質(zhì)量<60 kg的患者普拉格雷無(wú)益，對(duì)既往卒中或TIA的患者出現(xiàn)傷害(包括顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加)。

PEGASUS-TIMI 54研究MI后的患者，同時(shí)評(píng)價(jià)替格瑞洛60 mg和90 mg每日兩次的結(jié)果。雖然兩種劑量并無(wú)正式統(tǒng)計(jì)對(duì)比，但獲益/風(fēng)險(xiǎn)比似乎更有利于60 mg劑量。替格瑞洛60 mg每日兩次已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ACS或有MI病史患者以降低缺血事件。

DAPT治療的患者，如出血風(fēng)險(xiǎn)高(如口服抗凝治療)、大出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(如顱內(nèi)大手術(shù))或明顯的出血，獲益/風(fēng)險(xiǎn)比可能支持較短期DAPT，而非推薦的持續(xù)時(shí)間。

CURE試驗(yàn)中PCI-CURE患者分析顯示，與單用阿司匹林相比，NSTE-ACS患者置入BMS后DAPT治療達(dá)12個(gè)月可降低缺血事件。依據(jù)CURE試驗(yàn)和PCI-CURE分析，冠脈支架置入后NSTE-ACS患者既往推薦DAPT治療至少12個(gè)月，在該更新指南中仍保留，并被外推用于STEMI行PCI患者。

聚合物可吸收DES和生物可吸收支架(第三或第四代支架)研究發(fā)現(xiàn)DAPT持續(xù)至少6～12個(gè)月。一項(xiàng)新型無(wú)聚合物和無(wú)載體藥物涂層支架的研究，患者處于出血并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，DAPT持續(xù)僅1個(gè)月。在更新指南時(shí)，這些支架基本都未通過(guò)(除一種聚合物可吸收DES)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，因此這些支架的DAPT持續(xù)時(shí)間在該更新指南中并未討論。

六、PCI后DAPT治療患者擇期非心臟手術(shù)的時(shí)機(jī)和圍手術(shù)期管理推薦

擇期非心臟手術(shù)應(yīng)該延遲至BMS置入后30 d，最理想的是DES置入后6個(gè)月(ⅠB-NR)。冠脈支架置入后DAPT治療的患者，必須進(jìn)行外科手術(shù)，要求停用P2Y12抑制劑治療，如果可能推薦應(yīng)持續(xù)使用阿司匹林，手術(shù)后盡快重新開始P2Y12血小板受體抑制劑治療(ⅠC-EO)。目前服用P2Y12抑制劑的患者，需要進(jìn)行非心臟手術(shù)，主治醫(yī)生的共識(shí)認(rèn)為：關(guān)于手術(shù)和停用或持續(xù)抗血小板治療的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)可能有用(ⅡaC-EO)。DES置入后行擇期非心臟手術(shù)需要停用P2Y12抑制劑治療，如果進(jìn)一步延遲手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)高于預(yù)計(jì)支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)，3個(gè)月后可以考慮停用(ⅡbC-EO)。需要圍手術(shù)期停用DAPT的患者，擇期非心臟手術(shù)不應(yīng)在BMS置入后30 d內(nèi)或DES置入后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行(ⅢB-NR)。

冠脈支架置入患者非心臟手術(shù)的時(shí)機(jī)需要考慮以下情況：(1)支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其需要中斷DAPT);(2)延遲外科手術(shù)的后果;(3)如果持續(xù)DAPT治療，術(shù)中和圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，以及此種出血的后果。DAPT顯著降低支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)，支架置入后幾周內(nèi)停用DAPT是支架血栓最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一，風(fēng)險(xiǎn)的程度和對(duì)死亡率的影響與介入后到停用的時(shí)間間隔成反比。過(guò)去的觀察性研究發(fā)現(xiàn)[24-27]，支架相關(guān)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在支架置入后4～6周最高，但在DES置入后至少1年內(nèi)持續(xù)高。最近大規(guī)模觀察性研究資料提示，支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增高的時(shí)限大約6個(gè)月，無(wú)論支架類型(BMS或DES)。一項(xiàng)退伍軍人醫(yī)院患者的大規(guī)模隊(duì)列研究顯示[28]，如果MI為PCI適應(yīng)證的患者，支架置入后6個(gè)月內(nèi)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高最明顯。另外需要考慮的是，無(wú)論手術(shù)時(shí)機(jī)如何，手術(shù)觸發(fā)促炎和促血栓的作用可能增加支架覆蓋血管段以及整個(gè)冠脈血管的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

既往對(duì)DES置入患者關(guān)于DAPT持續(xù)時(shí)間和非心臟手術(shù)時(shí)機(jī)的推薦是依據(jù)第一代DES治療患者的觀察性研究。與第一代DES相比，目前使用的新一代DES支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低，需要的最短DAPT持續(xù)時(shí)間似乎較短。多項(xiàng)新一代支架置入患者DAPT持續(xù)時(shí)間的研究[8-12]，并未發(fā)現(xiàn)3～6個(gè)月DAPT治療患者和DAPT治療持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)患者之間支架血栓風(fēng)險(xiǎn)的任何差異；而且4項(xiàng)評(píng)價(jià)DAPT持續(xù)時(shí)間試驗(yàn)匯總，在患者層面分析顯示：部分新一代DES置入患者較短期DAPT(3～6個(gè)月)更安全。甚至PARIS注冊(cè)研究需行手術(shù)的患者，依據(jù)醫(yī)生的判斷PCI后隨時(shí)中斷DAPT，并未導(dǎo)致MACE風(fēng)險(xiǎn)的增加?；谶@些考慮，既往推薦DES置入患者的擇期非心臟手術(shù)應(yīng)推遲至1年(I類)，已被修改為最理想是至少6個(gè)月。同樣既往推薦DES置入患者的擇期非心臟手術(shù)180 d后可以考慮進(jìn)行(Ⅱb類)，已改為3個(gè)月后可以考慮進(jìn)行。

抗血小板治療患者行外科手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的程度不確定。如果支架置入后DAPT治療的患者需要停用P2Y12抑制劑，專家意見(jiàn)推薦盡可能持續(xù)使用阿司匹林。如果手術(shù)前停用P2Y12抑制劑，由于近期支架置入患者外科手術(shù)后無(wú)抑制血小板治療會(huì)導(dǎo)致巨大的血栓風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后應(yīng)盡早重新啟動(dòng)治療。盡管多項(xiàng)小規(guī)模研究報(bào)道，外科手術(shù)前需要臨時(shí)停用DAPT的患者使用靜脈輸注抗血小板藥物作為“橋接”手段，但是沒(méi)有有力的臨床證據(jù)顯示用靜脈抗血小板或抗凝治療橋接治療的有效性。

冠狀動(dòng)脈支架置入后有關(guān)外科手術(shù)時(shí)機(jī)以及是否停用DAPT的決策最好個(gè)體化，并且需要權(quán)衡特定外科手術(shù)和延遲手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、缺血和支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)、以及出血的風(fēng)險(xiǎn)和后果。鑒于這些因素的復(fù)雜性，決策的制定最好由外科醫(yī)生、麻醉師、心臟科醫(yī)師和患者共同參與。

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10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2016.04.001

102600 首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院心內(nèi)科

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