定量磁化率成像及其在腦鐵定量中的研究進(jìn)展

王　敏，李傳富

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，安徽合肥230031）

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定量磁化率成像及其在腦鐵定量中的研究進(jìn)展

王敏1，李傳富2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，安徽合肥230031）

［摘要］定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是從SWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，它通過從場(chǎng)到源的反演計(jì)算得出組織磁化率值，可精確地反映組織本身固有的磁化率，其與鐵含量呈正相關(guān)性。本文將QSM與傳統(tǒng)鐵定量的T2、T2*弛豫法及基于磁化率差異成像的SWI進(jìn)行了比較，并介紹了QSM在腦鐵定量方面的研究進(jìn)展。

［關(guān)鍵詞］定量磁化率成像；磁敏感成像；磁化率；腦鐵定量

磁化率值可精確地反映組織本身固有的磁化率，研究顯示在腦內(nèi)深部灰質(zhì)高濃度的鐵與磁化率及相位對(duì)比有著良好的相關(guān)性［1-2］。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年來在SWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)較新的技術(shù)，它從預(yù)處理后的相位信息中提取有價(jià)值的信息，根據(jù)微小的場(chǎng)強(qiáng)變化，通過從場(chǎng)到源的反演計(jì)算來定量計(jì)算磁化率值。運(yùn)用QSM技術(shù)定量測(cè)定腦鐵含量，與傳統(tǒng)的T2、T2*弛豫法及基于磁化率差異成像的SWI相比較，它可以檢測(cè)到腦內(nèi)微小的鐵含量變化，提供了較好的特異性空間圖像對(duì)比，從而具有更高敏感度及可信度。由于QSM在腦鐵定量方面突出的優(yōu)勢(shì)及巨大的應(yīng)用前景，應(yīng)用QSM檢測(cè)腦鐵已成為研究熱點(diǎn)，目前國內(nèi)尚處于基礎(chǔ)研究階段。本文將QSM與T2、T2*弛豫法及SWI進(jìn)行了比較，并對(duì)QSM在腦鐵定量方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了介紹。

1　鐵的生理機(jī)制及毒性作用

鐵是人體內(nèi)非常重要的一種微量元素，參與機(jī)體的氧氣運(yùn)輸和細(xì)胞的有氧代謝、電子傳遞過程。人體內(nèi)的鐵分為血紅素鐵和非血紅素鐵，在腦內(nèi)鐵多以非血紅素鐵的形式儲(chǔ)存在鐵蛋白和含鐵血黃素中［3］。正常腦內(nèi)鐵的含量受到嚴(yán)格精密調(diào)控，當(dāng)機(jī)體鐵代謝機(jī)制出現(xiàn)紊亂時(shí)，鐵負(fù)荷過重將誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生并介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，并進(jìn)一步導(dǎo)致腦萎縮［4-5］。研究已證實(shí)鐵代謝異常參與一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、肝豆?fàn)詈俗冃?、亨廷頓病等，并可能會(huì)導(dǎo)致大腦中鐵離子的過度沉積現(xiàn)象［3-4］。因此，對(duì)腦內(nèi)鐵沉積非侵入性地精確量化，對(duì)診斷疾病、了解疾病的發(fā)病機(jī)制、發(fā)展過程和觀察治療效果都具有重要的意義。

2　常見MRI腦鐵研究方法

根據(jù)對(duì)外加磁場(chǎng)誘發(fā)的磁響應(yīng)能力，物質(zhì)可分為非磁性物質(zhì)、順磁性物質(zhì)和強(qiáng)順磁性物質(zhì)。鈉、鉀、鈣、鎂、鋅都是非磁性物質(zhì)，對(duì)MRI信號(hào)無影響［3，5-6］。錳和銅雖是順磁性物質(zhì)，但在非病理情況下，腦內(nèi)錳和銅的濃度很低，不足以影響MRI信號(hào)［3，5-6］。腦內(nèi)的鐵蛋白及含鐵血黃素均是強(qiáng)順磁性物質(zhì)，可使質(zhì)子弛豫時(shí)間縮短，尤其是橫向弛豫時(shí)間（T2）縮短。

2.1R2、R2*、R2’常見的腦鐵定量研究方法有T2、T2*、T2’弛豫法，該類方法都是建立在鐵導(dǎo)致T2時(shí)間縮短的基礎(chǔ)上。T2、T2*、T2’分別與R2、R2*、R2’呈倒數(shù)關(guān)系［5］。R2’是R2*與R2的差值，可用公式R2’＝R2*-R2表達(dá)［7］，反映了局部場(chǎng)的磁化率變化。腦內(nèi)銅、錳等金屬元素濃度太低對(duì)組織磁敏感的影響非常?。?-6］，基于鐵的強(qiáng)順磁性屬性，目前一些學(xué)者認(rèn)為R2’僅對(duì)鐵敏感［8］。R2采用自旋-自旋回波序列，R2*采用GRE序列。由于R2采用180°聚相位，使其對(duì)外部不均勻場(chǎng)不敏感，且R2易受組織中所含水分的影響［8］，因此，盡管R2在高濃度鐵沉積區(qū)域較R2*更為精確，但在低濃度鐵區(qū)域，R2*則表現(xiàn)更為敏感［9］。R2*對(duì)不均勻場(chǎng)敏感是因?yàn)樽x梯度場(chǎng)剔除了離相位所致的質(zhì)子失相位，故可提供出組織的磁化率變化信息。但R2*易受來自于磁化率差異較大的組織界面附近（如腦脊液與顱骨、空氣與軟組織及顱底骨氣交界處）影響而產(chǎn)生較多偽影?；赗2’僅對(duì)鐵敏感而R2、R2*不能準(zhǔn)確反映鐵的濃度，所以，R2’成為了鐵定量研究中的關(guān)鍵。

2.2SWI成像技術(shù)SWI在GRE序列基礎(chǔ)上添加了薄層掃描及流動(dòng)補(bǔ)償技術(shù)，不僅反映組織之間的R2*，更為重要的是其相位值變化還反映了R2’［8］。SWI通過高通濾波［7，10］預(yù)處理方法去除相位中不均勻的背景場(chǎng)，利用相位值反映出局部場(chǎng)磁化率的變化［8］。但SWI的相位值并不能完全準(zhǔn)確地反映組織的磁化率，這是因?yàn)橄辔恍盘?hào)存在相位依賴于方向的局限性，即相位依賴于組織的幾何形狀和成像方位，對(duì)掃描體跟主磁場(chǎng)所成的角度非常敏感，如靜脈相位的正向或負(fù)向完全取決于其與B0場(chǎng)的方向。此外，相位變化與磁場(chǎng)擾動(dòng)產(chǎn)生的磁化率分布存在著非局部效應(yīng)，即盡管相位信息與局部場(chǎng)的磁場(chǎng)擾動(dòng)直接相關(guān)，反映了局部場(chǎng)的磁化率變化，但相位仍受到來自較遠(yuǎn)距離的外部磁場(chǎng)擾動(dòng)影響［1，7］，尤其是在一些磁化率差異較大的組織界面，這導(dǎo)致了偶極子場(chǎng)的相位纏繞［7］。SWI無法完全剔除非局部效應(yīng)和方向依賴對(duì)相位值的影響因素［1，11］。因此，SWI中反映了R2’的相位值不能精確地反映鐵所導(dǎo)致的局部場(chǎng)磁化率改變，而只是提供了一種半定量的測(cè)定方法。

3　QSM成像技術(shù)

如前所述，GRE序列的R2*和SWI的相位值（R2’）并不能精確反映局部場(chǎng)的磁化率變化，而QSM是一項(xiàng)較新的技術(shù)，作為一個(gè)標(biāo)量，可計(jì)算出較為精準(zhǔn)的鐵所導(dǎo)致的局部場(chǎng)（R2’）磁化率變化。QSM是利用預(yù)處理后的局部場(chǎng)圖相位信息，并通過進(jìn)一步反演計(jì)算得出每一個(gè)體素內(nèi)的內(nèi)在磁化率值，從而準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)鐵的含量。

QSM較SWI精準(zhǔn)是因?yàn)椋孩偬峁┑木植繄?chǎng)圖信息更精準(zhǔn)。盡管QSM與SWI一樣，都是利用梯度回波序列作為基礎(chǔ)，并在利用相位的基礎(chǔ)上對(duì)相位信息進(jìn)行如解纏繞、去除背景場(chǎng)的預(yù)處理，但區(qū)別是，QSM的預(yù)處理在SWI的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，通過如復(fù)雜諧波偽影去除法（sophisticated harmonic artifact reduction for phase data，SHARP）或偶極場(chǎng)投影法（projection onto dipole fields，PDF）等［12-13］方法更好地保留了一些有用的信息，從而得出更為精準(zhǔn)的局部場(chǎng)圖信息，再以此反演計(jì)算出磁化率值；而SWI僅簡(jiǎn)單運(yùn)用了高通濾波器，在濾除噪聲同時(shí)也失去了一些細(xì)微的組織結(jié)構(gòu)信息，導(dǎo)致處理后的局部場(chǎng)圖信息并不完全可靠。②采用數(shù)學(xué)方法對(duì)局部場(chǎng)圖進(jìn)行反演計(jì)算出磁化率值。QSM與SWI最本質(zhì)的不同是QSM在得到預(yù)處理后的局部場(chǎng)圖基礎(chǔ)上，通過各種復(fù)雜的數(shù)學(xué)方法如利用貝葉斯統(tǒng)計(jì)的貝葉斯正則化法［14］、k空間加權(quán)微分法（weighted k-space derivative，WKD）［11］反演推算出局部場(chǎng)的磁化率值。而磁化率值比相位更能精確地反映組織本身固有的磁化率。因此，這種由場(chǎng)溯源的反演重建方法成為了QSM的關(guān)鍵，這是因?yàn)閳?chǎng)圖信息重建磁化率圖像是一個(gè)不適定逆問題［10，15］。在轉(zhuǎn)換傅立葉頻域時(shí)，頻域中定義的圓錐表面上存在著0或近似于0的一些病態(tài)區(qū)域，而在此區(qū)域，局部場(chǎng)的噪聲在磁化率中會(huì)被放大，使得反演后的磁化率圖像存在噪聲和偽影問題［16］。QSM反演重建的方法較多，目前可分為3種：一種是多方向成像，通過增加成像次數(shù)，在2個(gè)不同方向上進(jìn)行采樣后，再確定最佳采樣方向以克服磁化率的各向異性［17］，避免卷積核中出現(xiàn)0，如多方向采樣磁化率計(jì)算方法（calculation of susceptibility through multiple orientation sampling，COSMOS）［17］；另一種是利用磁化率圖像本身稀疏的特點(diǎn)，加入約束項(xiàng)，以降低噪聲放大現(xiàn)象，去除偽影；還有一種是利用和磁化率圖像有關(guān)的信息，增加先驗(yàn)知識(shí)，如利用幅度圖與磁化率圖在結(jié)構(gòu)信息相似的前提下，將幅度圖的信息作為先驗(yàn)知識(shí)，像形態(tài)學(xué)使能加權(quán)正則項(xiàng)約束（morphology enabled dipole inversion，MEDI）、同質(zhì)化使能加權(quán)的正則項(xiàng)約束（homogeneity enabled incremental dipole inversion，HEIDI）［18-19］都是采用幅度圖的結(jié)構(gòu)信息作為已知的先驗(yàn)知識(shí)。

QSM的數(shù)據(jù)采集可為2D或3D，可為GRE或SPGR序列，亦可為單回波或多回波［7］。為了獲得較理想的圖像，目前多采用多回波成像。掃描時(shí)間通常在5～10 min［7］，對(duì)某些制動(dòng)較差配合欠佳的患者需優(yōu)化采集時(shí)間。Sun等［20］應(yīng)用單次激發(fā)EPI序列對(duì)健康志愿者大腦皮層下灰質(zhì)鐵進(jìn)行掃描，掃描時(shí)間小于7 s，對(duì)比GRE正常6 min的掃描時(shí)間，縮短到其1/50，但由于EPI的模糊效應(yīng)，目前僅推薦應(yīng)用于皮層下灰質(zhì)掃描。

4　QSM成像技術(shù)的腦鐵研究應(yīng)用

基于QSM可反映腦鐵的磁化率改變，現(xiàn)已被用來研究正常人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及全身性疾病導(dǎo)致的腦內(nèi)鐵離子沉積。

4.1正常人腦鐵含量的研究腦鐵分布的差異反映了不同組織結(jié)構(gòu)對(duì)鐵的需求量不同，從而形成不同的腦功能區(qū)。Langkammer等［21］應(yīng)用QSM對(duì)13例無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腦外傷史的死者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相較于胼胝體及額、枕葉白質(zhì)，腦深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)包括蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦的體積磁化率與化學(xué)測(cè)定的鐵濃度之間有著很強(qiáng)的線性關(guān)系，該結(jié)果與既往尸解顯示的正常人腦深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)鐵含量明顯高于腦白質(zhì)相符合［8］。同樣，柴超［22］對(duì)63名健康志愿者進(jìn)行QSM研究，也發(fā)現(xiàn)正常人額葉白質(zhì)的磁化率值最小，蒼白球的磁化率值則為最大，其次為黑質(zhì)。

Bilgic等［2］對(duì)包括年輕人及老年人的2組健康者進(jìn)行腦鐵檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)紋狀體和腦干結(jié)構(gòu)中（尾狀核、殼核、蒼白球、紅核及黑質(zhì)）的鐵沉積隨著年齡增長而增加；而Li等［23］應(yīng)用QSM對(duì)181名1～83歲的健康志愿者進(jìn)行了灰白質(zhì)磁化率研究后，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)的磁化率（包括富鐵區(qū)域的深核及皮層灰質(zhì)區(qū)）隨著年齡的增長呈指數(shù)式增加，在第一個(gè)10年內(nèi)，蒼白球和黑質(zhì)的磁化率快速增加，到50歲左右進(jìn)入平臺(tái)期；而殼核的磁化率增加則持續(xù)至80歲左右。該結(jié)果符合20歲以內(nèi)腦鐵隨著年齡增長而迅速增加、20歲以后鐵增長速度減慢、在中年期時(shí)則進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期但總趨勢(shì)隨著年齡逐漸增加的鐵沉積規(guī)律［3］。4.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病AD、PD、MS等中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，都不同程度存在鐵離子沉積導(dǎo)致的神經(jīng)元壞死現(xiàn)象［4］，QSM可以敏感地檢測(cè)到上述疾病腦區(qū)不同程度的鐵沉積。

AD標(biāo)志性的病理改變是細(xì)胞外的淀粉樣斑塊及細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。在其淀粉樣斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)中也發(fā)現(xiàn)了鐵的沉積［24］，Smith等［25］則認(rèn)為腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的失衡是AD發(fā)生的前兆。Evia等［26］對(duì)94例AD死者大腦半球研究發(fā)現(xiàn)，殼核、尾狀核磁化率值明顯增高；同樣，Acost-Cabronero等［27］應(yīng)用QSM研究AD患者發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，AD患者的殼核磁化率顯著增高，其中右側(cè)較左側(cè)更明顯。該研究中AD患者的左側(cè)杏仁體及右側(cè)尾狀核的磁化率也有所增高，盡管這種增高并不是非常明顯；此外，散點(diǎn)圖顯示了作為評(píng)判AD病情指標(biāo)的海馬體積萎縮并不能預(yù)測(cè)殼核磁化率的變化。上述結(jié)果提示殼核、尾狀核及杏仁體區(qū)的鐵沉積，尤其是殼核，是AD病情進(jìn)展中重要因素，且左右側(cè)之間存在著側(cè)別差異。

PD是一種由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變性疾病。在PD的研究中，丘腦底核（STN）是重要的區(qū)域，它是基底核的一部分，可以顯示多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致皮層-基底節(jié)-丘腦皮層環(huán)路功能的下降。de Hollander等［28］用QSM揭示了STN內(nèi)鐵的漸進(jìn)沉積主要為中-下-前的方向，補(bǔ)充了之前組織學(xué)顯示的STN內(nèi)鐵的漸進(jìn)沉積為中-前方向。該研究顯示QSM與組織學(xué)在STN內(nèi)鐵沉積方向的不完全一致，可能是之前的組織學(xué)研究受限于標(biāo)本例數(shù)、單一標(biāo)本剖面及組織染色僅能定性的局限。QSM具有非侵入性優(yōu)勢(shì)，可作為評(píng)判PD病情、動(dòng)態(tài)連續(xù)的生物學(xué)標(biāo)記。

QSM對(duì)其他一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腦鐵沉積亦有很好地顯示，如臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）。該病常被視為MS的前期，是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)首次發(fā)生的、單病灶或多病灶脫髓鞘疾病，如視神經(jīng)炎等。Langkammer等［29］應(yīng)用QSM、R2*對(duì)MS及CIS患者的基底節(jié)區(qū)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，CIS及MS患者的基底節(jié)磁化率增高，QSM對(duì)組間差異的敏感性較R2*更高，而磁化率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是年齡，磁化率與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，與皮層及灰質(zhì)的體積則呈負(fù)相關(guān)。

此外，在對(duì)使用去鐵螯合治療患者的監(jiān)測(cè)中，QSM也具有重要價(jià)值。Lobel等［30］對(duì)1例被診斷為線粒體膜相關(guān)蛋白神經(jīng)退化疾病的13歲女孩為期2年去鐵酮螯合治療的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，在黑質(zhì)，QSM磁化率值及R2*值與鐵螯合劑的使用時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)；而在蒼白球，QSM磁化率值與R2*及R2的值無明顯相關(guān)。這說明黑質(zhì)內(nèi)的鐵隨去鐵螯合劑的使用，其含量呈可逆性改變，而蒼白球的鐵含量則呈不可逆改變。

4.3其他全身性疾病長期進(jìn)行血液透析的患者也不同程度地存在腦內(nèi)鐵離子沉積現(xiàn)象。柴超等［22］對(duì)血液透析患者腦鐵進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其左右兩側(cè)尾狀核、殼核、黑質(zhì)、紅核及齒狀核的磁化率值均高于正常人，且呈對(duì)稱性分布，其透析時(shí)間長短與左右兩側(cè)殼核及右側(cè)背側(cè)丘腦的磁化率值均呈相關(guān)性。

5　展望

綜上所述，QSM盡可能去除了背景場(chǎng)的干擾避免了相位的方向依賴，通過由場(chǎng)到源的反演計(jì)算，較準(zhǔn)確地計(jì)算出腦內(nèi)磁化率值，反映了組織固有的磁化率屬性，在富鐵腦區(qū)域提供了一種全新的磁化率對(duì)比，從而成為檢查與監(jiān)測(cè)鐵沉積的定量生物學(xué)標(biāo)記。盡管QSM的高精度需要建立在各種復(fù)雜的重建處理方法上，但其利用了組織內(nèi)在屬性磁化率成像，在MRI史上是具有重大意義的突破。相信隨著QSM研究的深入，在不久的將來，QSM會(huì)成為MRI的有力補(bǔ)充。

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經(jīng)驗(yàn)交流

收稿日期（2015-06-12）

［通信作者］李傳富，，E-mail：13956078816@126.com。

［基金項(xiàng)目］國家973計(jì)劃項(xiàng)目（2010CB530505）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81202768）；安徽省教委重大科研項(xiàng)目（KJ2011ZD05）；安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（1208085MH147）。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.01.036