玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的全身不良反應(yīng)

陳文文　常青

?

·綜述·

玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的全身不良反應(yīng)

陳文文常青

【摘要】血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成過程中的重要介質(zhì)。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物在治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑水腫等眼部新生血管性疾病的作用已得到證實(shí)。但隨著抗VEGF藥物的廣泛應(yīng)用，其全身不良反應(yīng)也得到越來越多的重視。本文查找目前應(yīng)用較普遍的玻璃體腔內(nèi)抗VEGF藥物——雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普、貝伐單抗等引起全身并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行篩選總結(jié)，分析眼內(nèi)用藥引起全身不良反應(yīng)的原因和較常見的不良反應(yīng)，提出預(yù)防全身不良反應(yīng)的建議。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：130-135)

【關(guān)鍵詞】抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物；全身不良反應(yīng)；雷珠單抗；康柏西普

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種有效的內(nèi)皮細(xì)胞絲裂原，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管形成。VEGF信號(hào)通路參與多種眼部疾病，尤其是視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，如年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)，糖尿病視網(wǎng)膜疾病(diabetic retinopathy,DR)[1]，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)等。

抗VEGF藥物一問世便得到了極大的關(guān)注，其最初由靜脈注射用于治療惡性腫瘤。在過去的10多年里，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物在治療新生血管性(濕性)AMD中起了重要作用。目前國內(nèi)廣泛應(yīng)用的抗VEGF藥物主要有2種：一種是雷珠單抗(ranibizumab，商品名：Lucentis/諾適得，由基因泰克和諾華公司共同開發(fā))[2]。第二種為康柏西普(conbercept/KH902，商品名：朗沐，由康弘藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn))。此外，貝伐單抗(bevacizumab，商品名：avastin/阿瓦斯汀)及阿柏西普(aflibercept,商品名：Eylea，也稱VEGF Trap-Eye)在國外也較常用。

大量研究已證實(shí)，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物在治療視網(wǎng)膜疾病中的有效性，但臨床應(yīng)用顯示眼內(nèi)用藥仍可引起一系列全身不良反應(yīng)。雖然發(fā)生率很低，但隨著抗VEGF藥物應(yīng)用的逐漸增多，其全身并發(fā)癥已成為不可忽視的臨床問題。深入了解玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF的全身不良反應(yīng)，對(duì)臨床藥物應(yīng)用有一定指導(dǎo)意義。

1引起全身不良反應(yīng)的原因

1.1進(jìn)入全身血循環(huán)的應(yīng)用雖然玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)治療AMD等眼部疾病的有效性已得到廣泛認(rèn)可，但眼內(nèi)用藥是否會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)引起全身不良反應(yīng)也同樣引起了關(guān)注。一項(xiàng)動(dòng)物研究[3]顯示，兔玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab, IVR)，血清中藥物濃度在注射后24 h達(dá)到高峰，7 d后便檢測(cè)不到。臨床研究[4]也證實(shí)這一現(xiàn)象，在單次注射雷珠單抗后1 d，血漿VEGF出現(xiàn)顯著下降；但注射后第3～30天，血漿VEGF并沒有顯著變化。

一項(xiàng)康柏西普的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究[5]顯示，玻璃體腔內(nèi)注射0.5 mg/眼組血清中康柏西普平均暴露時(shí)間為3.4 d，而1.5 mg/眼組為5.9 d，暴露濃度僅為玻璃體腔內(nèi)的1/3 000～1/4 000。血清中VEGF水平在第1天達(dá)到最低(約為基礎(chǔ)水平25%)，5 d內(nèi)恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，之后出現(xiàn)反彈性增高。值得注意的是，120只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，有1只兔血清中VEGF低至無法檢測(cè)。

雖然玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)全身的影響持續(xù)不長(zhǎng)，但單次注射對(duì)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)是否有影響尚不可知。不過，由于眼內(nèi)注射抗VEGF藥物治療的時(shí)間間隔通常超過1個(gè)月，即使多次注射藥物，理論上也不會(huì)有累積效應(yīng)。

此外一些眼科醫(yī)師也報(bào)道[6-7]稱一眼注射雷珠單抗后對(duì)未注射眼也能產(chǎn)生治療效應(yīng)；且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]顯示未治療眼內(nèi)房水中藥物濃度高于玻璃體液，證實(shí)藥物來自全身循環(huán)而非脈絡(luò)膜血流。

1.2眼內(nèi)用藥能進(jìn)入血循環(huán)的原因以上研究均可證實(shí)眼內(nèi)用藥，可以進(jìn)入全身循環(huán)，但目前尚未有確切原因。各觀點(diǎn)主要有以下幾種。①抗VEGF藥物的分子較小，能透過血-眼屏障，從而引起全身不良反應(yīng)[4]。②有學(xué)者認(rèn)為貝伐單抗和康柏西普是IgG的全長(zhǎng)，其能與FcRn受體結(jié)合，從而轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)和血液中。雷珠單抗只是IgG中有抗VEGF活性的一個(gè)片段，由于其結(jié)構(gòu)中沒有恒定區(qū)，不能和FcRn受體結(jié)合，因此不易通過該途徑進(jìn)入血液[9]。③眼部新生血管性疾病常導(dǎo)致血-眼屏障破壞，使得眼內(nèi)藥物更易進(jìn)入全身血循環(huán)[10]。④有相當(dāng)一部分接受抗VEGF治療的患者已接受玻璃體切除術(shù)或人工晶狀體植入術(shù)，這使得玻璃體腔內(nèi)液體黏性降低，藥物更易在玻璃體腔內(nèi)擴(kuò)散或從小梁網(wǎng)進(jìn)入全身血循環(huán)[11]。⑤有研究稱，潛在的眼部疾病可能與一些全身性疾病相關(guān)。如有報(bào)道[12]稱AMD與心血管疾病有一定的關(guān)聯(lián)，使得患者對(duì)藥物的敏感度比正常人更高。

但也有學(xué)者[13]認(rèn)為，雖然VEGF在一系列眼外生理功能中扮演重要角色，而眼內(nèi)注射抗VEGF藥物能顯著降低血漿VEGF水平，但低VEGF濃度與更高的嚴(yán)重不良反應(yīng)之間的聯(lián)系尚未得到證實(shí)。

2全身不良反應(yīng)

由于眼內(nèi)用藥的濃度低、劑量小，約為全身用量的1/150，引起全身不良反應(yīng)的概率低，相當(dāng)多的藥物效應(yīng)研究中均表示未見嚴(yán)重眼內(nèi)或全身并發(fā)癥。有學(xué)者[14]認(rèn)為，雖然眼內(nèi)注射藥物后引起的外周血中抗VEGF水平并不高，但也比外周VEGF濃度至少高2個(gè)數(shù)量級(jí)，這樣濃度的抗VEGF藥物會(huì)造成VEGF水平顯著變化。隨著越來越多研究的進(jìn)行，一些安全性研究、病例報(bào)告，包括一些效應(yīng)研究，提出了一些相對(duì)較常見的全身不良反應(yīng)。此外，一些文章也對(duì)已有的研究進(jìn)行了總結(jié)，大致計(jì)算了各種藥物引起全身不良反應(yīng)的概率；雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但較嚴(yán)重，需要引起臨床工作者的重視。

由于單項(xiàng)研究難以闡明玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF的系統(tǒng)安全性，而且一些對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行歸納總結(jié)的文章結(jié)論也不一致，本文將一些典型報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行比對(duì)。研究A[15]：一項(xiàng)綜合性研究對(duì)278篇文章進(jìn)行歸類分析，其中包括效應(yīng)研究、安全性研究，病例報(bào)告及特殊不良反應(yīng)的研究等。由于每位患者眼內(nèi)注射藥物的次數(shù)各不相同，該研究是唯一一個(gè)計(jì)算了每100次注射各并發(fā)癥發(fā)生率的研究。研究B[16]:一篇包含15篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)研究結(jié)果，共計(jì)11 754例患者M(jìn)eta分析，其中貝伐單抗和雷珠單抗的對(duì)比有6篇，雷珠單抗與阿柏西普的對(duì)比有2篇，其余7篇為雷珠單抗與假手術(shù)或貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)療法的比較。研究C[17]：該研究將觀察至少6個(gè)月以上，完成度≥80%且有報(bào)道全身不良反應(yīng)如腦血管意外(CVA)、心肌梗死、血管性死亡、總死亡率的6篇報(bào)道共計(jì)2 459例患者進(jìn)行總結(jié)分析，比較有使用和未使用雷珠單抗的患者發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)量。用泊松回歸分析雷珠單抗總死亡率計(jì)量依賴性的變化。

2.1死亡死亡是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，引起死亡的原因有藥物引起的心力衰竭、心臟驟停、心肌梗死、惡化的心動(dòng)過緩、呼吸驟停、哮喘、肺炎、敗血癥、非霍奇金淋巴瘤以及不明原因的死亡等。

研究A中效應(yīng)研究的綜合分析顯示，IVR引起死亡率為0.10/100次注射[15]。但死亡患者大多有多項(xiàng)并發(fā)癥，如高血壓、肺氣腫、卒中等[18-20]。1項(xiàng)2年的IVAN RCT顯示，治療后死亡率及多系統(tǒng)并發(fā)癥似與治療方案有關(guān)，按月接受治療的患者中死亡率為3%(308例患者中死亡10例)，而按需注射治療的一組死亡率較高，為7%(302例患者中死亡20例)，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。為期1年的CATT試驗(yàn)得到類似結(jié)果，且該現(xiàn)象同樣見于動(dòng)脈血栓栓塞等其他系統(tǒng)并發(fā)癥。由于按需治療組的給藥次數(shù)通常少于按月治療組(IVAN試驗(yàn)中，按月治療組2年內(nèi)平均給藥23次，按需治療組平均13次)，該項(xiàng)結(jié)果與傳統(tǒng)的頻率依賴性觀點(diǎn)相反。雖原因仍未可知，但該研究者[22]認(rèn)為，可能與間歇給藥的免疫敏感度(immunological sensitisation)有關(guān)。

2.2心血管系統(tǒng)①高血壓。大部分研究認(rèn)為心血管系統(tǒng)中最常見的并發(fā)癥為高血壓，嚴(yán)重高血壓發(fā)生概率約為0.7%，而高血壓發(fā)生的總概率約為2.5%[23]。不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，嚴(yán)重高血壓病例主要在玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab, IVB)的研究報(bào)道中出現(xiàn)[18,24-27]。②血管栓塞。抗VEGF治療后靜脈血栓發(fā)生率為IVR≤0.01/100次注射，IVB≤0.05/100次注射，這其中有患者既往有深靜脈血栓史[15]。此外，食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告中提到IVR治療理論上會(huì)有動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)性[2]，但也有學(xué)者持反對(duì)意見[28]。一項(xiàng)對(duì)13個(gè)RCT研究，共計(jì)4 942例患者的分析顯示，雖然靜脈注射抗VEGF藥物會(huì)增加動(dòng)脈血栓形成已成為共識(shí)，但玻璃體腔內(nèi)注射VEGF藥物和對(duì)照組相比，各種血管并發(fā)癥發(fā)生率沒有顯著差別[29]。多項(xiàng)Lucentis Ⅲ期臨床研究也表明全身動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率均<2%，與對(duì)照組相當(dāng)。③對(duì)心臟的影響。VEGF-B可促進(jìn)血管生成和誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈的生長(zhǎng)[30]，維持正常心臟功能[31]等作用。雖然目前有關(guān)康柏西普和阿柏西普的安全性研究報(bào)道并不多，但二者對(duì)VEGF-B的拮抗作用仍需引起關(guān)注?？蛋匚髌张cVEGF-A亞型的親和力比VEGF-B高10倍左右，一定程度上減輕了對(duì)心臟的影響[32]。

2.3神經(jīng)系統(tǒng)卒中也為常見的全身不良反應(yīng)[33]。研究A顯示，抗VEGF治療后發(fā)生CVA和暫時(shí)性腦缺血發(fā)作 (TIA)的概率，IVB和IVR均為≤0.07/100次注射，而每100次IVR治療即有0.01的概率發(fā)生硬膜下血腫[15]。但研究A得到的CVA和TIA發(fā)生率小于美國心臟協(xié)會(huì)提供的數(shù)據(jù)[34]。研究B顯示，接受IVR治療的患者CVA發(fā)生率(2.2%)比未接受IVR的患者(0.7%)要高[16]。此外一項(xiàng)比較0.3 mg和0.5 mg IVR治療的研究顯示，卒中的發(fā)病率在0.5 mg組(1.2%)中高于0.3 mg組(0.7%)。這項(xiàng)研究[35]還提出，既往有卒中病史的患者接受治療后再次發(fā)生卒中的概率會(huì)顯著提高。這提示卒中等不良反應(yīng)的發(fā)生率與多項(xiàng)混雜因素，如年齡、既往病史等相關(guān)，且呈一定劑量依賴性。

近幾年來，由于抗VEGF藥物在高氧誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中也有一定作用[36-38]，貝伐單抗也被用于治療ROP。但研究表明VEGF對(duì)全身多個(gè)器官的發(fā)育都至關(guān)重要。在大腦中，VEGF的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用有助于神經(jīng)元的生長(zhǎng)分化、血-腦屏障的形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺血的適應(yīng)等[39-40]。大樣本研究[40]顯示，貝伐單抗治療ROP組致死致殘率約27%，高于激光組。目前雷珠單抗在治療ROP方面尚無大樣本的研究報(bào)道，但考慮到早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育尚未成熟，應(yīng)用抗VEGF治療ROP還需謹(jǐn)慎，用藥劑量和時(shí)機(jī)等都需進(jìn)一步探索[41]。

2.4胃腸道系統(tǒng)胃腸道不良反應(yīng)主要有惡心、胃腸道出血、胃腸道紊亂、賁門黏膜撕裂綜合征等，其中胃腸道出血是最常見的非眼內(nèi)出血性不良反應(yīng)。研究普遍證實(shí)0.5 mg IVR治療會(huì)增加出血性不良反應(yīng)的發(fā)生率，約為0.06/100次注射[15]；但0.3 mg IVR治療是否會(huì)增加出血性不良反應(yīng)尚無統(tǒng)一意見[42-44]。出血的總數(shù)量較少，雖尚不能肯定0.3 mg組與假手術(shù)組出血率差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但目前普遍認(rèn)為出血率呈劑量依賴性[42]。

2.5泌尿系統(tǒng)抗VEGF藥物靜脈用藥會(huì)導(dǎo)致腎臟并發(fā)癥已得到廣泛認(rèn)識(shí)，且研究認(rèn)為抗VEGF藥物引起高血壓是由腎臟損傷導(dǎo)致。對(duì)于眼局部給藥，一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，在猴子玻璃體腔內(nèi)單次注射2 mg阿柏西普或0.5 mg雷珠單抗，2種藥物在腎小球的毛細(xì)血管中均能檢測(cè)到。臨床也有報(bào)道，2例已有腎臟疾病的糖尿病患者在玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能下降。雖然其中的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，但作者[45]認(rèn)為,對(duì)已有腎臟疾病患者在使用抗VEGF藥物眼內(nèi)注射前有必要進(jìn)行腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，且在用藥前后都要密切監(jiān)測(cè)腎功能。

2.6其他除常見的心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等不良反應(yīng)外，還有一些發(fā)生率較低、癥狀較輕的系統(tǒng)性副作用，如過敏反應(yīng)(丘疹暴發(fā)[46]、蕁麻疹[47]等)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡[48]、子宮出血[49]、暫時(shí)性勃起功能障礙等[50]，但總體報(bào)道極少，多為病例報(bào)告。考慮到老年人群多重用藥情況常見，仍需進(jìn)一步關(guān)注。

3結(jié)語

抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射引起全身不良反應(yīng)主要是心腦血管和其他動(dòng)脈血栓栓塞，研究顯示不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與基礎(chǔ)疾病相關(guān)，呈一定的劑量相關(guān)性。總的來說發(fā)生率比較低。但由于臨床試驗(yàn)的規(guī)模、隨訪時(shí)間和入選標(biāo)準(zhǔn)有一定限制，研究者，尤其是在IV期臨床試驗(yàn)時(shí)，傾向于選擇一些較健康的患者，而某些有多項(xiàng)并發(fā)癥且接受抗VEGF注射治療的患者未被選入研究范圍內(nèi)，使得一些少見的多系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥并未被發(fā)現(xiàn)，再加上報(bào)道中效應(yīng)性研究多，安全性研究少，Meta分析的置信區(qū)間偏大，使得研究得到的不良反應(yīng)發(fā)生率低于實(shí)際，分析結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)[42]。而康柏西普由于上市時(shí)間短，臨床試驗(yàn)病例少，缺少對(duì)照組等，其全身不良反應(yīng)更需大樣本RCT進(jìn)行評(píng)估[51]?，F(xiàn)階段在進(jìn)行抗VEGF治療時(shí)，要綜合判斷患者全身情況，制訂合理的給藥劑量和頻率。除了關(guān)注眼部的治療效果，更要重視局部和全身的不良反應(yīng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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(本文編輯諸靜英)

Systemic adverse event of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor drugs

CHENWen-wen,CHANGQing.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

【Abstract】Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an important mediator of angiogenesis.It has already been confirmed that intravitreal anti-VEGF agents are effective in treating ocular neovascular diseases such as wet-AMD and macular oedema. With the use of anti-VEGF drugs, however, the systemic safety of them raises increasing concern. A systematic search was conducted in PubMed and Web of science. This paper collected the articles about the systemic adverse events of widely utilized intravitreal anti-VEGF drugs, such as ranibizumab,conbercept, bevacizumab and aflibercept. In this review, studies describing adverse events after anti-VEGF injections,the official safety data, the causes of side effects and suggestions of prevention were included.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:130-135)

【Key words】Anti-vascular endothelial growth factor drugs; Systemic adverse event; Ranibizumab; Conbercept

(收稿日期2015-08-06)

DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2016.02.020

通訊作者：常青(Email: qngchang@aliyun.com)

Corresponding author：CHANG Qing, Email: qngchang@aliyun.com

作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科上海200031