亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

陳磊，常榮

? 綜述 ?

亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

陳磊1，常榮2

近年來，國內(nèi)外一系列研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［1］。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸（Hcy）代謝關(guān)鍵酶之一，其基因突變可引起血漿中Hcy水平輕中度升高［2］?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類MTHFR有15種點(diǎn)突變類型，其中最常見最重要的是C677T的突變。對(duì)于不同民族、不同地域人群來說，其基因型分布存在差異。早期發(fā)現(xiàn)其基因型并實(shí)施有效干預(yù)，對(duì)于有效控制我國腦卒中及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要臨床意義。

1 Hcy代謝途徑及生理作用

Hcy主要源于蛋氨酸的分解代謝，影響Hcy代謝過程的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。其中MTHFR的C677T基因突變是產(chǎn)生輕中度高Hcy最常見的一個(gè)遺傳決定因素［2］。MTHFR基因定位于染色體1q36.3，其最常見最重要的是C677T的突變，可使MTHFR活性下降，并產(chǎn)生不耐熱性。5-甲基四氫葉酸在Hcy主要代謝途徑作為其再甲基化過程的甲基供體，在MTHFR的作用下由5，10-甲基四氫葉酸代謝生成。如果MTHFR活性的下降，可使5-甲基四氫葉酸的生成減少，Hcy再甲基化受阻，那么Hcy就會(huì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致Hcy濃度升高。

近年來，國內(nèi)外大量研究表明，血漿總同型半胱氨酸（tHcy）是導(dǎo)致心血管病，尤其是腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［3］。血中Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高約32%。而血中Hcy降低3 μmol/L，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%，降低缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)約16%［4］。同時(shí)，美國卒中指南把人體血中Hcy水平大于10μmol/L時(shí)稱為HHcy，凡是原發(fā)性高血壓伴有HHcy界定為“H型”高血壓［3，5］。而且HHcy和高血壓對(duì)增加心血管疾病發(fā)生具有顯著協(xié)同作用［6，7］。

HHcy導(dǎo)致心血管病發(fā)生的的機(jī)制目前尚不完全清楚，其可能的機(jī)制有：Hcy引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能損害，減少一氧化氮的生物利用度，增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)循環(huán)單核細(xì)胞的聚集和吸附，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用［3，8］。此外，Hcy還通過活化炎癥反應(yīng)、引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，以及影響脂類代謝、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖等方式，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致心血管病的發(fā)生［9］。

2 MTHFR C677T基因多態(tài)性對(duì)不同心血管疾病的意義

2.1MTHFR C677T基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系 Real JT等研究發(fā)現(xiàn)MTHFR的TT基因型人群中血漿Hcy水平顯著高于CC基因型和CT基因型，在男女中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。同時(shí)，梁長流等的研究也證實(shí)了這點(diǎn)，該研究表明男性MTHFR C677T基因的TT基因型水平顯著高于CC+CT基因型，該研究男性中TT和CC+CT基因型中H型高血壓所占的比例分別是88.5%和65.3%，而女性分別為77.1%和36.7%。TT基因型發(fā)生H型高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與CC+CT基因型相比顯著增加［11］。因此，我們可認(rèn)為MTHFR677T突變基因型通過影響Hcy水平增加高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且，在高血壓人群中不同性別TT基因型有顯著差異，其原因有待進(jìn)一步研究。

2.2MTHFR C677T基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系 Boushey等通過Meta分析證明血漿Hcy濃度升高是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿Hcy濃度與發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)度呈量效關(guān)系［12］。在國內(nèi)，Li等［13］對(duì)中國人進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究表明， MTHFR677T突變基因型可使男性腦血栓形成危險(xiǎn)性增加1.45倍。陳梅玲等［14］研究發(fā)現(xiàn)，TT基因型血Hcy水平均顯著高于CT和CC基因型者；而CT基因型者血Hcy水平與CC基因型者相近，說明TT純合子突變可引起血漿Hcy水平增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TT突變基因型與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死顯著相關(guān)。但也有研究表明對(duì)于青年缺血性腦血管病來說，HHcy為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MTHFR基因多態(tài)性意義尚未得到證實(shí)［15］，這可能與樣本量較少有關(guān)。因此，我們可認(rèn)為MTHFR677T突變基因型可通過影響血中Hcy水平增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但也存在需進(jìn)一步研究的問題，例如青年缺血性腦血管病與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系等。

2.3MTHFR C677T基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 Wald DS等［16］進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于Hcy與心血管疾病關(guān)系的meta分析，該研究納入16848例病例，研究結(jié)果表明血漿Hcy每增加5μmol/L，發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)性增加1.65倍。同時(shí)靳鈺等［17］也得出同樣的結(jié)論，其選擇原發(fā)性高血壓患者405例為高血壓組，高血壓合并冠心病患者400例為冠心病組，健康體檢者400例為對(duì)照組，研究結(jié)果表明攜帶TT基因型高血壓患者冠心病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于與攜帶CC或CT基因型患者，冠心病組TT基因型患者血漿總膽固醇（TC）和Hcy水平明顯高于CC+CT型。故可考慮高血壓患者冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高可能是由于攜帶TT基因型高血壓患者TC及Hcy水平增高所致，由此認(rèn)為該基因多態(tài)性可能在高血壓患者冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。但由于高血壓和冠心病是多因素、多基因性疾病，遺傳因素的影響是基因與環(huán)境、基因與基因之間及基因內(nèi)部不同位點(diǎn)之間協(xié)同作用的結(jié)果，需要更深入的研究。

3 不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性的相關(guān)研究

3.1不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性分布特點(diǎn) MTHFR C677T突變基因發(fā)生頻率存在種族、地域差異。呼日勒等［18］發(fā)現(xiàn)蒙古族原發(fā)性高血壓?。‥H）患者TT基因型頻率為15%，與對(duì)照組比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。T等位基因頻率32%，與對(duì)照組比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但其中單純收縮期高血壓（ISH）組與健康對(duì)照組相比，TT基因型頻率與T等位基因頻率均高于對(duì)照組，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；馬萍等［19］研究表明寧夏回族原發(fā)性高血壓病T基因型頻率為22.6%，T等位基因頻數(shù)在為42.8%；寧夏回族正常人群和漢族正常人群T純合型突變頻率分別為10.7%和13.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與法籍加拿大人接近，低于北京城區(qū)漢族人群。張蕾等［20］通過研究發(fā)現(xiàn)在傣族EH患者T基因型頻率為23.3%，其對(duì)照組T基因型頻率為21.3%。高原原等研究發(fā)現(xiàn)上海市社區(qū)人群中，EH患者TT基因型頻率為18%，與對(duì)照組比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T等位基因頻率38.5%，與對(duì)照組比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。南豫北地區(qū)漢族EH人群中，病例組MTHFR C677T基因CC基因型頻率分別為21.3%、CT基因型頻率為46.0%、TT基因型頻率為32.7%，T等位基因頻率為55.7%，C等位基因頻率為44.3%；對(duì)照組MTHFR（C677T）基因CC基因型頻率分別為40.7%、CT基因型頻率為44.7%、TT基因型頻率14.6%，T等位基因頻率為37.0%，C等位基因頻率為63.0%［22］。邢繡榮等［23］研究北京城區(qū)漢族人群TT純合子占20.6%。就EH人群來看：不同地區(qū)、不同民族（蒙古族、傣族、回族、漢族等）之間MTHFR C677T基因型存在明顯差異，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同一地區(qū)，不同民族之間（如同為寧夏地區(qū)的漢族和回族）MTHFR C677T基因型存在差異，但結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量有關(guān)；而同一民族（漢族）、不同地區(qū)（北京、上海、南豫北地區(qū)）MTHFR C677T基因型存在差異。由此可見，MTHFR基因在人群分布不僅存在民族差異性，也存在地域差異性。

3.2不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性 研究表明Hcy是導(dǎo)致心血管病，尤其是腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［3］，且發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T的TT基因型與心腦血管疾病關(guān)系尤為密切。在我國上海社區(qū)人群、北京漢族人群及南豫北地區(qū)漢族EH人群中的研究均證實(shí)這點(diǎn)；馬萍等［19］關(guān)于寧夏回漢人群MTHFR C677T基因多態(tài)性的研究得出相同的觀點(diǎn)。但在有些少數(shù)民族人群中的研究卻發(fā)現(xiàn)有所不同，在蒙古族原發(fā)性高血壓病人群中發(fā)現(xiàn)：MTHFR基因C677T突變可能是蒙古族人群患ISH的可能危險(xiǎn)因素之一，但蒙古族正常人群與高血壓人群及ISH人群之間的tHcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。張蕾等通過研究發(fā)現(xiàn)，在傣族人群中，高血壓組與健康組C667T等位基因頻率分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是在傣族人群可能還存在其他保護(hù)基因?qū)е翲cy的低表達(dá)，也可能和其生活習(xí)慣、生活方式有關(guān)。當(dāng)然，這也可能與這些研究樣本偏少有關(guān)。

4 展望

隨著我國人口老齡化出現(xiàn)，心腦血管疾病的人群日益增多，心腦血管疾病發(fā)生后對(duì)患者及其家庭都是沉重的負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防和控制就顯得尤為重要。我們應(yīng)該從實(shí)際出發(fā)，結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，運(yùn)用最新研究成果，積極開展相關(guān)的診療，才能實(shí)現(xiàn)我國居民的健康發(fā)展。就我國而言，進(jìn)一步研究不同地域、不同民族MTHFR C677T基因多態(tài)性與心腦血管疾病相關(guān)性，早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施有效干預(yù)，對(duì)于有效控制我國腦卒中及心血管病的高發(fā)具有重要意義。

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本文編輯：阮燕萍

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