對(duì)異煙肼使用說明書中“每日劑量不超過300 mg”的質(zhì)疑

雷建平

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·學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴·

對(duì)異煙肼使用說明書中“每日劑量不超過300 mg”的質(zhì)疑

雷建平

筆者從1970年3月開始當(dāng)醫(yī)生，1983年1月開始當(dāng)結(jié)核病專科醫(yī)生，至今行醫(yī)46年(結(jié)核病?？漆t(yī)生33年)。在使用異煙肼治療結(jié)核病的過程中，一直遵守《兒科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》、《內(nèi)科學(xué)》、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》等專著關(guān)于異煙肼的劑量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)踐證明這些標(biāo)準(zhǔn)安全有效。“醫(yī)鬧”猖獗年代出現(xiàn)了新的異煙肼使用說明書(以下簡(jiǎn)稱《新說明書》)，其中出現(xiàn)了“異煙肼的最大劑量不超過300 mg/d”的表述，更改了之前的說明書，使筆者大惑不解。

一、從生物進(jìn)化學(xué)的角度難以理解

20世紀(jì)70年代及以前的歲月里，10萬IU的青霉素可以救活一例重癥肺炎患者，而如今100萬IU的青霉素也達(dá)不到那種效果。因?yàn)?，任何生物都有適應(yīng)環(huán)境的生存能力，微生物包括結(jié)核分枝桿菌都一樣。任何一種好的抗微生物藥物，在使用早期階段都是較小劑量即能取得顯著效果。隨著這種藥物的普及、廣泛使用和歲月的推移，抗微生物藥物使用的需要?jiǎng)┝吭絹碓酱笾敝聼o效?？菇Y(jié)核藥物也一樣，因此當(dāng)今有了使用大劑量異煙肼和大劑量利福平的倡導(dǎo)性文獻(xiàn)[1]?！缎抡f明書》突破傳統(tǒng)，出現(xiàn)了“異煙肼每日劑量不超過300 mg”的文字，真有逆生物進(jìn)化學(xué)規(guī)律的勇氣，是因?yàn)槌Ｒ?guī)劑量的異煙肼比常規(guī)劑量的利福平的不良反應(yīng)更大嗎？答案是否定的，常規(guī)劑量利福平的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)劑量異煙肼，常規(guī)劑量異煙肼幾乎不發(fā)生毒性反應(yīng)[2]。

二、“異煙肼每日劑量不超過300 mg”的說法沒有相關(guān)研究的文獻(xiàn)依據(jù)

筆者查詢了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，未找到“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的依據(jù)。國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)先賢泰斗們的著作中有這樣的內(nèi)容：

《內(nèi)科學(xué)》和《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中均認(rèn)為在抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案中異煙肼的用量為：成人0.3～0.4 g/d，每周2次服藥者0.6～0.8 g/次[3-4]。其中《內(nèi)科學(xué)》中還表述有：小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)。對(duì)急性粟粒性肺結(jié)核與結(jié)核性腦膜炎劑量可加倍[3]?！秲嚎茖W(xué)》上表述為“原發(fā)性肺結(jié)核：嬰幼兒15～20 mg·kg-1·d-1；兒童10～15 mg·kg-1·d-1；急性粟粒性肺結(jié)核與結(jié)核性腦膜炎：20～25 mg·kg-1·d-1”[5]?！秾?shí)用兒科學(xué)》中表述為“嬰幼兒15～20 mg·kg-1·d-1；較大兒童10～15 mg·kg-1·d-1；重癥結(jié)核可用到20～30 mg·kg-1·d-1，但每日劑量不超過500 mg”，該專著的另一節(jié)段中又表述為每日劑量不超過600 mg[6]?！秲?nèi)科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》中提到了每日限量問題，《實(shí)用兒科學(xué)》中沒有區(qū)別小兒和一般兒童，提出每日限量不超過500～600 mg，而《內(nèi)科學(xué)》中明確提出“小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)”。這里有兩點(diǎn)很重要，一是限定的用藥對(duì)象為“小兒”，二是括號(hào)中的內(nèi)容是注明所說的小兒的“限量”，并不包括較大兒童和成年人的限量?！吨腥A人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》中關(guān)于異煙肼用量為：成年人5～8 mg·kg-1·d-1，或0.3～0.4 g/d，每周2～3次服藥者0.6～0.9 g/次，也沒有成年人用量不超過300 mg/d的說法[7]。

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)針對(duì)當(dāng)前耐藥結(jié)核病的治療，提出了高劑量異煙肼的用法。對(duì)成年人低劑量異煙肼耐藥的結(jié)核病患者，異煙肼的劑量為16～20 mg·kg-1·d-1[1]。

2014年WHO推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中推薦的兒童抗結(jié)核藥物劑量(適用于體質(zhì)量30 kg以下兒童)：異煙肼每日7～15 mg/kg，每日最大劑量300 mg[8]。

籠統(tǒng)地說“異煙肼的最大劑量不超過300 mg/d”，既不符合以往經(jīng)典文獻(xiàn)的要求，也不符合現(xiàn)代結(jié)核病治療的現(xiàn)實(shí)。

有人會(huì)說，異煙肼是西方國(guó)家發(fā)現(xiàn)的，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家沒有西方醫(yī)學(xué)專家更了解異煙肼。但筆者認(rèn)為，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家在使用異煙肼方面比西方醫(yī)學(xué)專家更有經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)橹袊?guó)有著世界上最大的結(jié)核病患者群體，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家有更多的臨床實(shí)踐和研究經(jīng)驗(yàn)。西方工業(yè)化時(shí)代也曾“白色瘟疫”流行，但那時(shí)候異煙肼還沒有出現(xiàn)。

有人會(huì)提出，科學(xué)進(jìn)步日新月異，《內(nèi)科學(xué)》、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》、《兒科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》的內(nèi)容早已跟不上時(shí)代。筆者同意這些著作中許多內(nèi)容已經(jīng)更新或還有待更新，但更新必須建立在科學(xué)研究新依據(jù)基礎(chǔ)上?！缎抡f明書》的撰寫者能提供“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的研究性報(bào)告文獻(xiàn)依據(jù)嗎？

三、“小兒”的界定問題

關(guān)于“小兒”的界定，不同專著的表述有些不一樣，甚至矛盾，筆者還未查到統(tǒng)一的定義。聯(lián)合國(guó)1989年11月20日大會(huì)通過的《兒童權(quán)利公約》中，界定兒童系指18歲以下的任何人[9]。醫(yī)學(xué)界以0～14歲的兒童為兒科的研究對(duì)象，中國(guó)的兒童組織少先隊(duì)的隊(duì)員年齡在14歲以下，而共青團(tuán)員的入團(tuán)年齡為14歲以上。有學(xué)者認(rèn)為“小兒”指3歲以內(nèi)的兒童，《兒科學(xué)》上根據(jù)兒童的發(fā)育特點(diǎn)分為：胎兒期、嬰兒期(0～<1歲)、幼兒期(1～3歲)、學(xué)齡前期(4～6歲)，小學(xué)兒童期(7～12歲)、中學(xué)兒童期(13～17歲)[5-6]?！秲嚎茖W(xué)》表述結(jié)核病患兒異煙肼用量時(shí)分為嬰幼兒和兒童兩個(gè)劑量組；《實(shí)用兒科學(xué)》中分為嬰幼兒和較大兒童兩個(gè)劑量組。筆者不敢肯定“小兒指3歲以內(nèi)兒童”的公認(rèn)度，但認(rèn)為“小兒”至少不應(yīng)超過學(xué)齡前期(6歲以內(nèi))的范圍。2014年WHO推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中“體質(zhì)量30 kg以下兒童”[8]一說也值得參考。此定義還有待商榷。

四、“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的表述是粗心筆誤，還是另有目的？

由于《新說明書》出現(xiàn)于“醫(yī)鬧”肆虐之時(shí)，不排除此為商家操縱專業(yè)人員提出的商家自保之術(shù)。

異煙肼口服吸收迅速，1～2 h達(dá)到血液峰值濃度，半衰期在快乙酰化型個(gè)體為0.5～1.0 h，慢乙?；蛡€(gè)體為2.0～4.0 h[4]；常規(guī)劑量下，不論快乙酰化型還是慢乙?；蛡€(gè)體都不容易出現(xiàn)中毒反應(yīng)，除非合并了肝臟基礎(chǔ)疾病或同時(shí)使用了其他對(duì)肝藥酶影響較大的藥物或飲酒等因素[2,10-11]。

前述內(nèi)容已經(jīng)說明“異煙肼每日劑量不超過300 mg”不適用于所有人群。不知《新說明書》是如何把《內(nèi)科學(xué)》中“成人0.3～0.4 g/d，每周2次服藥者0.6～0.8 g/次，小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)”句中的括號(hào)去掉了，并在其中間加了個(gè)“，”？把“成人0.3～0.4 g/d”的內(nèi)容也去掉了，混淆了嬰幼兒、較大兒童和成年人的藥物劑量的限量區(qū)別，限定較大兒童和成年人異煙肼用量不能超過小兒最高限量，這顯然缺乏藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、臨床不良反應(yīng)觀察等藥理學(xué)依據(jù)，滿足不了抗結(jié)核藥物峰值濃度的最低條件要求。

《新說明書》雖然能保護(hù)質(zhì)量不穩(wěn)定藥品商家的利益，傷害的卻是患者、醫(yī)生和國(guó)家結(jié)核病控制策略。隨著《新說明書》應(yīng)運(yùn)而生的低異煙肼組合劑，也在相應(yīng)部門的推動(dòng)下，在全國(guó)應(yīng)用和推廣。我們必須清楚地認(rèn)識(shí)到，異煙肼的耐藥率遠(yuǎn)高于其他抗結(jié)核藥物[1]，原因值得我們深究和反省。

五、建議

結(jié)核病防控工作者、臨床醫(yī)生和抗結(jié)核藥物的提供者，都必須清楚地認(rèn)識(shí)到結(jié)核病控制的嚴(yán)峻形勢(shì)，特別是耐藥結(jié)核病流行疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)。如果因我們工作的失誤而人為地加劇耐藥結(jié)核病的形成和流行，如何面對(duì)自己所承擔(dān)的社會(huì)責(zé)任和歷史責(zé)任？

治學(xué)必須嚴(yán)謹(jǐn)，改變藥物的經(jīng)典用法和用量需要大量的研究數(shù)據(jù)作為依據(jù)，如果《新說明書》撰寫者不能提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)，請(qǐng)更正錯(cuò)誤的說明書。那些異煙肼低劑量的組合藥也需要整頓。符合自然規(guī)律的標(biāo)新立異才是創(chuàng)新，符合自然規(guī)律的撥亂反正也是創(chuàng)新，當(dāng)代結(jié)核病醫(yī)藥學(xué)和管理工作者應(yīng)當(dāng)有實(shí)事求是的勇氣、胸懷和責(zé)任擔(dān)當(dāng)。

[1] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì). 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國(guó)防癆雜志,2015, 37(5):421-469.

[2] 雷建平. 我國(guó)結(jié)核病化療藥物不良反應(yīng)的防治現(xiàn)狀與進(jìn)展.中國(guó)防癆雜志,2014,36(9)：774-782.

[3] 陳國(guó)楨. 內(nèi)科學(xué).2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1984.

[4] 陳灝珠. 實(shí)用內(nèi)科學(xué).11版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.

[5] 中國(guó)醫(yī)科大學(xué),上海第一醫(yī)學(xué)院. 兒科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,1979.

[6] 北京兒童醫(yī)院《實(shí)用兒科學(xué)》編輯組. 實(shí)用兒科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,1973.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知——化學(xué)藥和生物制品卷(2010年版).北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[8] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva:World Health Organization, 2014.

[9] Melton GB. Preserving the dignity of children around the world: the U.N. Convention on the Rights of the Child. Child Abuse Negl, 1991, 15(4):343-350.

[10] 雷建平,吳雪瓊,張文宏. 抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床處置對(duì)策. 中國(guó)防癆雜志,2013,35(11):856-863.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.003

330008 南昌，江西省胸科醫(yī)院結(jié)核科

雷建平，Email:Lei-jianping@vip.sina.com

2016-01-10)