局部晚期食管癌同步放化療的優(yōu)化策略

毛文奎，黃德波 綜述；袁 磊,張光明 審校

(泰安市腫瘤防治院放療一科，山東 泰安 271000)

局部晚期食管癌同步放化療的優(yōu)化策略

毛文奎，黃德波 綜述；袁 磊,張光明 審校

(泰安市腫瘤防治院放療一科，山東 泰安 271000)

同步放化療對不能手術(shù)的食管癌及作為術(shù)前治療手段具有重要的價值。在美國，術(shù)前放化療一般是應(yīng)用鉑類及紫杉類化療同步放療41.4～50.4 Gy，而根治性放療劑量最常采用50～50.4 Gy。在國內(nèi)，術(shù)前放化療放療劑量一般為40 Gy，而根治性放療劑量最常采用60 Gy。食管癌放化療優(yōu)化策略方面的新進(jìn)展主要集中于降低不良反應(yīng)及增加療效。降低不良反應(yīng)的研究熱點(diǎn)是采用先進(jìn)的放療技術(shù)，例如調(diào)強(qiáng)放療及質(zhì)子治療，進(jìn)一步限制正常組織的耐受性，采用更小的照射野。增加療效的措施包括PET引導(dǎo)下針對腫瘤早期消退方面的治療選擇，新型化療方案的選擇，分子靶向治療以及腫瘤標(biāo)志物在預(yù)測療效方面的應(yīng)用。

食管癌;放療;化療

對于可手術(shù)切除的食管癌患者，手術(shù)依然是最重要的治療手段。對于不可切除的局限期食管癌患者，同步放化療為首選的治療方案，一般不推薦單純放療作為根治性的治療手段。對于頸段食管鱗癌常選擇同步放化療而不選擇手術(shù)治療，因為根治性切除會導(dǎo)致明顯的并發(fā)癥及功能障礙。對于胸段局部晚期食管癌，新輔助放化療在部分國家及地區(qū)已逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式，有多個隨機(jī)試驗[1-2]都顯示較單純手術(shù)療效更好，薈萃分析[3]也顯示生存率更有優(yōu)勢。美國相關(guān)機(jī)構(gòu)傾向于將新輔助放化療作為標(biāo)準(zhǔn)，而國內(nèi)新輔助治療開展相對較少，正在進(jìn)行的多中心研究結(jié)果值得期待。對不適合手術(shù)的患者來說，根治性放化療仍為首選方式。本文將重點(diǎn)闡述優(yōu)化這些策略的方法，包括放療劑量、放療技術(shù)、化療方案及患者的篩選等方面。

1 最大限度降低治療相關(guān)不良反應(yīng)

1.1 適當(dāng)降低放療劑量 在國內(nèi)大部分單位，術(shù)前新輔助放化療劑量一般為40 Gy/20次，而在美國，通常將50.4 Gy/28次作為標(biāo)準(zhǔn)劑量[1]。有研究[2]采用了41.4 Gy/23次的劑量，該研究顯示的病理完全緩解率為29%，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率僅為14%，中位生存期為49.4個月。結(jié)果與術(shù)前劑量為50.4 Gy的研究[1]相似，提示對可切除的患者可以減少放療劑量以降低不良反應(yīng)。由于患者人群的異質(zhì)性、照射靶區(qū)大小、化療方案、手術(shù)方式及病理檢查技術(shù)等不同，因此必須要謹(jǐn)慎解讀這些研究結(jié)果。

對于根治性放化療，由于治療后局部失敗率較高[4]，因此劑量遞增成為一個研究課題。INT 0123研究[4]在同步放化療50.4 Gy后，將患者隨機(jī)分為縮野繼續(xù)推量14.4 Gy或不推量。結(jié)果顯示兩組總生存率或局部區(qū)域失敗率沒有明顯差別，反而推量組患者死亡率更高，但是11例死亡患者中有7例發(fā)生在放療至50.4 Gy之前。也有研究[5]嘗試采用近距離治療進(jìn)行推量。結(jié)果顯示危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，包括6例氣管食管瘺及10%的患者死亡，作者建議采用這種治療方案時應(yīng)格外謹(jǐn)慎。

歐亞地區(qū)更傾向于高劑量放療，通常為60 Gy(1.8～2 Gy/次)，而在美國仍將50～50.4 Gy(1.8～2 Gy/次)作為外照射的標(biāo)準(zhǔn)劑量。遺憾的是這種治療方式局部區(qū)域復(fù)發(fā)率相對較高。這表明目前的劑量不足以控制局部區(qū)域病變，如果周圍正常組織的不良反應(yīng)能夠進(jìn)一步降低的話，實(shí)施劑量遞增應(yīng)是有前景的方向。

1.2 對正常組織嚴(yán)格限量 食管癌放化療時一定要注意正常組織的耐受性。根據(jù)原發(fā)腫瘤的位置不同，對相應(yīng)的危及器官進(jìn)行劑量限制是非常必要的。除了V20外，V5預(yù)測同步放化療后放射性肺損傷的價值也較大。另外降低肺平均劑量也有助于降低放射性肺損傷的發(fā)生率。前后野對穿照射時肺受量最低，但是心臟及脊髓受量會增高。有研究顯示心臟V25低于10%時能夠降低遠(yuǎn)期心臟相關(guān)性死亡率[6]。根治性放化療后較為常見的近期并發(fā)癥為心包炎，發(fā)生率約為20%～40%，中位發(fā)病時間約為5個月。研究發(fā)現(xiàn)心包炎的發(fā)生率與V30密切相關(guān)[7]，當(dāng)心包V30低于45%時放療后心包炎發(fā)生率為13%，而超過45%后發(fā)生率為73%。

1.3 采用先進(jìn)的技術(shù) 劑量學(xué)分析表明調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)對食管癌有潛在益處。IMRT優(yōu)勢包括能提高靶區(qū)均勻性，避免危及器官超量，并有可能實(shí)現(xiàn)劑量遞增。一個劑量學(xué)分析[8]顯示10個經(jīng)三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)的患者，采用IMRT重新計劃設(shè)計，肺V10下降了10%，肺V20下降了5%，肺的平均劑量下降了2.5 Gy。另一項劑量學(xué)研究[9]比較了5野IMRT與4野3D-CRT的治療計劃，發(fā)現(xiàn)IMRT能使心臟平均劑量、V30及右側(cè)冠狀動脈受量明顯下降。容積弧形調(diào)強(qiáng)放療((volumetric intensity modulated arc therapy,VMAT)在機(jī)架旋轉(zhuǎn)時也能進(jìn)行適形野或調(diào)強(qiáng)野照射，有研究[10]顯示VMAT能夠明顯降低心臟V30(P=0.02)。

質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulate proton therapy，IMPT)對于食管癌也具有明顯的理論優(yōu)勢，其陡峭的劑量跌落能減低重要器官的劑量，并且能夠進(jìn)行劑量遞增而不明顯增加危及器官的劑量。一項劑量學(xué)研究[11]對遠(yuǎn)端食管癌患者行IMPT計劃，采用不同角度的射野設(shè)計與IMRT計劃進(jìn)行比較。IMPT計劃均優(yōu)于IMRT。前后野能更好地保護(hù)肺組織最好，斜野保護(hù)心臟最有優(yōu)勢。并且采用IMPT計劃有可能實(shí)施高劑量同步推量放療。

IMRT及IMPT目前在食管癌的治療方面，大多局限于劑量學(xué)及理論上的優(yōu)勢，真正的臨床獲益目前尚不明確，期待大規(guī)模隨機(jī)研究的驗證。

1.4 合理地縮小照射野 食管的淋巴引流非常廣泛，在引流至淋巴結(jié)之前可以沿整個食管縱行播散。以前一般采用較大的照射野以期包括全部的危險區(qū)域。目前食管癌放療通常不進(jìn)行預(yù)防性照射。然而由于手術(shù)方式不同及很難清掃上縱隔、鎖骨上區(qū)域等原因，則可根據(jù)原發(fā)腫瘤部位酌情進(jìn)行預(yù)防性照射。有研究[2]顯示，對于下段食管及胃食管結(jié)合部的患者，沒有進(jìn)行腹腔淋巴結(jié)預(yù)防性照射而單純清掃術(shù)后局部復(fù)發(fā)率僅為3.8%。根治性放化療后局部復(fù)發(fā)大多發(fā)生在原發(fā)腫瘤區(qū)域內(nèi)。Button等[12]分析了誘導(dǎo)化療后行同步放化療的復(fù)發(fā)模式，放療劑量為50 Gy/25次。中位隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)有61%的患者復(fù)發(fā)。雖然照射野的外放邊界比INT-0123研究[4]上下外放的5 cm要小，但是96%的局部區(qū)域復(fù)發(fā)發(fā)生在照射野內(nèi)。因此大的照射野不能降低局部復(fù)發(fā)率。

盡管有許多研究采用更小的照射野，但是目前RTOG推薦CTV的外放邊界為上下4 cm，軸向外放1.0～1.5 cm，PTV的外放邊界為均勻外放0.5～1.0 cm。而國內(nèi)大部分單位推薦CTV的上下外放3 cm，軸向外放0.5～0.8 cm，PTV的外放則根據(jù)各單位的實(shí)際情況。在臨床實(shí)踐中，靶區(qū)的外放要根據(jù)疾病分期、動度控制及擺位準(zhǔn)確性等各方面進(jìn)行權(quán)衡。

一些先進(jìn)的檢查手段有助于更好地確定GTV以及外放更小的邊界。CT與PET融合圖像有助于確定病變范圍[13]。在臨床實(shí)踐中，可以聯(lián)合多種診斷方法(如超聲內(nèi)鏡、PET-CT等)，一般應(yīng)以病變范圍最大的來確定GTV的大小。

2 增加療效的措施

2.1 選擇合理的化療方案 增加放化療療效的重要一點(diǎn)就是選擇最合理的化療藥物。早期的術(shù)前放化療與單純手術(shù)的陽性結(jié)果研究是采用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療。最近，有研究[2]采用紫杉醇加卡鉑術(shù)前放化療與單純手術(shù)相比提高了總生存(分別為49及24個月,P=0.003)及R0切除率(分別為92%及69%,P<0.001)。隨著許多研究的結(jié)果公布使紫杉類藥物應(yīng)用越來越普遍。但是有一回顧性研究[14]顯示含紫杉類方案并沒有優(yōu)于傳統(tǒng)方案，需要進(jìn)行頭對頭的前瞻性研究。

2.2 PET指導(dǎo)下的治療 在食管癌治療中，優(yōu)化放化療策略的另一個重要方面是篩選最有可能獲益的患者，可根據(jù)PET顯示的早期消退率來調(diào)整治療方式。Weber等[15]發(fā)現(xiàn)化療2周后PET有反應(yīng)的患者病理完全緩解率較高(分別為53%及15%,P<0.01)，疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)時間較長(P=0.01)，并且生存率較高。這個研究認(rèn)為SUV最大值下降35%為最佳界值。另外還有多個研究[16-19]認(rèn)為根據(jù)PET早期反應(yīng)進(jìn)行個體化治療是可行的。

在聯(lián)合放化療期間出現(xiàn)的PET早期反應(yīng)意義不大，放療誘導(dǎo)的非特異性炎性反應(yīng)會導(dǎo)致SUV攝取。因此不能通過早期PET反應(yīng)來篩選需提前停止放化療的患者[20-21]。在一些研究[22-23]中顯示放化療完成后的PET反應(yīng)是重要的預(yù)后因素。MUNICON Ⅱ研究[24]分析新輔助放化療的PET反應(yīng)，結(jié)果顯示無反應(yīng)者沒有達(dá)到病理完全緩解的。另有一個研究[25]發(fā)現(xiàn)放化療后SUV最大值≤4.6的患者再進(jìn)行手術(shù)并沒有明顯提高生存率及無疾病無進(jìn)展生存率。

2.3 腫瘤預(yù)測標(biāo)志物 某些基因產(chǎn)物的表達(dá)可一定程度上預(yù)測放化療的療效。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(excision repair cross-complementation group 1，ERCC-1)蛋白的功能是通過核苷酸切除途徑修復(fù)鉑類藥物引起的DNA損傷。有研究[26]顯示與接受單純手術(shù)治療的患者相比，術(shù)前接受含鉑藥物放化療的ERCC-1陰性患者的無事件生存時間及總生存更長。然而ERCC-1陽性的患者術(shù)前放化療并沒有獲益。SWOG S0353研究[27]顯示當(dāng)ERCC-1界值超過1.7時，患者 2 a 總生存率及無進(jìn)展生存率均明顯下降。

2.4 靶向藥物的應(yīng)用 已經(jīng)證明HER-2擴(kuò)增的食管腺癌患者生存率會下降[28]。理論上同步放化療聯(lián)合抗HER-2治療會提高食管腺癌的療效，然而結(jié)果卻令人失望。近期發(fā)表的2項Ⅲ期研究的結(jié)果顯示西妥昔單抗[29]及帕尼單抗[30]對局部晚期胃癌及食管腺癌無獲益?？梢?，目前靶向藥物在食管癌的治療中并沒有發(fā)揮重大的作用，特別是對于食管鱗癌，更沒有可靠的證據(jù)支持，下一步期待篩選其他的靶向藥物來提高食管癌的療效。

3 小結(jié)

對于局部晚期食管癌新輔助或根治性同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療策略。而放療劑量、放療技術(shù)及化療方案的優(yōu)化對于治療獲益是非常必要的。IMRT及IMPT可作為減少不良反應(yīng)主要方式。同樣，選擇合適的腫瘤預(yù)測標(biāo)志物可篩選出更能從放化療獲益的患者，而獲益較少的患者應(yīng)盡量避免不良反應(yīng)較重的聯(lián)合治療方案。PET療效預(yù)測是一個很有前景的領(lǐng)域，使放化療的實(shí)施更加個體化。雖然目前有較多的同步放化療優(yōu)化策略，但是還有很多工作需要去做，使食管癌放化療的治療獲益最大化。

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泰安市科技發(fā)展計劃項目(編號：2015NS1127)

毛文奎(1966-)，男，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事食管癌放化療研究。E-mail：maowenkui@csco.org.cn

黃德波(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事食管癌放化療研究。E-mail：hdbysfl@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.032

R735.1；R730.58

A

1673-5412(2016)06-0549-04

2016-01-13)